JPH03170451A - クロロフタル酸化合物からの塩素の選択的除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、クロロフタル酸化合物から塩素原子を選択的
に除去する方法に関する。特に、本発明は塩基の存在下
で溶液中のクロロフタル酸化合物を水素脱塩素金属と反
応させることにより、まず５位、次に４位、そして第三
に３位の塩素原子を除去することに関する。

キノロン抗生物質の製造の一つの経路は、２，４．　　
５−トリフルオロ安息香酸の使用を含む。２，４．５−
トリフルオロ安息香酸の現在の製造方法は、長く、高価
である。より短いか、より直接的な２．４．５−トリフ
ルオロ安息香酸の製法が非常に望ましく、キノロン抗生
物質並びに多くの関連化合物の製造コストをより低くす
るであろう。

本発明の発明者らは、２，　　４．　　５−｝リフルオ
ロ安息香酸からクロロフタル酸を製造する新規な方法を
見出した。本発明の方法により製造されるクロロフタル
酸は、クロロフタル酸若しくはクロロフタル酸無水物の
ようなクロロフタル酸化合物から塩素を選択的に除去す
ることにより製造される。本発明の発明者らは、塩素化
合物を塩基の存在下で水素脱塩素金属と反応させると、
環の塩素原子が特定の順序で除去されることを見出した
。

塩素原子の選択的除去は、芳香環の特定の位置に塩素原
子を有するクロロフタル酸の製造を可能にする。塩素原
子は、フッ素原子により実質的に置き換えられる。結果
として、他の方法によっては容易に製造できなかった芳
香環の特定の位置に塩素又はフッ素原子を要する化合物
が、本発明の方法によって製造されうる。

本発明は、クロロフタル酸化合物から塩素原子を選択的
に除去することを含む。本発明の方法に使用しうるクロ
ロフタル酸化合物は、芳香環の２，３又は４位に塩素原
子を含む。他の障害とならない置換基、例えば他のハロ
ゲン原子又はアルキル基は、存在しない方が好ましいが
、芳香環に存在していてもよい。クロロフタル酸化合物
は、クロロフタル酸、該酸のモノ若しくはジ塩、クロロ
フタル酸無水物、反応条件下でクロロフタル酸の塩を生
成する化合物、例えばクロロフタル酸エステル、又はこ
れらの化合物の種々の組み合わせでありうる。本発明の
発明者らはいずれの理論に拘束されることも意図しない
か、反応するのはジ塩だと信じており、反応条件下でク
ロロフタル酸のジ塩を生成させる化合物が使用されうる
。好ましいクロロフタル酸のジ塩は次式により表されう
る。

０ （式中、ｎは２，３又は４を表し、モしてＡは１種類又
はそれ以上のカチオンを表す）。ｎが２を表す場合、２
個の塩素は好ましくは３．４−３，５一又は３，６一位
に存在し、結果として３−クロロフタル酸が形成され、
又は２個の塩素は４，５位にあり４−クロロフタル酸が
形成される結果となる。３−クロロフタル酸は農薬の製
造に有用であり、４−クロロフタル酸は、ポリイミドの
製造に使用されるオキシジフタル酸無水物の製造に有用
であるので、上記の酸は価値ある中間体材料である。ｎ
が３である場合、除草剤の製造に有用な３，６−ジクロ
ロフタル酸が製造される結果となるので、３つの塩素原
子は３，４．６位にあるのか好ましい。ｎが４である場
合、３，　　４．　　６トリクロロフタル酸を製造する
ことができ、これをフッ素化して３，４．６−トリフル
オロフタル酸を製造することができ（１９８９年２月２
７日にＮｏｗａｋ等により出願され、本願の参考文献と
なる米国特許出願Ｎ（１０）７／３１５，　７４６号参
照）、その後脱力ルボキシル化して２，４．５−トリプ
ルオロ安息香酸が製造される（本願と同じ発明者により
同日に出願され、本願の参考文献となる米国特許第４，
　９３５，　５４１号参照）。

クロロフタル酸化合物の溶液は、適当な溶媒中で製造さ
れる。好ましい溶媒は、安価であり、本発明の方法に非
常に良好に作用することが見出されている水である。し
かしながら、非水溶媒、例えばメタノール、エタノール
、イソブロバノール、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル等も適当でありうる。溶媒中のクロロフタル酸化
合物の濃度は特に重要ではなく、ｌ％又はそれ未満から
、飽和濃度まで使用しつる。しかしながら、好ましい濃
度は、約５〜約２０重量％である。

本発明の方法においては、塩素化化合物を水素脱塩素金
属と反応させる。水素脱塩素材料は、水素源の存在下で
、芳香環上の塩素原子を水素原子に置換することができ
る金属である。そのような金属の例には、マンガン、カ
ドミウム、鉄、銅、アルミニウム及び亜鉛が含まれる。

亜鉛が、安価で非常に良好に作用するため好ましい。こ
れらの金属は、通常塩素原子を無差別に置換し、その結
果製造される異なる異性体の比率はほぼ等しいが、本発
明者らは本発明の方法において、水素脱塩素金属が芳香
環から塩素原子を選択的に除去することを見出した。５
位の塩素原子が最初に除去され、次に４位の塩素原子が
除去され、その後３位の塩素原子が除去される。結果と
して、製造される異性体の比率は等しくなく、典型的に
は反応条件が生成物の９０％以上が選択に従っている単
一の異性体でありうるように調整されうる。存在する水
素脱塩素金属の量は、少なくとも化学量論量であるべき
である。例えば、１．　５モルの亜鉛が１モルの塩素の
除去のために必要である。しかしながら、水素脱塩素金
属を副反応において使用することができるので、水素脱
塩素金属が約６当量以下の過剰量で存在するのが好まし
い。当然ながら、水素脱塩素金属は、好ましくは表面積
を最大とし、そして反応速度を最大とするため、微細粉
末形態で存在させる。

反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又は他の
アルカリ金属のような塩基の存在下で進行する。水酸化
ナトリウム及び水酸化カリウムが、安価で、非常に有効
であるため好ましい。アルカリの濃度は、除去される塩
素の数に影響を与えるが、１％又はそれ未満から飽和量
までの濃度を使用しつる。１つの塩素原子を除去する場
合には、クロロフタル酸化合物の好ましい濃度は約１〜
約ＩＯ重量％であり、２又はそれ以上の塩素原子を除去
する場合には、好ましい濃度は約１０〜約２０重量％で
ある。溶媒が水である場合は、ｐＨは７より大きく、好
ましくは１０より大きい。−反応は室温から還流温度で
進行するが、約６０゜Ｃ〜約１（１０℃が好ましく、反
応温度が低いほど反応に長い時間を要する。

反応の生成物は、ｌ種類又はそれ以上の、出発物質であ
るクロロフタル酸化合物よりは少ない環の塩素原子を有
するクロロフタル酸塩である。除去される塩素の数は、
反応時間、温度、存在する塩基の濃度に依存し、これら
のパラメーターは、所望の数の塩素原子のみを除去する
ために調整されつる。

所望により追加される最終工程において、クロロフタル
酸塩を含む溶液を酸性にすることができ、その結果クロ
ロフタル酸の塩が沈澱する。例えば、塩基が水酸化ナト
リウムである場合、クロロフタル酸のニナトリウム塩が
沈澱する。通常は、酸自体が沈澱することが予期されう
るので、酸の塩が沈澱することは驚くべきことである。

塩からクロロフタル酸を生成するためには、該塩を集め
、酸は溶解するが塩は溶解しないか又は塩は溶解するが
酸は溶解しない溶媒の存在下で酸性にする。例えば、酢
酸エチルは、酸は溶解するが、そのナトリウム塩は溶解
しないであろう。

下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１：テトラクロロフタル酸無水物からの３，４．
　　６−トリクロロフタル酸の製造メカニカルスターラ
ー、温度計及び冷却器を備えた１２ｆの丸底の３首フラ
スコに、窒素雰囲気下で、７５（１０ｍｌの５％苛性ア
ルカリ水溶液（　３　７　５．　２　ｇのＮａＯＨ）及
び７５０ｇのテトラクロロフタル酸無水物（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．から購入しうる）を入
れる。攪拌した反応混合物に、５２５ｇの亜鉛粉末を５
分間かけて添加した。その後、反応混合物を６０゜Ｃに
加熱し、該温度で４時間攪拌した。

室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾塊を２（１
０ｒＩｄ！の０．　Ｉ　ＮのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄
し、続いて２（１０ｍｌの水で２回洗浄した。充分に攪
拌しながら注意深く濃塩酸を添加することにより、濾液
を酸性にしてｐＨ０．９〜１．０にし、その後生成物（
ニナトリウム塩）を集めて、０．ＩＮのＨ（２０）水溶
液１（１０−で３回洗浄した。濾液を分別しておく。

その後、まだ湿っている生成物の塩を４１！の酢酸エチ
ルエステルを用いてスラリーとし、全ての固体が溶解す
るまで濃塩酸で酸性にする。得られた層を２（１０−の
酢酸エチルで２回抽出し、その後合わせた有機抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒
をロータリーエバポレーターで蒸発させ、その後生成物
を減圧デシケーター（８０〜９０℃，　０．　５ｍｍＨ
ｇ，　　３　２時間）で乾燥すると、３，４．６−トリ
クロロフタル酸が得られた（５９８．４ｇ，収率８４．
７％，ガスクロマトグラフィーにより調べた純度９７．
８％，融点１５０〜１５３℃）。

濾液を７５０ｍｔ’の酢酸エチルで４回抽出し、その後
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリー
エバボレーターで蒸発させ、さらに４　４．　８　ｇの
生成物を得た（収率６．３％，ガスクロマトグラフィー
による純度５７．６％）。

実施例２：３，４．６−トリクロロフタル酸の二ナトリ
ウム塩の単離 上記の反応で得られるニナトリウム塩の一部を、さらに
減圧デシケーターで一晩乾燥して、３，４，６−トリク
ロロフタル酸のニナトリウム塩（融点３４０℃以上）を
得た。

実施例３：テトラクロロフタル酸無水物の水素脱塩素化
による３．６−ジクロロフタル酸の製造冷却器及びマグ
ネティックスターラーを付けた２５ｍｌの丸底フラスコ
に１．　０　２　ｇのテトラクロロフタル酸無水物、０
．　７　１　ｇの亜鉛粉末、及び１ｏ一の２０％（Ｗ／
Ｗ）のＮａＯＨ水溶液を入れた。その後、反応混合物を
攪拌しながら２６．５時間９８〜１０３℃の浴温で加熱
した。その後、反応混合物を濾過し、塩酸で酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。抽出物はガスクロマトグラフィ
ーにより、５３％の３，６−ジクロロフタル酸を含有す
ることが示された。保持時間は信頼できるサンプルのも
のど同一であった。

実施例４：３．４．６−トリクロロフタル酸の水素脱塩
素化による３，６−ジクロロフタル酸の製造 冷却器及びマグネティックスターラーを付けた２５ｍｌ
の丸底フラスコに、１．（１１ｇの３．　　４．　　６
一トリクロロフタル酸、１．　４　ｇの亜鉛粉末及び１
０ｍｌの１０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨの水溶液を入れた
。

その後、反応混合物を攪拌しながら４８．３時間９８〜
１０２゜Ｃの浴温で加熱した。その後、反応混合物を濾
過し、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
はガスクロマトグラフィーにより、６９．８％の３，６
−ジクロロフタル酸を含有することが示された。保持時
間は信頼できるサンプルのものと同一であった。

実施例５：３．４．６−トリクロロフタル酸の水素脱塩
素化による３−クロロフタル酸の製造冷却器及びマグネ
ティックスターラーを付けた２５−の丸底フラスコに、
１．　０　０　ｇの３．４．６−トリクロロフタル酸、
１．４ｇの亜鉛粉末及び１０ｒｎｌの２０％（Ｗ／Ｗ）
のＮａＯＨの水溶液を入れた。

その後、反応混合物を攪拌しながら６４．７時間１（１
０〜１０３゜Ｃの浴温で加熱した。その後、反応混合物
を濾過し、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽
出物はガスクロマトグラフィーにより、５９．７％の３
−クロロフタル酸を含有することが示された。保持時間
は信頼できるサンプルのものと同一であった。

実施例６：４，５−ジクロロフタル酸からの４−クロロ
フタル酸の製造 冷却器及びマグネティックスターラーを付けた１０ｍｌ
のフラスコに、０．２ｇの４，５−ジクロロフタル酸無
水物、０．　２　８　ｇの亜鉛粉末及び２−のＩＯ％（
Ｗ／Ｗ）のＮａＯＨの水溶液を入れた。その後、反応混
合物を攪拌しながら８．７時間９３〜１０８℃の浴温で
加熱した。その後、反応混合物を塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出物の分析は９５％の収率（ガス
クロマトグラフィーの面積％）、そして８５％の転化率
を示した。ピークの保持時間は信頼できるサンプルのも
のと同一であった。

実施例７： 実施例７〜１０は比較実施例である。亜鉛及びＮａＯＨ
の代わりに２５％のＫＯＨ水溶液中のラネーニッケルを
使用すること以外は、実施例１を繰り返した。生成物は
、９３％のフタル酸及び６％のテトラヒドロフタル酸で
あった。しかしながら、より活性の低いニッケルにより
、より少ない塩素が除去される。

実施例８ ５％の苛性アルカリ水溶液の代わりにエタノール／塩酸
水溶液を使用すること以外は、実施例１を繰り返した。

結果は、８８〜１（１０℃で４３時間の後、１８％の収
率（３６％の転化率）に過ぎなかった。この実施例によ
り、塩基の存在が必要であることが示される。

実施例９ テトラブロモフタル酸無水物を、７２重量％の亜鉛及び
２０％のＮａＯＨ水溶液と共に用いて、実施例ｌを繰り
返した。６０℃で１時間の後、９７％のフタル酸を製造
した。この実施例は、本発明の方法が選択的に臭素を除
去するのには有効でないことを示す。

実施例ｌＯ テトラフルオロフタル酸及び２０％の水酸化ナトリウム
を使用すること以外は実施例１を繰り返した。ガスクロ
マトグラフィーは、生成物が約５９重量％の４−ヒドロ
キシ−３．　　５．　　６−トリフルオロフタル酸、約
３７％の２−ヒドロキシ−１，３．４−トリフルオロ安
息香酸及びほんの約３％の３．４．６−トリフルオロフ
タル酸であることを示した。この実施例は、本発明の方
法が良好な収率で選択的にフルオロフタル酸を水素脱塩
素化するには有効でないことを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）クロロフタル酸化合物の溶液を形成し、該溶液中
   のクロロフタル酸化合物を塩基の存在下で水素脱塩素金
   属と反応させ、これにより部分的に脱塩素化されたクロ
   ロフタル酸を生成させることを含む、少なくとも２つの
   環塩素原子を有するクロロフタル酸化合物から、まず５
   位、次に４位、そして第三に３位の塩素原子をその順で
   選択的に除去する方法。 （２）前記溶液を室温と還流温度の間の温度に加熱する
   請求項（１）記載の方法。 （３）前記水素脱塩素金属が亜鉛であることを特徴とす
   る請求項（１）記載の方法。 （４）前記塩基がＮａＯＨ又はＫＯＨである請求項（１
   ）記載の方法。 （５）前記クロロフタル酸化合物が下記の一般式で表さ
   れる請求項（１）記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２〜４を表し、Ａはカチオンを表す） （６）前記クロロフタル酸化合物が、３，４−ジクロロ
   フタル酸無水物、３，５−ジクロロフタル酸無水物、４
   ，５−ジクロロフタル酸無水物及びそれらの混合物から
   なる群から選ばれる請求項（１）記載の方法。 （７）前記クロロフタル酸化合物がクロロフタル酸であ
   る請求項（１）記載の方法。 （８）前記クロロフタル酸が３，４，６−トリクロロフ
   タル酸である請求項（７）記載の方法。 （９）前記クロロフタル酸化合物がテトラクロロフタル
   酸無水物である請求項（１）記載の方法。 （１０）前記部分的に脱塩素化されたクロロフタル酸の
   塩を沈澱させるために、前記溶液を酸性にする最終工程
   をさらに含む請求項（１）記載の方法。 （１１）前記塩基が水酸化ナトリウムであり、且つ前記
   塩が二ナトリウム塩である請求項（１０）記載の方法。 （１２）前記脱塩素化クロロフタル酸及びその塩の一方
   のみが溶解する溶媒の存在下で前記塩を酸性にする最終
   工程をさらに含む請求項（１０）記載の方法。 （１３）４，５−ジクロロフタル酸無水物のアルカリ性
   水溶液を室温と還流温度との間の温度に、水素脱塩素金
   属の存在下で加熱することを含む４−クロロフタル酸の
   製造方法。（１４）前記水素脱塩素金属が亜鉛である請
   求項（１３）記載の方法。 （１５）３，４−ジクロロフタル酸無水物、３，５−ジ
   クロロフタル酸無水物、３，６−ジクロロフタル酸無水
   物、及びそれらの混合物からなる群から選ばれるクロロ
   フタル酸化合物のアルカリ性水溶液を室温と還流温度の
   間の温度に、水素脱塩素金属の存在下で加熱することを
   含む３−クロロフタル酸の製造方法。 （１６）前記水素脱塩素金属が亜鉛である請求項（１５
   ）記載の方法。 （１７）（ａ）前記テトラクロロフタル酸無水物のアル
   カリ性水溶液を水素脱塩素金属の存在下で生成させるこ
   と、及び （ｂ）前記溶液を室温及び還流温度の間の温度に加熱す
   ること を含むテトラクロロフタル酸無水物から１個、２個又は
   ３個の塩素原子を、５位、４位及び３位の順で選択的に
   除去する方法。 （１８）前記脱塩素金属が亜鉛である請求項（１７）記
   載の方法。 （１９）１個の塩素原子を除去して３，４，６−トリク
   ロロフタル酸を形成する請求項（１７）記載の方法。 （２０）２個の塩素原子を除去し、３，６−ジクロロフ
   タル酸を生成させる請求項（１７）記載の方法。 （２１）３個の塩素原子を除去し、３−クロロフタル酸
   を生成させる請求項（１７）記載の方法。