JPH0134219B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記式（） の３，3′―アゾビス―（６―ヒドロキシ安息香
酸）およびその塩を製造するための新規な方法に
関するものである。本発明に係る新規な方法によ
れば、式（）の化合物およびその塩、特に薬学
的に受容可能な塩を極めて高純度で、例えば98％
以上で、また良好な収率で製造することが可能と
なる。

式（）の化合物自体は公知であり、色素とし
ての商業的用途が見い出されている。化合物
（）を製造する公知の方法は、おそらく銅の存
在下で、高温においての３，3′―アゾ―６―クロ
ロ―6′―ヒドロキシ―ジ安息香酸のアルカリ加水
分解からなる（例えば、西ドイツ特許第278613号
参照）。他の公知の製造方法においては、上記化
合物は３，3′―アゾビス―（６―クロロ安息香
酸）の相当するアルカリ加水分解によつて製造さ
れる（例えば、英国特許第408676号参照）。さら
に第三の公知の製造方法においては、５―アミノ
サリチル酸がジアゾ化され、三価のクロムの存在
下にサリチル酸とカツプリングされ、ここで形成
されたクロム錯体が分解されて化合物（）を放
出するものである（例えば、西ドイツ特許第
590321号参照）。

上述した最初の製造方法は、工業的に用いられ
ているものの一つである。この３，3′―アゾ―６
―クロロ―6′―ヒドロキシ―ジ安息香酸の加水分
解において得られる生成物は、純粋なものではな
く、比較的多量の出発物質（例えば20〜30％）を
含有している。さらに、所望の最終生成物（）
は厳しい加水分解条件下では安定ではなく、例え
ば５―アミノサリチル酸に分解する。

理論的には、例えば液体クロマトグラフ分析技
術を用いることによつて、出発物質から最終生成
物（）を分離することは可能であろう。しかし
ながら、そのような分離方法は、実際の製造用途
に適用するには経済的に不可能である。出発化合
物と最終化合物との非常に近似した特性のため
に、これを晶出によつて分離することはいずれに
しても不可能である。

化合物（）のクロム錯体を経由する他の合成
方法でも、クロムの不純物が常に存在するため、
いずれにしても純粋な生成物が生成されることは
ない。この方法で製造された場合には、このよう
な不純物のために、化合物（）は例えば薬剤と
して用いることはできない。

したがつて、本発明の目的は、所望の生成物が
公知の製造方法によるよりも極めて高純度で得ら
れ、技術的に簡単で、しかも経済的に有利な式
（）の３，3′―アゾビス―（６―ヒドロキシ安
息香酸）の新規な製造方法を提供することにあ
る。特に、本発明は少なくとも98％の純度で化合
物（）の製造を可能とし、それによつて件の化
合物を薬剤、例えば潰瘍性大腸炎などのような炎
症性腸疾患を治療するための薬剤として使用する
ことを可能とするものである。この用途は本出願
人の同日に提出した特許出願（1980年３月26日出
願のスウエーデン特許出願第8002322―９号に対
応）に記載しており、この出願は本明細書中に引
用する。

本発明に係る方法は、下記一般式（）の化合
物から出発し、前記式（）の化合物およびその
塩を製造するために複数の工程からなる。

（上記式中、R₁は１〜６の炭素原子を有する
低級アルキル基であり、R₂は１〜６の炭素原子
を有する低級アルキル基またはフエニルもしくは
置換フエニル基である。）好ましい低級アルキル
基は、メチル基など１〜３の炭素原子を有するも
のである。フエニル基R₂は、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲンなどのような反応条件下において
不活性である基により単置換もしくは多置換され
うる。化合物（）の酸付加塩も同様に出発物質
として使用でき、特に鉱酸もしくは強有機酸との
塩が使用できる。

一般式（）の出発化合物は、それ自体公知の
方法で相当するジアゾニウム塩にジアゾ化され
る。ジアゾ化は、好ましくは酸水溶液中の亜硝酸
で処理することによる常法によつて行なわれる。

形成された化合物（）のジアゾニウム塩は、
ついでアルカリ溶液中で、好ましくは水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で下記
一般式（）の化合物とカツプリングされる。

（上記式中、R₃は水素、または１〜６の炭素
原子、好ましくはメチル基などの１〜３の炭素原
子を有する低級アルキル基である。） 下記一般式（） （上記式中、R₁，R₂およびR₃は前述のとおり
である。） に相当する形成された生成物は、ついで、それ自
体公知の方法で、例えば反応混合物を酸性化して
一般式（）の生成物を沈澱させることによつて
単離される。一般式（）の化合物は顕著な晶出
特性を有し、それによつて、これらの化合物を再
晶出によつて所望の割合まで非常に簡単に精製す
ることができることを見い出した。再晶出には、
例えばアセトン、２―ブタノン等の低級脂肪族ケ
トン、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、トルエン等の芳香族炭化水素、酢酸、エチル
アセテート等の有機酸およびエステル、あるいは
これらの混合物など多くの不活性有機溶剤が使用
できる。

所望の純度にされた一般式（）の化合物は、
ついで水性反応媒体中で加水分解されると同時に
―R₁，―R₃および―SO₂R₂の各基が分離されて
所望の式（）の最終生成物となり、その結果式
（）の最終生成物（またはその塩）が反応混合
物から単離される。加水分解は、好ましくはアル
カリ雰囲気下で、特にアルカリ金属水酸化物およ
び必要に応じてアセトン等のアルカン類、メタノ
ール、エタノール等のアルカノール類などの不活
性水混和性溶剤の存在下で行なわれる。部分加水
分解生成物の量が最小限であり、同時に二次副生
物が影響ある量で形成されないように加水分解条
件が選定できるということは、当業者にとつて自
明のことであろう。一例を挙げれば、加水分解
は、塩基として水酸化ナトリウムを用いて0.5〜
２時間水中で沸騰させることによつて有利に遂行
できる。前述したように、また中間体（）と対
照的に、最終生成物（）を精製することは比較
的困難であり、そのために、特に最終生成物
（）が薬剤として使用される場合には、加水分
解は指示した方法で行なうことが必須である。

加水分解が行なわれた後、最終生成物は、それ
自体公知の方法で、好ましくは例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸または酢酸などの有機酸を用いて、反
応混合物を中和もしくは酸性化することによつて
反応混合物から単離される。

式（）の化合物は、そのままあるいは相当す
る塩、好ましくはアルカリ金属塩などのような薬
学的に受容可能な塩の状態で単離できる。このよ
うな塩を回収する好ましい方法は、所望の塩の沈
澱に適するPHに酸によつて反応混合物を部分的に
中和することである。例えば、鉱酸または酢酸な
どの有機酸を用いて反応混合物をPH５〜８、好ま
しくは６〜７に酸性化することによつてニナトリ
ウム塩およびニカリウム塩が調製できる。選択的
には、もちろん、それ自体公知の方法で単離され
た酸をあらゆる適当な塩形成塩基と反応させるこ
とによつて所望の塩を調製することが可能であ
る。

本発明に係る方法に使用される一般式（）の
出発化合物は、それ自体公知の方法に従つて、あ
るいは公知の方法と類似の方法で調製できる。

例えば、上記化合物は相当する下記一般式
（）の化合物の還元によつて調製できる。

（上記式中、R₁およびR₂は前述したとおりで
あり、Ｘは例えばニトロ基もしくはアリールアゾ
基等のアミノ基に変換できる基である。） 本発明はまた一般式（）の化合物も含み、該
化合物は、前述したように、価値ある晶出特性を
有することが立証され、そのために式（）の
３，3′―アゾビス―（６―ヒドロキシ安息香酸）
などの価値ある最終化合物の調整用の中間体とし
て最もよく適するものである。

本発明に係る方法および中間体は、第一義には
薬学的に受容可能な純度の３，3′―アゾビス―
（６―ヒドロキシ安息香酸）を調製することにあ
るが、純度の要求がそれ程高くない他の用途用に
この化合物を調製するためにも用いることができ
ることは自明のことであろう。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説
明するが、下記実施例によつて本発明が何ら限定
されるものでないことはもとよりである。

実施例 １ ａ メチル―２―メタンスルホニロキシ―５―ニ
トロ―ベンゾエート メチル―２―ヒドロキシ―５―ニトロ―ベンゾ
エート98.5ｇをピリジン250ml中に溶解し、これ
にメタンスルホニルクロライド68.5ｇを加えた。
50℃で10分間加熱した後、溶液を5N氷冷塩酸上
に注いだ。形成された油をクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。トルエン50mlを加え蒸発させた。これ
をもう一度繰り返し、するとオイルが晶出してく
る。

収量：標記物質132ｇ ｂ メチル―３―アミノ―６―メタンスルホニル
―ベンゾエート 上記ａ）工程からのニトロ化合物132ｇを、カ
ーボン上10％パラジウム（10％パラジウム―カー
ボン）の３ｇが入つている酢酸500ml中で１〜３
気圧で水素添加を行なつた。理論量の水素ガスが
消費された後、混合物を過し、蒸発させた。つ
いで65℃のイソプロパノール１中に溶解させ、
これにエタノール中HClを添加した。冷却すると
塩化水素が晶出した。過後、物質を水およびク
ロロホルム中の炭酸ナトリウムと振り混ぜた。ク
ロロホルム相を蒸発させた。アミンがメタノー
ル／水から再晶出した。

収量：標記純粋物質93ｇ ｃ メチル―２―ヒドロキシ―５〔（４―メタンス
ルホニロキシ―３―メトキシカルボニルフエニ
ル）―アゾ〕―ベンゾエート （上記工程ｂ）に従つて調製された）メチル―
３―アミノ―６―メタンスルホニロキシ―ベンゾ
エート12.2ｇ、2N塩酸75mlおよび氷200ｇを、水
20ml中亜硝酸ナトリウム3.5ｇで０℃でジアゾ化
した。ジアゾニウム塩溶液は、新しく調製したメ
チルサリチレート15.2ｇ、85％水酸化カリウム12
ｇおよび氷水１の溶液と激しく撹拌しながら急
速に混合した。カツプリング溶液は約15秒後に塩
酸で酸性化した。沈澱した油状生成物をクロロホ
ルムで抽出した。乾燥、蒸発および２―ブタノン
からの再晶出後、標記物質が12.8ｇ（63％）の収
量で得られた。溶離剤としてメタノール／水
（75：25）を用いた“反転相”―カラム（μ―
Bondpak C₁₈）上での液体クロマトグラフ分析
（HPLC）によつて純度を測定した。不純物の総
量は約0.6面積％のみであつた。

ｄ ３，3′―アゾビス―（６―ヒドロキシ―安息
香酸） 上記工程ｃ）に従つて調製されたメチル―２―
ヒドロキシ―５―〔（４―メタンスルホニロキシ
―３―メトキシ―カルボニルフエニル）アゾ〕ベ
ンゾエート41ｇを1N水酸化ナトリウム800ml中で
沸騰させて４時間加水分解した。加水分解された
生成物は、濃塩酸をPH約２まで加えることによつ
て沈澱した。沈澱物を過し、水で洗浄した。

収量：標記物質29.7ｇ（98％） 実施例 ２ ジソジウム―３，3′―アゾビス―（６―ヒドロ
キシ―ベンゾエート） 実施例１の工程ｃ）に従つて調製されたメチル
―２―ヒドロキシ―５―〔（４―メタンスルホニ
ロキシ―３―メトキシカルボニルフエニル）―ア
ゾ〕ベンゾエート624ｇを、水３および水酸化
ナトリウム428ｇ中に沸騰させながら、15分間か
けて分けて添加した。30分間沸騰させた後、酢酸
360mlを15分間かけてPH６になるまで添加した。
懸濁液を冷却せずに1.5時間撹拌したところ、温
度は70℃に下がつた。30℃に冷却した後、懸濁液
を過し、メタノール700mlで洗浄した。乾燥後、
標記物質が収量520ｇ（98.5％）で得られた。溶
離剤としてメタノール／水（57：43）および対照
イオンとしてテトラブチルアンモニウムを用いる
“反転相”―カラム（μ―Bondpak C₁₈）上での
イオン対―液体クロマトグラフ分析による純度は
99.0％以上であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） （式中、R₁は低級アルキル基であり、R₂は低
   級アルキル、フエニルまたは置換フエニル基であ
   る。） の化合物またはその塩をジアゾ化し、得られたジ
   アゾニウム塩を、下記一般式（） （式中、R₃は水素または低級アルキル基であ
   る。） の化合物とアルカリ水溶液中でカツプリングさせ
   て下記一般式（）の化合物を形成し、 （式中、R₁，R₂およびR₃は既述のとおりであ
   る。） ついで上記一般式（）の化合物をアルカリ媒
   体中で加水分解し、下記式（）の化合物または
   その塩を単離することを特徴とする下記式 の３，3′―アゾビス―（６―ヒドロキシ安息香
   酸）およびその塩の製造方法。 ２ 一般式（）の化合物のジアゾニウム塩の、
   一般式（）の化合物へのカツプリングが、アル
   カリ金属水酸化物の存在下で行なわれる特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ３ アルカリ加水分解の前に一般式（）の化合
   物を単離し精製する工程をさらに含む特許請求の
   範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４ 化合物（）の精製が有機溶剤からの再晶出
   によつて行なわれる特許請求の範囲第３項に記載
   の方法。 ５ 一般式（）の化合物の加水分解がアルカリ
   金属水酸化物の存在下で行なわれる特許請求の範
   囲第１項乃至第４項のいずれかに記載の方法。 ６ 一般式（）の化合物の加水分解後、式
   （）の最終化合物またはその塩を反応混合物の
   PHを下げることによつて沈澱させる工程を含む特
   許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載
   の方法。 ７ 式（）の化合物のニナトリウム塩を製造す
   るために、水酸化ナトリウムを用いて一般式
   （）の化合物を加水分解し、そしてPH５〜８へ
   中和することによつて上記ニナトリウム塩を沈澱
   する工程を含む特許請求の範囲第１項乃至第６項
   のいずれかに記載の方法。