FI73201C - Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra). - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra). Download PDFInfo
- Publication number
- FI73201C FI73201C FI810928A FI810928A FI73201C FI 73201 C FI73201 C FI 73201C FI 810928 A FI810928 A FI 810928A FI 810928 A FI810928 A FI 810928A FI 73201 C FI73201 C FI 73201C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- lower alkyl
- azo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aliphatic ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AFAXOMKIWYLNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-methylsulfonyloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OS(C)(=O)=O AFAXOMKIWYLNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LPOAZEZQTCACSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-carboxy-4-chlorophenyl)diazenyl]-2-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 LPOAZEZQTCACSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- CZLIGDLZOMRZDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-[(3-methoxycarbonyl-4-methylsulfonyloxyphenyl)diazenyl]benzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OC)=CC(N=NC=2C=C(C(OS(C)(=O)=O)=CC=2)C(=O)OC)=C1 CZLIGDLZOMRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O UUBFELFUKFJSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSHDAZYGZUZQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonyloxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OS(C)(=O)=O BDSHDAZYGZUZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
- C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B29/00—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling
- C09B29/10—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group
- C09B29/12—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group of the benzene series
- C09B29/14—Hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
- C09B43/18—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group
- C09B43/24—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group with formation of —O—SO2—R or —O—SO3H radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 73201
Menetelmä ja välituotteita3,3 '-atso-bis- (6-hydroksibentsoe-hapon) valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään ja uusiin välituotteisiin 3,3'-atso-bis-(6-hydroksibentsoehapon), jolla on kaava
HOOC v vkHOOH
ho—1CD1- n=»O—°h 1 ja sen suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukainen uusi menetelmä mahdollistaa kaavan I mukaisen yhdisteen ja sen suolojen, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksen hyvin puhtaana, esim. 98 %:sena tai yli, ja hyvillä saannoilla.
Kaavan I yhdiste on sellaisenaan tunnettu ja sitä on kaupallisesti käytetty väriaineena. Yhdisteen I tunnetussa valmistusmenetelmässä 3,3'-atso-6-kloori-61 -hydroksi-dibentsoehappo hydrolysoidaan emäksisesti korkeassa lämpötilassa, mahdollisesti kuparin läsnäollessa (katso esim. DE-PS 278613). Eräässä vaihtoehtoisessa tunnetussa valmistusmenetelmässä valmistetaan kyseinen yhdiste vastaavalla 3,3'-atso-bis-(6-klooribentsoe-hapon) emäksisellä hydrolyysillä (katso esim. GB-pa-tenttijulkaisu 408676). . Eräässä kolmannessa tunnetussa valmistusmenetelmässä diatsotoidaan 5-aminosalisyyli-happo ja yhdistetään salisyylihappoon 3-arvoisen kromin läsnäollessa, minkä jälkeen muodostunut kromikomp-leksi hajotetaan yhdisteen vapauttamiseksi (katso esim. DE-PS 590321). .
Ensiksimainittu valmistusmenetelmä on se, jota käytetään kaupallisesti. On osoittautunut, että tässä 3,3'-atso-6- 2 73201 kloori-6'-hydroksidibentsoehapon hydrolyysissä saatu tuote ei ole puhdas, vaan sisältää suhteellisen suuria määriä lähtöainetta (esim. 20-30 %). Haluttu lopputuote I ei myöskään ole stabiili hankalissa hydrolyysiolosuh-teissa vaan hajoaa, mm. 5-aminosalisyylihapoksi.
Olisi sinänsä teoreettisesti mahdollista erottaa lopputuote I lähtöaineesta, esim- käyttämällä nestekromato-graafista analyysitekniikkaa. Tällaiset erotusmenetelmät ovat kuitenkin taloudellisesti mahdottomia soveltaa käytännön preparatiiviseen käyttöön. Johtuen lähtö- ja loppuyhdisteiden hyvin samantapaisista ominaisuuksista, ei myöskään ole ollut mahdollista erottaa näitä kiteyttämällä .
Yhdisteen I kromikompleksin kautta tapahtuva vaihtoehtoinen synteesitie ei myöskään anna mitään puhdasta tuotetta, koska kromiepäpuhtauksia esiintyy aina. Johtuen tällaisista epäpuhtauksista ei tällä tavoin valmistettua yhdistettä I esimerkiksi voida käyttää lääkeaineena.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada teknisesti yksinkertainen ja taloudellisesti edullinen uusi menetelmä valmistaa kaavan I mukaista 3,3 '-atso-(bis- 6-hydroksibentsoehappoa) , jolloin haluttua tuotetta saadaan huomattavasti puhtaammassa muodossa kuin tunnetuissa valmistusmenetelmissä. Keksinnön avulla tulee ennen kaikkea mahdolliseksi valmistaa yhdistettä I vähintään 98 %:n puhtaudella, jonka vuoksi yhdistettä voidaan käyttää lääkeaineena, esim. suolistotulehdussairauksien, kuten haavaisen paksunsuolentulehduksen hoitamiseksi, jolloin yhdistettä siirtyy suun kautta otettaessa koskemattomana paksusuoleen, jossa se pelkistyy paikallisesti vaikuttavaksi 5-aminosalisyylihapoksi.
3 73201 Tähän tarkoitukseen ehdotetaan keksinnön mukaisesti useampivaiheista menetelmää kaavan I yhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähdetään kaavan II yhdisteestä x C00R1
h2N —'—o-so2R2 II
jossa R·^ tarkoittaa alhaista alkyvliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja R2 on alhainen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai fenyyli tai substituoitu fenyy- li. Edullisia alhaisia alkyyliryhmiä ovat 1-3 hiiliatomia sisältävät, kuten metyyli. Fenyyliryhmä R2 voi olla yksin- tai moninkertaisesti substituoitu reaktio-olosuhteissa inerteillä ryhmillä, kuten alkyylillä, al-koksilla, halogeenilla jne. Lähtöaineena voidaan käyttää kaavan II happoadditiosuoloja, erityisesti mineraa-lihapon tai vahvan orgaanisen hapon kanssa muo dostuvia suoloja.
: Kaavan II lähtöyhdiste diatsotoidaan sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi diatsoniumsuolaksi. Diatsotointi tapahtuu edullisesti tavanomaiseen tapaan käsittelemällä typpihapokkeella happamessa vesiliuoksessa.
Muodostunut yhdisteen II diatsoniumsuola yhdistetään sen jälkeen alkalisessa liuoksessa, edullisesti alkali-metallihydroksidin kuten kaliumhydroksidin läsnäollessa kaavan III yhdisteen kanssa
R3OOC V
H0—Vj) 111 4 73201 jossa R^ tarkoittaa vetyä tai alhaista 1-6 hiiliatomia sisältää alkyyliryhmää, edullisesti 1-3 hiiliatomia sisältävää, kuten metyyliä.
Tällöin muodostunut tuote, jolla on kaava IV R3OOC. r:OOR1
= N -V_/-°-S02R2 IV
jossa R·^, R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, erotetaan sen jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi hapottamalla reaktioseos, niin että kaavan IV tuote saostuu. On osoittautunut, että kaavan IV yhdisteillä on erinomaiset kiteytymisominaisuudet, minkä vuoksi on hyvin yksinkertaista puhdistaa nämä yhdisteet halutussa laajuudessa uudelleenkiteyttämällä. Uudel-leenkiteyttämistä varten käytetään suurta lukumäärää inertisiä orgaanisia liuottimia, esim. alhaisia alifaat-tisia ketoneja, kuten asetonia, 2-butanonia jne., alhaisia alkanoleja kuten metanolia, etanolia jne., aromaattisia hiilivetyjä kuten tolueenia jne., orgaanisia happoja ja estereitä kuten etikkahappoa, etyyliasetaattia jne., sekä näiden seoksia.
Haluttuun puhtausasteeseen saatettu kaavan IV yhdiste hydrolysoidaan sen jälkeen vesipitoisessa reaktioväli-aineessa halutuksi kaavan I tuotteeksi lohkaisten ryhmät -R^, -R^ ja -SO2R2/ minkä jälkeen kaavan I lopputuote - tai sen suolat - erotetaan reaktioseoksesta. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti emäksisessä mil-jössä, erityisesti alkalimetallihydroksidin ja mahdollisesti jonkin inertin, veteen sekoittuvan liuottimen, esim. alkanonien kuten asetonin, alkanolien kuten meta-nolin, etanolin jne. läsnäollessa. Ammattimiehelle on 5 73201 selvää, että hydrolyysiolosuhteet voidaan valita sellaisella tavalla, että osittain hydrolysoituneiden tuotteiden määrät jäävät mahdollisimman pieniksi, samalla kun mitään mainittavia määriä sekundäärisiä sivutuotteita ei muodostu. Esimerkkinä mainittakoon, että hydrolyysi edullisesti voidaan suorittaa kiehauttamalla vedessä 0,5-2 tuntia käyttäen natriumhydroksidia anäksenä. Päinvastoin kuin välituotetta IV, kuten yllä on mainittu on suhteellisen vaikeaa puhdistaa lopputuote I ja sen vuoksi on tärkeää, että hydrolyysi suoritetaan osoitetulla tavalla, erityisesti jos lopputuotetta I käytetään lääkeaineena.
Suoritetun hydrolyysin jälkeen erotetaan lopputuote reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti neutraloimalla tai hapottamalla reaktioseos, esim. mineraalihapolla kuten suolahapolla tai rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella hapolla, kuten etikkaha-polla.
Kaavan I yhdiste voidaan erottaa sellaisenaan tai vastaavan suolan, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kuten alkalimetallisuolan muodossa. Eräs edullinen tapa ottaa talteen tällainen suola on osittain neutraloida reaktioseos hapolla sopivaan pH-arvoon halutun suolan saostamiseksi. Voidaan esim. valmistaa dinatrium-ja dikaliumsuoloja hapottamalla reaktioseos pH-arvoon 5-8, edullis°sti 6-7 mineraalihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla. Vaihtoehtoisesti voidaan luonnollisesti myös valmistaa haluttuja suoloja saattamalla erotettu happo sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan jonkin sopivan suolaa muodostavan emäksen kanssa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavan II lähtö- 6 73201 yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä tai analogisesti sinänsä tunnettujen menetelmien kanssa. Yhdisteitä voidaan esim. valmistaa pelkistämällä vastaava kaavan V yhdiste
X~°-S02R2 V
jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on ryhmä, joka on vaihdettavissa aminoryhmäksi, esim-nitro- tai aryyliatsoryhmäksi.
Keksintö kohdistuu myös uusiin kaavan IV yhdisteisiin, joilla, kuten yllä on mainittu on arvokkaita kiteyty-misominaisuuksia ja jotka tämän johdosta hyvin soveltuvat välituotteiksi valmistettaessa arvokkaita lopputuotteita, kuten 3,31-atso-bis-(6-hydroksi-bentsoehap-poa), jolla on kaava I.
Joskin keksinnön mukainen menetelmä ja välituotteet etupäässä on tarkoitettu 3,3'-atso-bis-(6-hydroksi-bentsoeha-pon) valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävällä puhtaudella, on selvää, että niitä voidaan myös käyttää tämän yhdisteen valmistukseen muita käyttötarkoituksia varten, joissa puhtausvaatimukset eivät ole yhtä korkeat.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin muutamien erityisten suoritusesimerkkien avulla.
Esimerkki 1 (Lähtöaineen valmistus) a) Metyyli-2-metaanisulfonyylioksi-5-nitro-bentsoaatti 98,5 g metyyli-2-hydroksi-5-nitro-bentsoaattia liuotettiin 250 mlraan pyridiiniä, minkä jälkeen 68,5 g metaa- 73201 nisulfonyylikloridia lisättiin. 10 minuutissa 50 °C:een suoritetun lämmityksen jälkeen kaadettiin liuos 5-n jäillä jäähdytetylle suolahapolle. Muodostunut öljy uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasit pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. 50 ml tolueenia lisättiin ja haihdutettiin. Tämä toistettiin yhden kerran, jolloin öljy kiteytyi. Saanto: 132 g otsikon yhdistettä.
b) Metyyli-3-amino-6-metaanisulfonyylioksi-bentsoaatti 132 g vaiheesta a) saatua nitroyhdistettä hydrattiin 500 mlrssa etikkahappoa ja 3 g:ssa 10 %:sta palladiumia hiilellä 1-3 ilmakehässä. Sen jälkeen kun teoreettinen määrä vetykaasua oli kulutettu, suodatettiin seos ja haihdutettiin. Se liuotettiin 1 litraan isopropanolia 60°C:ssa, minkä jälkeen HCl:a etanolissa lisättiin. Hydrokloridi kiteytyi jäähdytettäessä. Suodatuksen jälkeen ravistettiin substanssi natriumkarbonaatin kanssa vedessä ja kloroformissa. Kloroformifaasi haihdutettiin. Amiini uudelleenkiteytettiin metanoli/vedestä. Saanto: 93 g puhdasta otsikon yhdistettä.
Esimerkki 2 a) Metyyli-2-hydroksi-5-/(4-metaanisulfonyylioksi-3- metoksikarbonyylifenyyli)-atso/-bentsoaatti_ 12,2 g metyyli-3-amino-6-metaanisulfonyylioksi-bentsoaat-tia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti), 75 ml 2-n suolahappoa ja 200 g jäätä diatsotoitiin 0°C:ssa 3,5 g:11a natriumnitriittiä 20 ml:ssa vettä. Diatsoniumsuola-liuos sekoitettiin nopeasti juuri valmistettuun liuokseen, jossa oli 15,2 g metyylisalisylaattia, 12 g 25 %:sta kaliumhydroksidia ja 1 litra jäävettä voimakkaasti sekoittaen. Reaktioliuos hapotettiin noin 15 sekunnin jälkeen suolahapolla. Saostunut öljyinen tuote uutettiin kloroformilla. Kuivauksen, haihdutuksen ja 8 73201 uudelleenkiteytyksen jälkeen 2-butanonista saatiin ot-sikkoyhdistettä 12,8 g:an saannolla (63 %). Puhtaus määritettiin nestekromatograafisella analyysillä (HPLC) "reversed phase"-kolonnilla (^u-Bondapak C-^g) käuttäen eluointiaineena metanoli/vettä (75:25). Epäpuhtauksien kokonaismäärä oli ainoastaan n. 0,6 pinta-alaprosenttia.
b) 3,3'-atso-bis-(6-hydroksi-bentsoehappo) 41 g vaiheen a) mukaisesti valmistettua metyyli-2-hydroksi-5-/(4-metaanisulfonyylioksi-3-metoksikarbonyy-lifenyyli)-atso/-bentsoaattia hydrolysoitiin keittämällä 800 ml:ssa 1-n natriumhydroksidia 4 tuntia. Hydrolysoitu tuote saostettiin lisäämällä väkevää suolahappoa pH-arvoon noin 2. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Saanto 29,7 g (98 %) otsikkoyhdistettä.
Esimerkki 3
Dinatrium-3,31-atso-bis-(6-hydroksi-bentsoaatti) 624 g metyyli-2-hydroksi-5-/(4-metaanisulfonyylioksi-3-metoksikarbonyylifenyyli)-atso)-bentsoaattia, joka oli valmistettu esimerkin 2 vaiheen a) mukaisesti, lisättiin annoksittain 15 minuutin aikana 3 litraan vettä ja 428 g natriumhydroksidia lisättiin keittäen. 30 minuutin leittämisen jälkeen lisättiin 367 ml etikkahappoa 15 minuutin aikana pH-arvoon 6. Suspensiota sekoitettiin 1 1/2 tuntia ilman jäähdytystä, jolloin lämpötila laski 70°C:een. 30°C:een suoritetun jäähdytyksen jälkeen suspensio suodatettiin ja pestiin 700 ml:11a metanolia. Kuivauksen jälkeen saatiin otsikkoyhdistettä 520 g:an saannossa (98,5 %) . Puhtaus oli yli 99,0 % ionipari-nestekromatograafisen analyysin mukaan "reversed phase"-kolonnilla (^,u-Bondapak C^g) ja käyttäen metanoli/vettä (57:43) eluointiaineena ja tetrabutyyliammoniumia vasta-ionina.
Claims (10)
- 9 73201
- 1. Menetelmä 3,3'-atso-bis-(6-hydroksibentsoehapon), jolla on kaava I HOOC COOH H0 N = N ~~(sS~0U ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla diatsotoidaan yhdiste, jolla on kaava II tai sen suolaa ^ COOR1 H2N—^ -0-S02R2 11 jossa on alhainen alkyyli ja R2 on alhainen alkyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli, yhdistetään saatu di-atsoniumsuola emäksisessä vesiliuoksessa yhdisteeseen, jol-: la on kaava III r3ooc : ho -<Q> jossa R^ on vety tai alhainen alkyyli, kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi R3OOC v . COOR1 H0 -X^V~~ N = N -4 V- °"S02R2 IV jossa R^, R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin yllä, joka yhdiste erotetaan ja puhdistetaan/ jonka jälkeen hydrolysoidaan emäksisesti kaavan IV mukaista yhdistettä ja erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla saatu yhdiste, jolla on kaava I, tai sen suola, jolloin tarvittaessa muutetaan erotettu tuote halutuksi suolaksi. 10 73201
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen diatsoniumsuolan yhdistäminen kaavan III mukaiseen yhdisteeseen suoritetaan aikai imetalli-hydroksidin, edullisesti kaliumhydroksidin läsnäollessa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaisen yhdisteen puhdistus suoritetaan uudelleenkiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan alkalimetallihydroksidin läsnäollessa.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrolyysin jälkeen saostetaan kaavan I mukainen lqppuyhdiste tai sen suola alentamalla reaktioseoksen pH-arvoa.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen dinatriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan kaavan IV mukainen yhdiste natriumbydrok-sidin kanssa ja saostetaan dinatriumsuola neutraloimalla pH-arvoon 5-8.
- 7. Yhdiste, jolla on kaava IV r300C ^C00R1 H0 n ‘N °"S02r2 iv jossa on alhainen alkyyli, R2 on alhainen alkyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli, ja R^ on vety tai alhainen alkyyli.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että R^, R2 ja R^ kaikki tarkoittavat metyyliä. 1 1 73201
- 1. Förfarande för framställning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra) med formeIn I H00C^ ^ COOH h°—N = N—<0H 1 och salter därav, kännetecknat av att man pä i och för sig känt sätt diazoterar en förening med formeln II eller ett sait därav COOR1 H2N °-S02R2 11 där R.j är lägre alkyl och R2 är lägre alkyl eller eventu-ellt substituerad fenyl, kopplar det erhällna diazonium-saltet i alkalisk vattenlösning tili en förening med for-: mein III r3ooc HO där Rg är väte eller lägre alkyl, under bildning av en förening med formeln IV R3OOC . COOR1 H0—yTy—N = N —\ //— °"S02r2 iv där R^, R2 och R3 har den ovan angivna innebörden, vilken förening isoleras och renas, varefter man alkaliskt hvdro-lyserar föreningen med formeln IV och pä i och för sig känt sätt isolerar den erhällna föreningen med formeln I eller ett sait därav, varvid man vid behov överför den isolerade produkten tili ett önskat sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8002321 | 1980-03-26 | ||
| SE8002321A SE8002321L (sv) | 1980-03-26 | 1980-03-26 | Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810928L FI810928L (fi) | 1981-09-27 |
| FI73201B FI73201B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73201C true FI73201C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=20340609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810928A FI73201C (fi) | 1980-03-26 | 1981-03-25 | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra). |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528367A (fi) |
| EP (1) | EP0036636B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56154445A (fi) |
| AT (1) | ATE6252T1 (fi) |
| AU (1) | AU544339B2 (fi) |
| CA (1) | CA1164861A (fi) |
| DE (1) | DE3162210D1 (fi) |
| DK (1) | DK171274B1 (fi) |
| ES (1) | ES500701A0 (fi) |
| FI (1) | FI73201C (fi) |
| IL (1) | IL62381A (fi) |
| NL (1) | NL930100I2 (fi) |
| NO (1) | NO151963C (fi) |
| SE (1) | SE8002321L (fi) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566153A (zh) * | 2014-10-14 | 2016-05-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8303399D0 (sv) * | 1983-06-15 | 1983-06-15 | Pharmacia Ab | Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran |
| US5935581A (en) * | 1996-07-24 | 1999-08-10 | Kapadia; Govind J. | Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| AU8531101A (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| GB2393185B (en) | 2002-09-17 | 2005-10-12 | Generics | A novel process for the preparation of 3,3'-azo-bis(6-hydroxybenzoic acid) and its derivatives |
| US20060205930A1 (en) * | 2003-09-17 | 2006-09-14 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of aromatic azo-compounds |
| ES2565848T3 (es) | 2004-07-07 | 2016-04-07 | Biocon Limited | Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos |
| CN101786964B (zh) * | 2010-03-16 | 2012-05-23 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种奥沙拉秦钠的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1848772A (en) * | 1932-03-08 | of basel | ||
| DE278613C (fi) * | ||||
| US1157169A (en) * | 1914-11-03 | 1915-10-19 | Geigy Ag J R | Mordant-dyeing azo dye. |
| GB408676A (en) * | 1931-10-17 | 1934-04-16 | Ig Farbenindustrie Ag | The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds |
| DE590321C (de) * | 1932-02-03 | 1933-12-29 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von metallhaltigen Azofarbstoffen |
| FR754674A (fr) * | 1932-04-25 | 1933-11-10 | Ig Farbenindustrie Ag | Nouveaux colorants azoïques solubles à l'eau |
| US2690438A (en) * | 1950-10-18 | 1954-09-28 | Hoechst Ag | Azo-dyestuffs |
| DE1619408A1 (de) * | 1965-11-12 | 1972-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zum Faerben und Bedrucken von Gebilden aus metallmodifizierten Polymeren ungesaettigter Kohlenwasserstoffe |
| US4045429A (en) * | 1970-03-06 | 1977-08-30 | Pharmacia Aktiebolag | 4-(4-Hydroxy- or acetoxy-3-carbomethoxyphenylazo)-benzenesulphonyl chloride |
| BE791889A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Pharmacia Ab | Nouveaux derives de la pyridine |
-
1980
- 1980-03-26 SE SE8002321A patent/SE8002321L/ not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-03-16 IL IL62381A patent/IL62381A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 AT AT81102068T patent/ATE6252T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-19 EP EP81102068A patent/EP0036636B1/en not_active Expired
- 1981-03-19 DE DE8181102068T patent/DE3162210D1/de not_active Expired
- 1981-03-23 AU AU68625/81A patent/AU544339B2/en not_active Expired
- 1981-03-24 CA CA000373699A patent/CA1164861A/en not_active Expired
- 1981-03-25 DK DK135581A patent/DK171274B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 NO NO811014A patent/NO151963C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 FI FI810928A patent/FI73201C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 ES ES500701A patent/ES500701A0/es active Granted
- 1981-03-26 JP JP4328981A patent/JPS56154445A/ja active Granted
-
1983
- 1983-01-31 US US06/462,356 patent/US4528367A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-28 NL NL930100C patent/NL930100I2/nl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105566153A (zh) * | 2014-10-14 | 2016-05-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
| CN105566153B (zh) * | 2014-10-14 | 2019-05-31 | 中国医学科学院药物研究所 | 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL930100I2 (nl) | 1994-05-16 |
| EP0036636B1 (en) | 1984-02-15 |
| IL62381A (en) | 1984-12-31 |
| CA1164861A (en) | 1984-04-03 |
| US4528367A (en) | 1985-07-09 |
| DK135581A (da) | 1981-09-27 |
| AU544339B2 (en) | 1985-05-23 |
| JPH0134219B2 (fi) | 1989-07-18 |
| FI73201B (fi) | 1987-05-29 |
| DK171274B1 (da) | 1996-08-19 |
| ATE6252T1 (de) | 1984-03-15 |
| ES8201959A1 (es) | 1982-01-01 |
| ES500701A0 (es) | 1982-01-01 |
| AU6862581A (en) | 1981-10-01 |
| JPS56154445A (en) | 1981-11-30 |
| NO811014L (no) | 1981-09-28 |
| SE8002321L (sv) | 1981-09-27 |
| NO151963B (no) | 1985-04-01 |
| FI810928L (fi) | 1981-09-27 |
| DE3162210D1 (en) | 1984-03-22 |
| NO151963C (no) | 1985-07-10 |
| NL930100I1 (nl) | 1993-10-01 |
| EP0036636A1 (en) | 1981-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| FI57417C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner | |
| CN114085234B (zh) | 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法 | |
| FI73201C (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av 3,3'-azo-bis-(6-hydroxibensoesyra). | |
| CA1326035C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| CZ138394A3 (en) | Process for preparing flunixine and intermediates thereof | |
| EP2266966A1 (en) | A process for the preparation of febuxostat | |
| US4472433A (en) | Phenoxyphenyl acetic acids and their medicinal use | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CA3016013A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| US5650514A (en) | 3-substituted quinoline-5-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| EP1371638B1 (en) | Pyridazinone derivatives as intermediates of herbicides | |
| US4599428A (en) | Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles | |
| KR101170024B1 (ko) | 아조세미드 제조방법 | |
| JP3137430B2 (ja) | ５，５−二置換ヒダントインの製造法 | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| JP2536756B2 (ja) | ５−アルコキシアントラニル酸エステル | |
| FI76571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| BR102017003941A2 (pt) | Method for the preparation of 4-alcoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| AU4357700A (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| HK1231871A1 (en) | A process for the preparation of compound and synthetic intermediates thereof | |
| JPH02231476A (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| CH567508A5 (en) | Antiviral substd as-triazino (5, 6-g) indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PHARMACIA AB |