FI76571B - Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. - Google Patents

Description

1 76571

Menetelmä piroksikaamin valmistamiseen soveltuvien väliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia lähtöaineita 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 823366 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, joka on käyttökelpoinen tulehduksenvastaisen aineen, piroksikaamin, valmistukseen soveltuvien tiettyjen väliyhdisteiden 10 valmistuksessa.

Piroksikaamin, tehokkaan tulehduksenvastaisen ai neen, on ensimmäiseksi kuvannut Lombardino US-paten-tissa 3 591 584. Eräänä siinä kuvatuista piroksikaamin syntesointimenetelmistä on 3-karboksyylihappoesterin re- 15 aktio 2-aminopyridiinin kanssa. Yksityiskohtaisemmin mainiten esterin kuvataan olevan (C^-C^2)-alkyyliesteri tai fenyyli(C^-C^halkyyliesteri. Spesifinen kuvattu esteri on metyyliesteri, nimittäin

20 OH O

Js. ^CH-, 3 v\ 3 0 0 25 /katso myös Lombardino ym., J. Med. Chem. 14 s. 1171-1175 (1971).7.

Tuoreemmassa US-patenttijulkaisussa 4 289 879 mainitaan, että tiettyjä etuja saavuttaen metyyliesterin 30 ja 2-aminopyridiinin välisessä reaktiossa metyyliesterin asemesta voidaan käyttää vastaavaa 2-metoksietyyliesteriä.

Muita vaihtoehtoisia, kirjallisuudessa kuvattuja piroksikaamin synteesejä ovat 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin reaktio 2-35 pyridyyli-isosyanaatin kanssa (Lombardino, US-patentti 2 76571 3 591 584), 4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksianilidien transamidointi 2-aminopyridiinin kanssa (Lombardino, US-patentti 3 891 637), yhdisteen 5 ^r\^C02(CrC3) alkyyli ex

SO.NCH.CONH

2, 2 ch3 10 syklisointi (Lombardino, US-patentti 3 853 862), 4- (C.j-C3) -alkoksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin liittäminen 2-aminopyri-diiniin, jota seuraa enolieetteri-sidoksen hydrolysointi (Lombardino, US-patentti 3 892 740), 4-hydroksi-2-metyy- 15 1Ϊ-2Η-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon liittäminen, happokloridin välityksellä, 2-aminopyridiiniin kanssa (Hammen, US-patentti 4 100 347) ja 4-hydroksi-N-2-pyri-dyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidin metyloin-ti (CA-patentti 1 069 894).

20 Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joiden kaava on

OH

f^lfV00 Rl (ia) 25 VV, jossa R1 on alkoksi, jossa on yksi - neljä hiiliatomia, 30 tai 2-metoksletoksi, siten että yhdisteen, jonka kaava on y _ ' firV-cH, 1 (II) 35 02 3 76571 jossa X on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa metallihydridiä polaarisessa, reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa noin 25 - noin 50°C:ssa kunnes reaktio on pääasiallisesti 5 tapahtunut loppuun.

Menetelmässä käytetään edullisesti reaktion suhteen neutraalia liuotinta, joka on dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyyli-fosforiamidi tai 1-metyyli-2-pyrrolidoni.

10 Metallihydridinä käytetään edullisesti kalium - hydridiä, natriumhydridiä tai kalsiumhydridiä.

Lähtöaineena käytetään edullisesti yhdistettä, jossa X on kloori, reaktion suhteen neutraalin liuottimen ollessa dimetyyliformamidi tai dimetylisulfoksidi, 15 metallihydridin ollessa natriumhydridi ja R^:n ollessa metoksi tai 2-metoksietoksi.

Menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteitä, jotka soveltuvat piroksikaa-min (kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä :n paikalla 20 2-pyridyyli-imino) valmistamiseen kuten edellä mainituis sa alan viitteissä on kuvattu.

Tämän menetelmän etuina on haluttujen tuotteiden saanto suurin saannoin ja myös se, että vältytään 4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-rengassysteerain metyloin-25 niitä.

Tämän keksinnön piiriin sisällytetään myös edellä kuvatussa menetelmässä käytettävät uudet lähtö-reagenssit, joiden kaava on

30 «0 *>— C- R

LjC /N“CH3 ^ S °2 4 76571 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R1 on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, tai metoksietoksi.

Ensisijaisia tämän sarjan yhdisteitä ovat yhdis- teet, joissa X on kloori ja R-j on metoksi tai 2-metok-5 sietoksi.

Kun alan asiantuntijan on helppo todeta, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voivat esiintyä joko ketoni- tai enoli-tautomeerimuodossa:

10 p ° OH

nrV°~~

nCH S^^CH

°2 3 02 3 15

Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, että nämä muodot ovat samanarvoisia. Tämän keksinnön piiriin on tarkoitus sisällyttää molemmat tautomeerimuodot, vaikkakin mukavuussyistä kuvataan ainaostaan toista 20 niistä.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seuraavasti:

X

HO JL/0 OH

25 Metalli- \ ^ R1 hydridi f<^^r/^vr'C0Rl

>-ch3 -> kiLA

°2 °Γ “3 30 jossa X ja R^ ovat aikaisemmin määriteltyjä.

Menetelmälle on tunnusomaista, että yhden moolin sopivaa 1,2-bentsisosulfoniatsolia annetaan reagoida ekvivalenttimäärän kanssa metallihydridiä polaarisessa, reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Mitä tahansa 35 metallihydridiä voidaan käyttää, joskin ensisijaisia ovat 5 76571 alkalimetallihydridit ja maa-alkalimetallihydridit, koska monia niistä on saatavissa kaupan olevina tuotteina tai niitä voidaan valmistaa helposti. Erityisen ensisijaisia ovat natriumhydridi, kaliumhydridi ja kalsium-5 hydridi.

Menetelmä suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Sellaisen liuottimen, tai sen seosten on pystyttävä liuottamaan reagensseja siinä määrin, että reatkio helpottuu, reagoimatta kuitenkaan oleelli-10 sesti reagenssien tai tuotteen kanssa. Sellaisten liuottimien on myös oltava hyvin polaarisia liuottimia, joiden dielektrisiteettivakio (e) on = 35. Näitä ovat sellaiset ensisijaiset liuottimet kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, 1-metyyli-2-15 pyrrolidoni ja heksametyylifosforiamidi .

Reagenssien yhdistämisen osalta mainittakoon, että sopiva metallihydridi voidaan lisätä reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa olevan tarvittavan 1,2-bentsisosulfo-niatsolin joukkoon, tai reaktion suhteen neutraalissa liuot-20 timessa oleva 1,2-bentsisosulfoniatsoli voidaan lisätä suspensioon, jossa metallihydridi on reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa.

Reagenssien yhdistämisen jälkeen reaktioseos lämmitetään välillä noin 25°C - noin 50°C olevaan reaktiolämpö-25 tilaan. Tuotetta saadaan reaktiolämpötilojen ollessa matalampia tai korkeampia, mutta niillä on haitallinen vaikutus tuotteen saantoihin ja puhtauteen, eivätkä ne tarjoa mitään ilmeisiä etuja. Ensisijaisissa reaktiolämpötiloissa reaktio on tapahtunut loppuun noin puolentoista tunnin -30 kolmen tunnin kuluessa.

Reaktion päätyttyä reaktioseos lisätään kylmään 5-prosenttiseen suolahappoon ja tuote suodatetaan erilleen tai uutetaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen kuten metyleenikloridiin. Tuote, joka jää jäljelle uutto-35 liuottimen poistamisen jälkeen, tai suodattamalla saatu 6 76571 tuote, voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, tai sitä voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta piroksikaamin valmistuksessa .

Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa käytetään 5 lähtöainetta, jossa X on kloori, reaktion suhteen neutraalin liuottimen ollessa dimetyyliformamidi tai dime-tylisulfoksidi ja metallihydridin ollessa natriumhydridi.

Erikoisen edullisesti valmistetaan tuotteita, joissa R.j on metoksi ja 2-metoksietoksi.

10 Menetelmässä käytettäviä lähtöreagensseja val mistetaan helposti, antamalla yhden moolin N-metyylisak-kariinia reagoida yhden moolin kanssa sopivaa halogeeni-asetaattia siten, että läsnä on kaksi ekvivalenttia metal-lihydridiä, kuten natriumhydridiä, reaktion suhteen neut-15 raalissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, seuraavasti: 20 ΟνΝ'“3 * XCH^R1-► °2

II

25 Käytännössä liuosta, jossa N-metyylisakkariini on tetrahydrofuraanissa, käsitellään kahden ekvivalentin kanssa natriumhydridiä ja saatu reaktioseos lämmitetään noin 40°C:seen. Tarvittava alkyyli- tai 2-metoksietyyli-halogeeniasetaatti lisätään noin tunnin kuluessa, ia 30 reaktioseosta lämmitetään useita tunteja 40-50 C:ssa lisäykr sen päätyttyä. Reaktion päätyttyä seos lisätään kylmään 5-prosenttiseen suolahappoliuokseen, ja alkyyli- tai 2-metoksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-halogeeniasetaatti joko 35 suodatetaan erilleen ja kuivataan tai uutetaan veden kans sa sekoittumattomaan liuottimeen kuten metyleenikloridiin. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin.

7 76571

Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös tietyt 2-(2-metyyli-3-hydroksi-2f 3-dihydro-1,2-bentsisosulfonatsol- i3-halogeeniasetaattiesterit, jotka ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä keksinnön mukaisessa menetelmässä.

5 Ensisijaisia ovat sellaiset kaavan II mukaiset yh disteet, joissa X on kloori. Erityisen ensisijaisia ovat metyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsiso-sulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti ja 2-metoksietyyli-2- (2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoni-10 atsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti.

Seuraavat esimerkit on esitetty vain lisävalais-tustarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin 60 MHz:n kohdalta liuoksista deuteroklo-roformissa (CDC13), perdeutero-dimetyylisulfoksidissa 15 (DMSO-d) tai deuteriumoksidissa (D2O) tai huomioitu muulla tavalla, ja huippujen paikat on ilmoitettu ppm-arvoi-na tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-si-lapentaani-5-sulfonaatista alaspäin. Huippujen muodoista on käytetty seuraavia lyhennyksiä: s, singletti; d, dub-20 letti; t, tripletti; g,kvartetti; m, multipletti.

Esimerkki 1 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (Ia;^ = -OCH2CH2OCH3) 25 a. 2-metoksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-di- hydro-1,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti (II; X=C1, OCH2CH2OCH3)

Liekillä kuivattuun pulloon pantiin typpiatmosfäärin 30 suojaamana 11,6 g (0,24 moolia) 50-prosenttista natrium- hydridin öljydispersiota. Sitten mineraaliöljy poistettiin pesemällä pentaanilla ja dekantoimalla, ja lisättiin 50 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Saatuun suspensioon lisättiin 20 g (0,1 moolia) N-metyylisakkariinia 30 ml:ssa samaa 35 liuotinta ja seos lämmitettiin 40°C:seen. Reaktioseok-seen lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa 2-metoksi-etyyli-klooriasetaattia (15,4 g, 0,1 moolia). Lisäyksen 8 76571 päätyttyä reaktioseosta pidettiin 40-50°C:ssa kaksi tuntia. Sitten reaktioseos lisättiin hitaasti jäähdytettyyn, , hyvin sekoitettuun 5-prosenttiseen suolahappoliuokseen ja saatu sakka uutettiin (4 x 100 ml) metyleenikloridilla.

5 Uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin epäpuhdasta haluttua tuotetta keltaisena öljynä, 37,6 g.

Raakatuote kiteytettiin metyleenikloridi-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 22,75 g (65 %) tuotetta, sp.

10 125,5-126,5°C. Tästä puhdistettiin edelleen näyte-erä kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi-heksaaniseoksesta; sp. 133-135,5°C.

NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 7,6-8,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 15 3,1 (s, 3H) ja 2,7 (s, 3H) ppm.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H16°6SNC1: C, 44,6; H, 4,6; N, 4,0 %

Saatu: C, 44,3; H, 4,7; N, 4,0 %.

B. 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2- 20 bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 280 mg:aan (5,8 mmoolia) 50-prosenttista natrium-hydridi-dispersiota, joka oli pesty pentaanilla, lisättiin huoneen lämpötilassa 10 ml dimetyylisulfoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 1,75 g (5 mmoolia) 2-metok-25 sietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bents-isosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaattia. Reaktioseosta, jonka lämpötila kohosi 32°C:seen, sekoitettiin 1,5 tuntia, ja sitten se lisättiin 150 ml:aan kylmää 5-pro-senttista suolahappoliuosta. Sakka suodatettiin erilleen 30 ja kuivattiin; 1,29 g (82,4 %).

NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) ja 2,90 (s, 3H) ppm.

9 76571

Tuote ei ole erotettavissa tuotteesta, joka on kuvattu FI-patenttihakemuksen 823 366 esimerkissä 1 ja US-patenttijulkaisussa 4 289 879.

Esimerkki 2 5 A. Noudattamalla esimerkin 1A menetelmää ja käyttämällä lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja 2-metoksietyyli-bromi- ja -jodiasetaatteja, valmistetaan vastaavasti 2-metoksietyyli-2- (2-metyyli»3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-bromiasetaattia ja 2-met-10 oksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bents-isosulfoniatsol-3-yyli)-2-jodiasetaattia.

B. Käyttämällä mainittuja 2-metoksietyyli-2-(2-metyy-li-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-halogeeniasetaattia, hydridiä, liuotinta ja lämpötilaa, 15 ja käyttämällä esimerkin 1B menetelmää, valmistetaan 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia: 0 H<K*XS'0<CH2>20CH3 . Γ 20 f\\h-CH Metallihvdridi f fi||^p:02 <CK2'20CK3 3 liuotin O b CM3

°2 02 J

25 x Metallihydridi Lämpötila, °C Liuotin

Cl KH 25 DMF1

Cl CaH2 45 DMF

Cl NaH 35 DMAC2

Cl NaH 50 1-M-2-P3 30 Cl KH 50 HMPA4

Cl KH 40 DMF

Br NaH 35 DMAC

Br NaH 35 DMSO^

Br KH 25 DMF

35 Br CaH2 50 DMAC

Br CaH2 50 DMSO

Br KH 30 HMPA

10 76571 1 2 DMF = dimetyyliformamidi; DMAC = dimetyyliasetamidi; 3 4 1-M-2-P = l-metyyli-2-pyrrolidoni; ^HMPA = heksametyy- , lifosforiamidi; ^DMSO = dimetyylisulfoksidi.

Esimerkki 3 5 Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l, 2-bentsotiatsii- ni-3-karboksylaatti-l ,1-dioksidi (Iarhl = och3) A. Metyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bent sisosulfoniatsol-3-yyli) -2-klooriasetaatti 10 (II; rl = 0CH3) 0,2 grammaan (0,19 moolia) 50-prosenttista natrium-hydridin öljydispersiota, joka oli pesty pentaanilla öl-jyttömäksi, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Saatuun suspensioon lisät-15 tiin 15,9 g (0,08 moolia) N-metyylisakkariinia 50 ml: ssa samaa liuotinta ja liete lämmitettiin 40°C:seen.

Tunnin kuluessa lisättiin metyyliklooriasetaattia (7 ml, 0,08 moolia) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, pitämällä reaktiolämpötila välillä 40-45°C. Lisäyksen päätyttyä 20 reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia 35-42°C:ssa. Reaktio- seos lisättiin sitten 700 ml:aan 5-prosenttista suola-happoliuosta ja tuote uutettiin metyleenikloridiin (7 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 5-prosenttisella suo-lahappoliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja 25 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 21 g tuotetta raskaana öljynä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan. Siitä otettua erää trituroitiin isopropanolin kanssa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, sp. 122-125°C.

30 NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 8,1-7,6 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s, 3H) ja 2,7 (s, 3H) ppm. Analyysi yhdisteelle ciiHi205NSCl:

Laskettu: C, 43,2, H, 3,9, N, 4,6 %

Saatu: C, 43,1, H, 4,0, N, 4,6 %.

35 B. Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat- siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 11 76571 63 mg:aan (0,0013 moolia) natriumhydridiä, joka oli pesty öljyttömäksi pentaanilla, ja joka oli 8 mlrssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 400 mg (0,0013 moolia) '’metyyli-2- (2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l, 2-bents-5 isosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaattia 8 ml:ssa di-metyylisulfoksidia. Reaktioseosta lämmitettiin 35°C:ssa tunnin ja viidentoista minuutin ajan ja sitten se lisättiin 80 ml:aan kylmää 5-prosenttista suolahappoliuosta. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saa- 10 tiin 280 mg (80 %) haluttua tuotetta, sp. 162-163°C.

Tuote ei ollut erotettavissa tuotteesta, joka on kuvattu US-patentissa 3 591 584 ja FI-patenttihakemuksen 823 366 esimerkeissä 6 ja 7.

Esimerkki 4 15 A. Noudattamalla esimerkin 3A menetelmää, ja käyttämällä lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja sopivaa alkyy-lihalogeeniasetaattia, valmistetaan seuraavia 1,2-bents-isosulfoniatsoleja: 20

Uv °2 12 76571 x _Ri

Cl “OCH2CH3

Cl -0(CH2)2CH3

Cl -OCH(CH3)2 5 Cl -0(CH2)3CH3

Cl -OC(CH3)2

Cl -OCH2CH(CH3)2

Br “0CH3

Br -OCH2CH3 10 Br -0(CH2)2CH3

Br -0(CH2)3CH3

Br -OCH2CH(CH3)2 I -och3 I -OCH.CH.

15 1 J

I -OCH(CH3)2 I -0(CH2)3CH3 I “OCH2CH(CH3)2 I -OC(CH3)3 20 b. Noudattamalla esimerkin 3B menetelmää ja käyt tämällä mainittuja 1,2-bentsisosulfoniatsolia, hydri-diä, reaktiolämpötilaa ja liuotinta, valmistetaan sopivaa alkyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksylaatti-l,1-dioksidia: 13 76571

O

H XV ^”R1 0H

/j^N/sycoR, N-CH metallihydridi II *·

5 / 1 -* k 1 J

S liuotin X/ "Vu· O ** CH3 2 O 2 χ R-i Metallihydridi lämpötila f°C Liuotin 10 - - - - --

Cl -°CH3 KH 25 DMF A

Cl -OCH2CH3 NaH 30 DMAC2

Cl -0(CH2)2CH3 NaH 35 DMF

Cl -OCH(CH3>2 CaH2 50 DMSO1

15 Cl -0(CH2)3CH3 NaH 45 DMAC

Cl -OC(CH3)3 KH 30 HMPA2

Cl -OCH2CH(CH3) KH 25 1-M-2-P3

Br -OCH3 NaH 35 DMF

Br -OCH2CH3 KH 35 DMF

20 Br -0(CH2)3CH3 KH 25 DMAC

Br -0(CH2)2CH3 CaH2 45 DMSO

Br -OCH2CH(CH3)2 NaH 50 1-M-2-P

I “0CH3 KH 40 DMF

I -OCH2CH3 NaH 40 HMPA

25 I -OCH(CH3) KH 35 DMSO

I -0(CH2)3CH3 CaH2 50 DMSO

I -OCH2CH(CH3) NaH 30 DMAC

I -OC(CH3)3 KH 25 DMF

30 1 2 DMF = dimetyyliformamidi; DMAC = dimetyyliasetamidi; 4 2 DMSO = dimetyylisulfoksidi; HMPA = heksametyylifosfori- 3 amidi; 1-M-2-P = 1-metyyli-2-pyrrolidoni.

14 76571

Esimerkki 5 (keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yhdisteen käyttö piroksikaamin valmistukseen) 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-1,2-bentso-5 tiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi (piroksikaami) 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiat-siini-3-karboksylaatti-1,1-dioksidia (28 g, 0,089 moolia) ja 2-aminopyridiiniä (9,26 g, 0,098 moolia) yhdistettiin 500 ml:n kanssa ksyleeniä 1 litran pullossa, joka 10 oli varustettu lisäyssuppilolla ja palauttavalla, säädettävällä poisto-tislauspäällä. Sekoitettua reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen ja ksyleeniä tislattiin pois nopeudella noin 100 ml/tunti, pitämällä pullon sisältämän nesteen tilavuus lähes vakiona tuoretta ksyleeniä 15 lisäämällä. 6 tunnin kuluttua tislauspään lämpötila, joka oli ollut suhteellisen vakaana 134°C:ssa, kohosi 142°C:seen ja kiehumisen nopeus hidastui. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin jäähauteessa ja saostuneet kiinteät ainekset otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä 20 siirtämiseen ja pesuun heksaania, ja kuivattiin 45°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin piroksikaamia (28,5 g, 96 %; sp. 167-174°C).

Uudelleenkiteytystä varten edellä saatu piroksikaami (25 g) liuotettiin 190 id:aan dimetyyliasetamidia 25 70-75°C:ssa, käsiteltiin 1,26 gramman kanssa aktiivihiil tä 75-80°C:ssa ja suodatettiin piimään läpi käyttämällä siirtoon ja pesuun 55 ml lämmintä dimetyyliasetamidia.

Seos, jossa oli 173 ml asetonia ja 173 ml vettä jäähdytettiin 5-10°C:seen. Hiilellä käsitelty suodos lisättiin 30 hitaasti 10-15 minuutin kuluessa jäähdytettyyn vesipitoiseen asetoniin, ja saatuja kiteitä jauhettiin 0-5°C:ssa 5 minuuttia. Uudelleen kiteytetty piroksikaami otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä siirtoon ja pesuun 154 ml kylmää metanolia. Saanto: 18,75 g, 75 %; IR (nujol mull) 35 identtinen autenttisen piroksikaamin IR:n kanssa.

Claims (7)

1 O 5 m- °2 10 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia tai 2-metoksietoksi.

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 OH λΛ/£μι il I (Ia) NS A. N S^nCH-O- 3 10 2 jossa R1 on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, tai 2-metoksletoksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on 15 I 0 ^vH°N><^v4J^R1 fj0j-CH3 (II) 20 " ( jossa X -on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa metallihydridiä polaarisessa, 25 reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa lämpötilan ollessa välillä noin 25°C - noin 50°C kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen reaktion suh- 30 teen neutraali liuotin on dimetyyliformamidi, dimetyy-liasetamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfo-riamidi tai 1-metyyli-2-pyrrolidoni.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion suhteen neutraali 35 liuotin on dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi ja metallihydridi on natriumhydridi. ie 76571

4. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava:

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on kloori.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että on metoksi.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että on metoksietoksi. 17 76571