FI75342C - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. - Google Patents
Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75342C FI75342C FI823366A FI823366A FI75342C FI 75342 C FI75342 C FI 75342C FI 823366 A FI823366 A FI 823366A FI 823366 A FI823366 A FI 823366A FI 75342 C FI75342 C FI 75342C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- piroxicam
- hydroxy
- benzothiazine
- dmso
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
75342
Uusi menetelmä piroksikaamin ja sen valmistamiseen soveltuvien väliyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, joka sovel-5 tuu tulehduksenvastaisen aineen piroksikaamin ja tiettyjen piroksikaamiksi muutettavissa olevien väliyhdisteiden valmistamiseen .
Piroksikaamin, tehokkaan tulehduksenvastaisen aineen, kuvasi ensimmäiseksi Lombardino US-patentissa 10 3 591 584. Eräs siinä kuvatuista piroksikaamin synteti- sointimenetelmistä on 3-karboksyylihappoesterin reaktio
2-aminopyridiinin kanssa. Yksityiskohtaisemmin on kysymys (C1-C12)-alkyyliesteristä tai fenyyli(C^-C^)alkyylieste-ristä. Spesifinen kuvattu esteri on metyyliesteri, nimit-15 täin OH
/NCH3 20 I\
O O
£kts. myös Lombardino et ai., J. Med. Chem. 14 (1971), ss. 1171 - 1175}.
25 Tuoreemmassa US-patenttijulkaisussa 4 289 879 mai nitaan, että vastaavaa 2-metoksietyyliesteriä voidaan käyttää metyyliesterin tilalla metyyliesterin ja 2-aminopyridiinin välisessä reaktiossa, jolloin saavutetaan tiettyjä etuja.
30 Muita vaihtoehtoisia, kirjallisuudessa kuvattuja piroksikaamin synteesejä ovat 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin reaktio 2-py-ridyyli-isosyanaatin kanssa (Lombardino, US-patenttijulkaisu 3 591 584); 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsodiat-35 siini-3-karboksianilidien transaminointi 2-aminopyridiinin kanssa (Lombardino, US-patenttijulkaisu 3 891 637); 2 75342 yhdisteen ^C02 (C1-C3) -alkyyli
fY
SO„NCH CONH
CH3 10 syklisointi (Lombardino, US-patenttijulkaisu 3 853 862); 4-(C^-C^)-alkoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin liittäminen 2-aminopyridii-niin, jota seuraa enolieetterisidoksen hydrolysointi (Lombardino, US-patenttijulkaisu 3 892 740) ; 4-hydroksi-2-15 metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon liittäminen, happokloridin välityksellä, 2-aminopyridiiniin (Hammen, US-patenttijulkaisu 4 100 347); ja 4-hydroksi-N- 2-pyridyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidin mety-lointi (CA-patenttijulkaisu 1 069 894) .
20 Nyt on keksitty, että yhdistettä, jolla on kaava
OH
/ COY 25 02 “3 jossa Y on alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 2-metoksi-etoksi tai 2-pyridyyli-imino, voidaan valmistaa antamalla
30 yhdisteen, jolla on kaava Q
^S-CH, i^Xs/ 3 35 °2 o
K
reagoida yhdisteen kanssa, joka on kaavan X-CH2-C-Y mukainen, jossa X on kloori, bromi tai jodi, polaarisessa,
II
3 75342 reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa siten, että läsnä on ainakin 2 ekvivalenttia emästä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metallihydridi, alkalimetal-lialkoksidi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kaliumheksametyy-5 lisilatsaani ja kaliumdi-isopropyyliamiini, lämpötilassa noin 25 - noin 75°C, kunnes reaktio on pääasiallisesti kulkenut loppuun.
Tässä menetelmässä käytetään edullisesti reaktion suhteen neutraalia liuotinta, joka on dimetyyliformamidi, 10 dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifos- foriamidi tai l-metyyli-2-pyrrolidoni.
Menetelmässä käytetään lisäksi edullisesti metalli-hydridiä, joka on kaliumhydridi, natriumhydridi tai kal-siumhydridi.
15 Tämän menetelmän erityisen edullisessa suoritusmuo dossa käytetään yhdistettä, jonka kaava on X-Ci^CO-Y, jossa X on kloori tai bromi, reaktion suhteen neutraali liuotin on dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi, metallihydridi on natriumhydridi ja Y on metoksi, 2-metoksi-20 etoksi tai 2-pyridyyli-imino.
Toisessa erityisen edullisessa menetelmän suoritusmuodossa käytetään dimetyylisulfoksidia liuottimena ja ka-liuonheksametyyli-disilatsaania emäksenä, ja Y on metoksi ja X on kloori.
25 Lisäksi on edullista mainittujen edullisten liuot timien käyttö emäksen ollessa alkalimetallialkoholaatti, jossa on 1 - 4 hiiliatomia. Erityisen edullista on kalium-t-butylaatin käyttö emäksenä ja dimetyylisulfoksidin käyttö liuottimena X:n ollessa kloori ja Y:n ollessa metoksi. 30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on alkoksi tai metoksietoksi, ovat käyttökelpoisia väliyhdisteitä, jotka soveltuvat piroksikaamin valmistamiseen, kuten edellä mainituissa viitteissä on kuvattu; yhdisteen, jossa Y on 2-pyridyyli-imino ollessa piroksikaami.
35 Tämä menetelmä tarjoaa tiettyjä etuja muihin mene telmiin verrattuna, jotka soveltuvat piroksikaamin ja pi-roksikaamiksi muutettavien väliyhdisteiden valmistamiseen, koska vältytään 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-rengas- 4 75342 systeemin metylointivaiheelta, metyyliryhmän liittämisen tapahtuessa helposti saatavissa olevaan N-metyylisakkarii-ni-lähtöaineeseen. Lisäksi tällä menetelmällä haluttuja tuotteita saadaan suurin saannoin yksivaiheisella menetel-5 mällä.
Kuten alan asiantuntijan on helppo todeta, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voivat esiintyä joko ketoni- tai enoli-tautomeerimuodossa:
0 0 OH
1° Il II I
7 ^ JjL
s CH^ \ °2 02 NCH3 15
Alan asiantuntijalle on ilmeisen selvää, että nämä muodot ovat samanarvoisia. Tämän keksinnön piiriin on 20 tarkoitus sisällyttää molemmat tautomeerimuodot, vaikka mukavuussyistä kuvataan ainoastaan toista niistä.
Keksinnön mukaista menetelmää, joka soveltuu tuleh-duksenastaisen aineen, piroksikaamin ja tämän aineen valmistuksessa käyttökelpoisten väliyhdisteiden valmistukseen 25 aminolyysi-reaktion avulla, voidaan kuvata seuraavasti:
0 OH
N-CH-, T X-CH„C-Y — » I
30 3 2 V^sA
°2 °2 CH3 jossa X ja Y ovat aikaisemmin määriteltyjä.
35 Menetelmälle on tunnusomaista, että yhden moolin N-metyylisakkariinia annetaan reagoida yhden moolin kanssa halogeeniasetaatti- tai halogeeniasetamidijohdannaista. Vaikkakin reagenssia tarvitaan ekvimoolimäärät, suositelit 5 75342 tavaa on optimisaannon saamiseksi, että halogeeniasetaat-tia tai halogeeniasetamidia käytetään ylimäärin. Edelleen on suositeltavaa, että näitä reagensseja käytetään jopa 100 % ylimäärin. Suurempiakin määriä voidaan käyttää, 5 mutta niiden vaikutus tuotteen saantoon on vähäinen, ellei olematon.
Tämän menetelmän mukaisesti N-metyylisakkariinin ja halogeeniasetaatti- tai halogeeniasetamidijohdannaisten kondensointiin käytetään myös metallihydridiä. Kuta-10 kin N-metyylisakkariini-moolia kohden käytetään 2 ekvivalenttia metallihydridiä. Mikä tahansa metallihydridi on käyttökelpoinen, vaikkakin alkalimetallihydridit ovat ensisijaisia, koska monia niistä on saatavissa kaupallisina tuotteina tai niitä voidaan helposti valmistaa.
15 Metallihydridien lisäksi muutkin emäkset, käytet tyinä tavalla, joka on kuvattu edellä metallihydridien osalta, edistävät tämän menetelmän mukaista kondensointi-reaktiota. Näitä ovat alkalimetallialkoksidit, kaliumhek-sametyyli-disilatsaani ja kaliumdi-isopropyyliamiini.
20 Tämä menetelmä suoritetaan myös reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Sellaisen liuottimen, tai sen seosten on pystyttävä liuottamaan reagensseja siinä määrin, että reaktio helpottuu, reagoimatta kuitenkaan olennaisesti reagenssien tai tuotteen kanssa. Sellaisten liuottimien 25 on oltava hyvin polaarisia, dielektrisyysvakion (e) on oltava s 35. Näitä ovat sellaiset edulliset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyyli-fosforiamidi, dimetyylisulfoksidi ja l-metyyli-2-pyrro-lidoni.
30 Koskien tapaa, jolla reagenssit yhdistetään, me tallihydridi lisätään edullisesti liuokseen, jossa reagenssit ovat reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Käytännössä hydridi lisätään reaktioseokseen, joka on esi-lämmitetty haluttuun reaktiolämpötilaan, 1-2 tunnin ku-35 luessa tai sellaisella nopeudella, että hydridin lisäyksen aikana kehittynyt lämpö ei aiheuta reaktioseoksen ylikuumenemista .
, 75342 I.
Reaktiolämpötilan osalta tämä menetelmä voidaan suorittaa lämpötilassa noin 25 - noin 70°C. Reaktiolämpötilan ollessa edullisen lämpötila-alueen ylä- tai alapuolella saadaan kyllä tuotetta, mutta ko. lämpötiloilla on 5 haitallinen vaikutus tuotteeseen, eivätkä ne tarjoa mitään ilmeisiä etuja. Metallihydridi-lisäyksen jälkeen reaktiolämpötilaa ylläpidetään 2-6 tuntia reaktion lop-puunkulkemisen varmistamiseksi.
Reaktion päätyttyä reaktioseos lisätään kylmään 10 5-%:iseen suolahappoon ja tuote joko suodatetaan erilleen ja kuivataan, tai uutetaan veteen sekoittumattomaan liuot-timeen, kuten metyleenikloridiin. Suodattamisen ja kuivaamisen tai uuttoliuottimen poistamisen jälkeen tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, tai sitä voidaan 15 käyttää puhdistamatta seuraavissa piroksikaamin valmistusvaiheissa .
Paitsi tunnettu tulehduksenvastainen aine, pirok-sikaami, muut tämän keksinnön mukaisilla menetelmillä saatavat tuotteet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä, jois-20 ta saadaan piroksikaamia valmistusmenetelmillä, joita on kuvattu tässä ja/tai referoiduissa kirjallisuusviitteissä ja patenttijulkaisuissa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitat-25 tiin 60 MHz:n kohdalta liuoksista deuterokloroformissa (CDCl^), perdeutero-dimetyylisulfoksidissa (DMSO-dg) tai deuteriumoksidissa (D20), tai huomioitiin muulla tavoin, ja huippujen kohdat on ilmoitettu ppm-arvoina tetrametyy-lisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silapentaani-5-30 sulfonaatista alaspäin. Huippujen muodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti ja m = multipletti.
7 75342
Esimerkki 1 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = -OCH2CH2OCH3) 5 A. 2-metoksietyyli-2-klooriasetaatti
Pitäen lämpötila välillä -5 ja +5°C lisättiin 2-klooriasetyylikloridia (11,2 g, 0,10 moolia) 15 ml:ssa me-tyleenikloridia pisaroittain 1 tunnin aikana kylmään liuokseen, jossa oli pyridiiniä (8,0 g, 0,11 moolia) ja 2-metok-10 sietanolia (7,6 g, 0,10 moolia) 35 ml:ssa metyleeniklori- dia. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan 0°C:ssa, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin 2 x 50 ml:11a vettä. Nämä 2 vesiuutetta yhdistettiin ja takaisinpestiin 50 ml:11a kloroformia. Alkuperäinen orgaa-15 ninen kerros ja vastapesu-kloroformi yhdistettiin ja pes tiin 50 ml :11a 5-%:ista kuparisulfaattia. 5-%:inen kupari-sulfaattipesuvesi takaisinpestiin 25 ml:11a kloroformia ja yhdistettiin uudelleen orgaanisen faasin kanssa. Lopuksi orgaaninen faasi pestiin 50 ml :11a suolaliuosta, käsi-20 teltiin aktiivihiilen ja vedettömän magnesiumsulfaatin kanssa, suodatettiin, konsentroitiin öljyksi ja tislattiin, jolloin saatiin 2-metoksi-etyyli-2-klooriasetaattia (14,1 g, kp. 80 - 82°C).
B. 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-25 bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 3,0 g (0,015 moolia) N-me-tyylisakkariinia ja 2,3 g (0,015 moolia) 2-metoksietyyli-klooriasetaattia 15 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 40°C:ssa, lisättiin 810 mg (0,033 moolia) natriumhydridiä 2 tunnin 30 kuluessa. Saatua reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 40 - 50°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 5-%:iseen suola-happoliuokseen. Saatu suspensio uutettiin metyleeniklori-dilla (2 x 100 ml) ja orgaaniset kerrokset erotettiin, yhdistettiin ja pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella 35 (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatil la ja konsentroitiin öljyksi (4,1 g). Tuote puhdistettiin liuottamalla jäännös 5 ml:aan asetonia ja lisäämällä ase-toniliuos hitaasti 125 ml:aan 0,25-n suolahappoa. Suspen- β 75342 siota sekoitettiin useita tunteja, jonka jälkeen se suodatettiin ja kuivattiin (2,6 g, 55 %). Tuote ei ole erotettavissa tuotteesta, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 289 879.
5 Esimerkki 2 (keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun väliyhdisteen käyttö piroksikaamin valmistukseen) 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi 10 (piroksikaami) 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia (28 g, 0,089 moolia) ja 2-aminopyridiiniä (9,26 g, 0,098 moolia) yhdistettiin 500 ml:n kanssa ksyleeniä 1 litran pullossa, joka oli 15 varustettu lisäyssuppilolla ja palauttavalla, säädettäväl lä poisto-tislauspäällä. Sekoitettua reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen ja ksyleeniä tislattiin pois nopeudella noin 100 ml/tunti, pitäen pullon sisältämän nesteen tilavuus lähes vakiona tuoretta ksyleeniä lisäämällä. 6 tun-20 nin kuluttua tislauspään lämpötila, joka oli ollut suhteellisen vakaana 134°C:ssa, kohosi 142°C:seen ja kiehumisen nopeus hidastui. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja saostuneet kiinteät ainekset otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä siirtämiseen ja pesuun 25 heksaania, ja kuivattiin 45°C:ssa vakuumissa, jolloin saa tiin piroksikaamia (28,5 g, 96 %, sp. 167 - 174°C).
Uudelleenkiteytystä varten edellä saatu piroksikaami (25 g) liuotettiin 190 ml:aan dimetyyliasetamidia 70 - 75°C:ssa, käsiteltiin 1,26 g:n kanssa aktiivihiiltä 30 75 - 80°C:ssa ja suodatettiin piimään läpi käyttämällä siirtoon ja pesuun 55 ml lämmintä dimetyyliasetamidia.
Seos, jossa oli 173 ml asetonia ja 173 ml vettä jäähdytettiin 5 - 10°C:seen. Hiilellä käsitelty suodos lisättiin hitaasti 10 - 15 minuutin aikana jäähdytettyyn ve-35 sipitoiseen asetoniin, ja saatuja kiteitä jauhettiin 0 - 5°C:ssa 5 minuuttia. Uudelleenkiteytetty piroksikaami otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä siirtoon ja pesuun 154 ml kylmää metanolia. Saanto 18,75 g, 75 %, IR (Nujol mull) identtinen autenttisen piroksikaamin IR:n 40 kanssa.
Il 9 75342
Esimerkki 3 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = OCH2CH2OCH3) 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 B. 1,0 g 91-%:ista natriumhydridiä lisättiin 1 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli 3,0 g (0,015 moolia) N-metyylisakka-riinia ja 2,6 g (0,017 moolia) 2-metoksietyyli-klooriase-taattia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia 35°C:ssa. Eksotermi-10 sen reaktion (55°C) annettiin jatkua sekoittamalla 2 tuntia lisäyksen päätyttyä, jonka jälkeen seos lisättiin5-%:iseen suolahappoliuokseen ja tuote uutettiin metyleenikloridilla. Jäännös, joka jäi jäljelle liuottimen poistamisen jälkeen, liuotettiin 10 ml:aan lämmintä dimetyyliformamidia ja li-15 sättiin 100 ml:aan 2-%:ista suolahappoa. Jäähtynyttä sus pensiota sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Kuivaamalla erilleen suodatettu aine saatiin 1,12 g (24 %) tuotetta, joka oli identtinen esimerkissä 1 B. valmistetun tuotteen kanssa.
20 Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 B. ja 3 864 mg 99-%:ista natriumhydridiä lisättiin 1 tunnin kuluessa seokseen, jossa oli 3,0 g (0,015 moolia) N-metyylisak-kariinia ja 6,0 g (0,03 moolia) metoksietyyli-bromiasetaat-25 tia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmitet tiin 40 - 45°C:ssa 3 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin olla paikoillaan viikonlopun ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin 150 mlraan 5-%:ista suolahappoliuos-ta ja tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin; 1,9 g 30 tuotetta käytettiin väliyhdisteenä enempää puhdistamatta.
Esimerkki 5 Käyttämällä lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja mainittuja 2-metoksietyyli-halogeeniasetaattia, hydridiä, lämpötilaa ja liuotinta, ja noudattamalla esimerkin 1 B.
35 menetelmää, valmistettiin 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2- metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-diok-sidia: 10 75342 Γ 1| Ji-CH + XCH CO(CH ) OCH Hyd5lli-^ 3 1 il* liuotin 0_ 5 2 on (CH2 ) 2OCH3 ^^ch3 10 °2 3 X_Metallihydridi_Lämpötila, °C Liuotin
Cl KH 25 DMSO (1
Cl KH 50 DMAC (2
15 Cl KH 65 HMPA
Cl CaH2 70 DMSO
Cl NaH 60 1-M-2-P
Br CaH2 45 DMF (5
Br KH 25 DMF
20 Br NaH 30 HMPA
Br CaH2 55 DMAC
Br CaH2 65 DMSO
I NaH 50 DMF
X NaH 60 DMSO
25 I KH 50 1-M-2-P
X KH 65 HMPA
I CaH2 70 DMF
I NaH 60 1-M-2-P
30 DMSO = dimetyylisulfoksidi 2) DMAC = dimetyyliasetamidi 3^ HMPA = heksametyylifosforiamidi ^ 1-M-2-P = l-metyyli-2-pyrrolidoni DMF = dimetyyliformamidi
II
η 75342
Esimerkki 6
Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = OCH3) 5 Liuokseen, jossa oli 2,9 g (0,015 moolia) N-metyy- lisakkariinia ja 2,63 g (0,03 moolia) metyyliklooriase-taattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 40°C:ssa, lisättiin 2 tunnin aikana 864 mg (0,036 moolia) 99-%:ista natrium-hydridiä. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia pitäen reaktio- 10 lämpötila 40 - 50°C:ssa. Reaktioseos lisättiin 150 mlraan 5-%:ista suolahappoa ja saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin (3,41 g, 84 %).
Tuote oli identtinen US-patenttijulkaisusta 3 591 584 tunnetun tuotteen kanssa.
15 Esimerkki 7
Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = OCH3)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6, 864 mg (0,036 20 moolia) 99-%:ista natriumhydridiä lisättiin 2 tunnin aikana liuokseen, jossa oli 2,9 g (0,015 moolia) N-metyylisak-kariinia ja 9,8 g (0,09 moolia) metyyliklooriasetaattia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 40°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia 40 - 45°C:ssa, ja reaktioseos kaa-25 dettiin 150 ml:aan 5-%:ista suolahappoliuosta. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,07 g (76 %) haluttua tuotetta.
Esimerkki 8 Käyttämällä esimerkin 6 menetelmää ja lähtöaineina 30 N-metyylisakkariinia ja mainittuja alkyylihalogeeniase- taattia, hydridiä, lämpötilaa ja liuotinta, valmistettiin sopivaa alkyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia: 12 7 5 3 4 2
/° PH
f^lT^N-CH, - XCH.C-Y -hydrldi., > 5 L ik/ 3 2 Uuot“ Li »
0, ^ s' 'CH
2 02
Metallihydridi Lämpötila °C Liuotin 10 X _Y_ _ _
Cl -OCH2CH3 KH 45 DMF(1
Cl -0(CH2)2CH3 NaH 50 DMF
Cl “OCH(CH ) CaH_ 60 DMSO(2 3 2 2 (3
Cl -OCH3 CaH2 70 HMPA
15 Cl -0(CH2)3CH3 NaH 30 DMAC (4
Cl -OC(CH3)3 KH 45 DMF
Cl -OCH2CH(CH3) NaH 45 l-M-2-p (5
Br "0CH2 NaH 25 DMF
Br -OCH.CH. NaH 45 DMF
20 2 3
Br -0(CH2)2CH3 KH 45 DMSO
Br -0(CH2)2CH3 CaH2 70 DMAC
Br -0(CH2)3CH3 KH 60 1-M-2-P
Br -OCH2CH(CH3) NaH 45 DMSO
25 I -OCH3 NaH 45 DMF
I -OCH2CH3 KH 60 DMAC
I -OCH(CH3)2 KH 35 DMSO
I -0(CH2)3CH3 NaH 40 HMPA
I -OCH2CH(CH3)2 CaH 70 DMSO
30 I -OC(CH3)3 NaH 45 DMAC
D DMF = dimetyyli fo rmami d i 4> DMAC = dimetyyliasetamidi 2) DMSO = dimetyylisulfoksidi ^ 1-M-2-P = l-metyyli-2- 33 3^ HMPA = heksametyylifosforiamidi pyrrolidoni
II
ia 75342
Esimerkki 9 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi (Y = -NHC^H^N)} (piroksikaami) 5 A. N-(2-pyridyyli)klooriasetamidi
Liuokseen, jossa oli 9,42 g (0,1 moolia) 2-amino-pyridiiniä 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tiputtamalla 4,0 ml (0,05 moolia) klooriasetyylikloridia 20 ml: ssa samaa liuotinta, pitämällä reaktiolämpötila tunnin 10 ajan välillä -20°C - -10°C. 10 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 50 ml vettä ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 6,64 g (78 %), sp. 15 114-117°C, haluttua tuotetta.
Analyysiä varten puhdistettiin pieni näyte kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä, sp. 122°C.
NMR (CDC.-spektrissä näkyivät absorptiot kohdilla 9,0 (s, 1H), 8,4-6,9 (m, 4H) ja 4,15 (s, 2H) ppm.
20 B. 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentso- tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi (Y = NHCjjH^N) ; (piroksikaami)
Liuokseen, jossa oli 590 mg (3 mmoolia) N-metyyli-sakkariinia ja 1,02 g (6 mmoolia) N-(2-pyridyyli)-kloori-25 asetamidia 3 ml:ssa dimetyyliformamidia 40°C:ssa, lisättiin 250 mg (10,3 mmoolia) 99-prosenttista natriumhydri-diä annoksittain tunnin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 2,5 tuntia ja sitten se lisättiin 100 ml:aan 5-prosenttista suolahappoliuosta ja 300 ml:aan 30 jäitä. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 24 mg tuotetta.
Suodos uutettiin metyleenikloridilla (6 x 50 ml) ja uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla 35 liuotin saatiin 400 mg raakatuotetta. Tuote identifioitiin ohkokromatograafisen ja suurpaine-nestekromatograa-fisen analyysin avulla.
14 75342
Esimerkki 10 Käyttämällä esimerkin 9 menetelmää ja lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja mainittuja N- (2-pyridyyli)halo-geeniasetamidia, hydridiä, lämpötilaa ja liuotinta, val-5 mistetaan 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (piroksikaami): N-CH- + XCH.CONHC.H.N hydridi ^ XX/ 3 2 5 4 -- * m ö liuotin °2
OH
HC 5 H 4 N
O CH3 15 °2 3 X Metallihydridi Lämpötila,°C Liuotin Cl KH 50 DMSO (1
Cl KH 70 DMAC (2 20
Cl CaH2 60 DMAC
Cl NaH 45 HMPA (3
Cl NaH 25 1-M-2-P (4
Br NaH 40 DMF
25 Br NaH 50 DMAC
Br KH 40 DMF
Br CaH2 70 DMSO
Br CaH2 60 HMPA
I NaH 45 DMF
30 I KH 55 DMAC
I KH 25 DMF
I CaH2 60 1-M-2-P
i^DMSO = dimetyylisulfoksidi; 8)dmäC = dimetyyliasetamidi; ^HMPA = heksametyylifosforiamidi; t)i-M-2-P = 1-metyyli-35 2-pyrrolidoni; §^DMF = dimetyyliformamidi.
Il 15 75342
Esimerkki 11
Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat- siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = och3) 5 27 ml:aan dimetyylisulfoksidia, jossa oli 5,18 g (26,3 mmoolia) N-metyylisakkariinia ja 4,6 ml (52,5 mmoo-lia) metyyliklooriasetaattia 25°C:ssa, lisättiin 14,1 g (126 mmoolia) kalium-t-butylaattia 44 ml:ssa samaa liuotinta nopeudella 0,1 ml minuutissa. Kun kalium-t-buty-10 laattiliuosta oli lisätty 42,2 ml, lisääminen lopetettiin. Lisäyksen ajan reaktiolämpötila pidettiin noin 30-32°C: ssa.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 30°C:ssa. Reaktioseos lisättiin 262 ml:aan 5-pro-15 senttistä suolahappoa, 25°C:ssa, ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin; 6,53 g.
Esimerkki 12
Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii- ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 20 (I; Y = OCH3)
Liuokseen, jossa oli 9,86 g (50 mmoolia) N-metyylisakkariinia ja 10,8 ml metyyliklooriasetaattia (125,8 mmoolia) 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin nopeudella 0,15 ml/minuutti 9,2 g (170 mmoolia) natriummety-25 laattia 30 ml:ssa metanolia. Lisäyksen päätyttyä lisättiin vielä 2,7 g (50 mmoolia) natriummetylaattia 11 ml: ssa metanolia samalla nopeudella, lisäyksen kokonaisajän ollessa noin 6 tuntia.
Reaktioseos lisättiin 800 ml:aan 0,25-norm. suola-30 happoa, ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin; 3,8 g.
Esimerkki 13
Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotjatsiini- 3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 35 (I; Y = OCH3)
Samalla tavalla kuin esimerkeissä 11 ja 12 liuok- 16 7 5 3 4 2 seen, jossa oli 2,86 g (50 mmoolia) N-metyylisakkariinia ja 10,8 ml (100 mmoolia) metyyliklooriasetaattia 17 ml: ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 11,56 g (170 mmoolia) natriumetylaattia 63 ml:ssa dimetyylisulfoksidia 2,5 tun-5 nin kuluessa.
Reaktioseos lisättiin 800 ml:aan 0,25-norm. suolahappoa, ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin; 3,0 g.
Esimerkki 14 10 Käyttämällä lähtöaineena N-metyylisakkariinia ja mainittuja esteriä, alkoholaattia, lämpötilaa ja liuotinta, ja käyttämällä esimerkin 13 menetelmää, valmistetaan seuraavia 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi-estereitä:
15 q OH
f |ΓΛ-=η3 * xch25-y f [ I
* liuotin ^^CH.
°2 02 20
Alkoho- Lämpö- X Y laatii tila, °C Liuotin
Cl OC_H_ KO-t-C.H. 35 DMSO 1 2 5 4 9
Cl OC3H7 NaOC2H5 40 DMAC <2 25 Cl 0CH3 K0-i-C3H? 30 HMPA <3
Cl O-n-C.H. Na—n—C.Hq 45 DMSO
4949 (4
Cl OCH3 KO-t-C4H9 60 l-M-2-p
Br 0CH3 NaOCH3 25 DMF (5
Br O-n-C.H NaOC.H 35 DMF
Br 0(CH2)20CH3 KO-t-C4H9 30 DMSO
Br OC2H5 NaOC2H5 35 DMF
Br OC2H5 NaOC2H5 30 1-M-2-P
I OCH3 NaOCH3 30 DMSO
I 0(CH_).OCH, KO-t-C.Hq 30 HMPA
35 2 2 3 4 9
I OC2H5 LiOC2H5 35 DMF
II
O-n-C.Hn KOCH, 60 1-M-2-P
2 4 9 o 17 75342 1) DMSO = dimetyylisulfoksidi, 2) DMAC = dimetyyliaset- amidi, 3) HMPA = heksametyylifosforiamidi, 4) l-M-2-p = l-metyyli-2-pyrrolidoni ja 5) DMF = dimetyyliformamidi. Esimerkki 15 5 Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat- siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = OCH3)
Seokseen, jossa oli 870 mg (4,4 mmoolia) N-metyy-lisakkariinia ja 0,95 ml (10,89 mmoolia) metyyliklooriase-10 taattia 3 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin typpikaa sun suojaamana 3,99 g (20 mmoolia) kaliumheksametyyli-di-silatsaania 9,98 mlrssa dimetyylisulfoksidia nopeudella 0,084 ml/min. Sen jälkeen reaktioseos lisättiin 130 ml:aan 1-n suolahappoa, ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, 15 pestiin vedellä ja kuivattiin (1,05 g). Tuote oli identti nen esimerkissä 6 eristetyn tuotteen kanssa.
Esimerkki 16 Käyttämällä mainittuja lähtöreagensseja ja reak-tiolämpötiloja ja noudattamalla esimerkin 15 menetelmää, 20 valmistettiin seuraavia 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi-estereitä: 18 75342
o 9H
0 aA/cm Γ Γ ^-CH3 * XCHjC-Y KftSi(CH3)3]2> Γ ΤΓ '5 o liuotin CH_ 2 02 χ Y Lämpötila, °C Liuotin 10 Cl OCH3 35 DMF (1
Cl OC2H5 45 DMS0 (2
Cl 0-i-C3H7 30 HMPA (3
Cl °"t"c4H9 35 DMSO
Cl 0-i-C3H? 60 DMAC (4 15 Br OCH3 30 1-M-2-P (5
Br 0-n-C3H7 30 DMSO
Br O-n-C.Hq 40 1-M-2-P
4 9
Br OC2H5 50 DMF
Br 0(CH2)2OCH3 30 DMAC
20 I 0CH3 30 DMSO
I OC2H5 30 HMPA
I 0-n-C3H? 45 1-M-2-P
I O-n-C.He 45 DMF
4 9 25 1) 2) DMF = dimetyyliformamidi; DMSO = dimetyylisulfoksidi; 3^HMPA = heksametyylifosforiamidi; 4^DMAC = dimetyyli- asetamidi; ^l-M-2-P = 1-metyyli-2-pyrrolidoni.
Esimerkki 17 2q Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii- ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (I; Y = OCH3)
Liuokseen, jossa oli 4,64 g (23,5 mmoolia) N-metyy-lisakkariinia ja 5,18 ml (58,19 mmoolia) metyylikloori-asetaattia 20 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin nopeudella 0,3 ml/minuutti 13,9 g (100 mmoolia) kalium-di-
It 75342 19 isopropyyliamiinia 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 18 ml:ssa nonaania.
Lisäyksen päätyttyä reaktioseos analysoitiin nes-tekromatografiaa käyttäen. Käytettäessä standardin mu-5 kaista metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi-näytettä, tuotteen saanto oli 67 %.
Esimerkki 18
Noudattamalla esimerkin 17 menetelmää ja käyttämäl-10 lä mainittuja lähtöreagensseja ja reaktiolämpötilaa, valmistetaan seuraavia 4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi-estereitä:
n ?H
15 ? ^vco-
f ^-CH3 + XCH2C-Y KNtCH(CH3)3] ^ JjT T
® liuotin SCH^
°2 02 J
20 Lämpötila, °C Liuotin Λ X _
Cl 0CH3 40 DMS0(1
Cl OC2H5 60 DMAC ^
Cl 0-n-C3H7 30 DMSO
25 Cl 0-n-C3H? 35 HMPA (3
Cl' O-t-C.H- 35 DMSO
4 9
Br 0(CH2)20CH3 35 1-M-2-P <4
Br 0CH3 60 DMSO
Br 0-i-C,H_ 70 DMAC
30 3 7 5
Br O-n-C.H. 45 DMF
4 9
Br 0CH3 55 DMSO
I 0(CH2)20CH3 60 1-M-2-P
I OCH3 25 1-M-2-P
35 I OC2H5 25 DMS0 20 75342 •^DMSO = dimetyylisulfoksidi; 2) DMSO = dimetyyliasetamidi; HMPA = heksametyylifosforiamidi;i-m-2-P = 1-metyyli- 2-pyrrolidoni;5^DMF = dimetyyliformamidi.
II
Claims (3)
1. Uusi menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 ?H COY L JL n I ^CH- °2 10 jossa Y on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, 2-met-oksietoksi tai 2-pyridyyli-imino, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on .s 00*“· °2 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava O (I x-ch2c-y 20 jossa X on kloori, bromi tai jodi, polaarisessa, reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa emäksen läsnäollessa, joka käsittää ainakin kaksi ekvivalenttia metallihydridiä, ainakin kaksi ekvivalenttia alkalimetallialkoksidia, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, ainakin kaksi ekvivalenttia 25 kaliumheksametyyli-disilatsaania tai ainakin kaksi ekvivalenttia kaliumdi-isopropyyliamiinia, lämpötilan ollessa noin 25°C - noin 70°C, kunnes reaktio on pääasiallisesti edennyt loppuun.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että polaarinen, reaktion suhteen neutraali liuotin on dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, di-metyylisulfoksidi, heksametyylifosforiamidi tai 1-metyyli- 2-pyrrolidoni.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että polaarinen, reaktion suhteen neutraali liuotin on diraetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi ja metallihydridi on natriumhydridi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI872025A FI76571C (fi) | 1981-10-05 | 1987-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US30874681 | 1981-10-05 | ||
| US41303682A | 1982-09-02 | 1982-09-02 | |
| US41303682 | 1982-09-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823366A0 FI823366A0 (fi) | 1982-10-04 |
| FI823366L FI823366L (fi) | 1983-04-06 |
| FI75342B FI75342B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75342C true FI75342C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=26976430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823366A FI75342C (fi) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0076643B1 (fi) |
| KR (1) | KR850001223B1 (fi) |
| AT (1) | ATE11916T1 (fi) |
| AU (1) | AU534759B2 (fi) |
| BG (2) | BG40812A3 (fi) |
| CA (1) | CA1187873A (fi) |
| DD (2) | DD203051A5 (fi) |
| DE (1) | DE3262440D1 (fi) |
| DK (2) | DK154646C (fi) |
| EG (1) | EG15847A (fi) |
| ES (2) | ES516208A0 (fi) |
| FI (1) | FI75342C (fi) |
| GR (1) | GR77345B (fi) |
| HK (1) | HK52687A (fi) |
| HU (1) | HU186977B (fi) |
| IE (1) | IE53957B1 (fi) |
| IL (1) | IL66921A0 (fi) |
| IN (1) | IN159273B (fi) |
| MY (1) | MY8700510A (fi) |
| NO (1) | NO157140C (fi) |
| NZ (1) | NZ202062A (fi) |
| PH (2) | PH17991A (fi) |
| PL (2) | PL136931B1 (fi) |
| PT (1) | PT75642B (fi) |
| RO (2) | RO84510B (fi) |
| SG (1) | SG22987G (fi) |
| YU (2) | YU42804B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2221191T3 (es) * | 1997-09-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Ciertos dioxidos de benzotiazina, antagonistas de endotelina y procedimientos para su preparacion. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3891637A (en) * | 1974-10-01 | 1975-06-24 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-09-22 IN IN719/DEL/82A patent/IN159273B/en unknown
- 1982-09-29 DE DE8282305174T patent/DE3262440D1/de not_active Expired
- 1982-09-29 AT AT82305174T patent/ATE11916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 EP EP82305174A patent/EP0076643B1/en not_active Expired
- 1982-09-30 IL IL66921A patent/IL66921A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-30 AU AU88917/82A patent/AU534759B2/en not_active Ceased
- 1982-10-01 GR GR69420A patent/GR77345B/el unknown
- 1982-10-01 NZ NZ202062A patent/NZ202062A/en unknown
- 1982-10-01 PT PT75642A patent/PT75642B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 RO RO108738A patent/RO84510B/ro unknown
- 1982-10-04 NO NO823330A patent/NO157140C/no unknown
- 1982-10-04 RO RO112350A patent/RO86733B/ro unknown
- 1982-10-04 ES ES516208A patent/ES516208A0/es active Granted
- 1982-10-04 CA CA000412724A patent/CA1187873A/en not_active Expired
- 1982-10-04 IE IE2393/82A patent/IE53957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 YU YU2228/82A patent/YU42804B/xx unknown
- 1982-10-04 BG BG058162A patent/BG40812A3/xx unknown
- 1982-10-04 DK DK439482A patent/DK154646C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 PH PH27950A patent/PH17991A/en unknown
- 1982-10-04 FI FI823366A patent/FI75342C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 BG BG061608A patent/BG40811A3/xx unknown
- 1982-10-05 DD DD82243802A patent/DD203051A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 PL PL1982238506A patent/PL136931B1/pl unknown
- 1982-10-05 KR KR8204482A patent/KR850001223B1/ko active
- 1982-10-05 DD DD82257459A patent/DD216460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 HU HU823194A patent/HU186977B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 EG EG594/82A patent/EG15847A/xx active
- 1982-10-05 PL PL1982244761A patent/PL136540B1/pl unknown
-
1983
- 1983-05-27 ES ES522788A patent/ES8407034A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-07 PH PH30790-AA patent/PH19297A/en unknown
- 1984-09-10 YU YU1560/84A patent/YU42903B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG229/87A patent/SG22987G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK526/87A patent/HK52687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY510/87A patent/MY8700510A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-14 DK DK204888A patent/DK154139C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| SK283895B6 (sk) | Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US6175012B1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of piperazine derivatives | |
| FI75342C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| EP0041359B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| US4841068A (en) | 3-hydroxy pyrazole derivatives | |
| FI93543C (fi) | Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| KR870000234B1 (ko) | 트랜스-dI-5-치환된-7-임의 치환된-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-1H(및 2H)피라졸로[3,4-g] 퀴나졸린의 제조 방법 | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| IE911180A1 (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| US4375435A (en) | 3-,4-Dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-pyrimidines and 4,5-dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-diazepines | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| US5302722A (en) | 3-carboxy-pyrrole derivatives | |
| FI76571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| US5675010A (en) | Chloropyridinium chlorides and process for their preparation | |
| Spears et al. | An efficient synthesis of a class of novel N‐Alkyl‐N‐aryl‐4‐hydroxy‐1‐methyl‐2‐oxo‐1, 2‐dihydro‐3‐quinolinecarbothioamides | |
| McFadden et al. | Synthesis of 4, 6-Dialkylpyrimidine-5-carbonitriles | |
| US4443375A (en) | Tetrahydroimidazo(3,4-c)-1,3-diazocine intermediates for production of guanidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |