DD216460A5 - Verfahren zur herstellung von piroxicam und zu diesem fuehrende zwischenstufen - Google Patents

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DD216460A5 DD82257459A DD25745982A DD216460A5 DD 216460 A5 DD216460 A5 DD 216460A5 DD 82257459 A DD82257459 A DD 82257459A DD 25745982 A DD25745982 A DD 25745982A DD 216460 A5 DD216460 A5 DD 216460A5
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen, die in Piroxicam umgewandelt werden koennen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R tief 1 unter Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 2-Methoxyethoxy ausgewaehlt ist, wobei eine Verbindung der Formel II, worin X unter Chlor, Brom und Jod ausgewaehlt ist, mit einem Aequivalent eines Metallhydrids in einem polaren, inerten Loesungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 50 Grad C praktisch vollstaendig umgesetzt wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von zu Prioxicam führenden Zwischenstufen " - ·
Anwendungsgebiet der Erfindung.
Die Erfindung bezieht sich.auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen, die in Piroxicam umgewandelt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen.
Piroxicam/ ein starkes entzündungshemmendes Mittel, wurde zuerst von Lombardino in der US-PS 3 591 584 beschrieben. Eines der darin offenbarten Verfahren zur Synthese von Piroxicam besteht in der Umsetzung eines 3-Carbonsäureesters mit 2-Aminopyridin. Im einzelnen wird der Ester als ein (C1-C12)-Alkylester oder Phenyl-(C.-C3) ^-alkylester beschrieben. Der speziell beschriebene Ester ist der Methylester, nämlich
OH
(vgl. auch Lombardino et al., J.Med. Chem. 14, S. 1171-1175 (1971)).
In einer jüngeren US-Patentanmeldung (USSN 191 716 vom 29. September 1980) wird gelehrt, daß der entsprechende 2-Methoxyethylester anstelle des Methylesters bei dieser Umsetzung mit 2-Aminopyridin mit gewissen Vorteilen eingesetzt werden, kann.
Weitere alternative Synthesen von Piroxicam, die in der Literatur offenbart worden sind, umfassen die Umsetzung von 3,4-Dihydro-
2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-i ,1-dioxid mit 2-Pyridyliso~ cyanat (Lombardino, US-PS 3 591 584) , die Umamidierung von 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaniliden mit 2-Aminopyridin (Lombardino, US-PS 3 891 637) , das Cyclisieren von
C,.) alkyl
SO2NCH2CONH CH3
(vgl. Lombardino, US-PS 3 853 862), das Kuppeln eines 4-(C.-C3)-Alkoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1, 1-dioxids mit 2-Aminopyridin unter nachfolgender Hydrolyse der Enoletherbindung (Lombardino, US-PS 3 892 740), das Kuppeln von 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure über das Säurechlorid mit 2-Aminopyridin (Hammen, US-PS 4 100 34 7) und die Methylierung von 4-Hydroxy-N-2-pyridyl-2H-1 ,^-benzothiazin-S-carboxamid (CAPS 1 069 894).
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
OH
'CO-R1
worin R1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2-Methoxyethoxy ist, bei dem eine Verbindung der Formel
Il
worin X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Äquivalent eines Metallhydrids in einem polaren, inerten Lösungsmittel bei etwa 25 bis etwa 500C bis zur praktisch vollständigen Umsetzung umgesetzt wird.
Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und 1-Methyl-2-pyrrolidon.
Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Auswahl eines Metallhydrids unter Kaliumhydrid, Natriumhydrid und Calciumhydrid.
Ein besonders bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung eines Ausgangsreagens, worin X Chlor ist, wobei das inerte Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist, das Metallhydrid Natriumhydrid und R1 Methoxy oder 2-Methoxyethoxy ist.
Die Verbindungen dieses Verfahrens sind brauchbare Zwischenstufen, die zu Piroxicam führen, wie in den vorerwähnten Schriften beschrieben. .
Dieses Verfahren hat die Vorteile, daß es die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute liefert und auch die Notwendigkeit der Methylierung des 4-Hydroxy-2-H-1,2-benzothiazin-Ringsystems ausschließt.
Unter den Bereich der Erfindung fallen auch neue Ausgangsreagentien für das oben beschriebene Verfahren mit der Formel
worin X Chlor, Brom oder Jod und R. Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxy ist.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Reihe sind solche, bei denen X Chlor und R1 Methoxy oder 2-Methoxyethoxy ist.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet leicht erkennen kann, können die nach den beanspruchten Verfahren hergestellten Verbindungen in der tautomeren Keto- oder Enol-Form vorliegen:
PO OH
Der Fachmann weiß, daß diese Formeln äquivalent sind. Die Erfindung soll beide tautomeren Formen umfassen, wobei nur eine von ihnen der Einfachheit halber beschrieben wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das zu Zwischenstufen führt, die bei der Synthese des entzündungshemmenden Mittels Piroxicam brauchbar sind, kann wie folgt wiedergegeben werden:
Metal1-
worin X und R.. wie zuvor definiert sind.
Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Mols eines geeigneten 1,2-Benzisosulfonazols mit einem Äquivalent eines Metallhydrids in einem polaren, inerten Lösungsmittel. Jedes Metallhydrid kann
verwendet werden, wenngleich Alkalimetallhydride und Erdalkalimetallhydride bevorzugt werden, da viele im Handel erhältlich oder leicht herstellbar sind. Besonders bevorzugt wird Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Ein solches Lösungsmittel oder Gemische hiervon sollten die Reaktionskomponenten so weit in Lösung bringen, daß die Umsetzung ermöglicht wird, sollte aber nicht mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt in erheblichem Umfang reagieren. Solche Lösungsmittel sollten auch stark polare Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstanten (e) von 35 oder darüber sein. Dazu gehören so bevorzugte Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,. Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid.
Was das Zusammenbringen der Reaktionskomponenten betrifft, so kann das geeignete Metallhydrid zu dem erforderlichen 1,2-Benzisosulfonazol in einem inerten Lösungsmittel gegeben oder das 1 ,2-Benzisosulfonazol in dem inerten Lösungsmittel zu einer Suspension des Metallhydrids in dem inerten Lösungsmittel gegeben werden.
Nach dem Zusammenbringen der Reaktionskomponenten wird die Umsetzung auf Reaktionstemperatur von etwa 25 bis etwa 500C erwärmt. Reaktionstemperaturen darunter oder darüber liefern zwar Produkt, haben aber einen nachteiligen Einfluß auf Ausbeuten und Reinheit des Produkts und bieten keine klaren Vorteile. Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen ist die Umsetzung in etwa 0,5 bis 3 Stunden beendet.
Nach Ende der Umsetzung wird das Gemisch in kalter 5%iger Salzsäure abgeschreckt und das Produkt filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Das nach dem Entfernen des extrahierenden Lösungsmittels verbleibende od,er durch Filtrieren erhaltene Produkt kann ,nach herkömmlichen Methoden gereinigt oder ohne weitere Reinigung bei der Herstellung von Piroxicam eingesetzt werden.
"" . ' - 6 -
Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung solcher Reaktionskomponenten, bei denen X Chlor ist, von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als inertem Lösungsmittel und von Natriumhydrid als Metallhydrid.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Produkten nach diesen Verfahren, bei denen R1 Methoxy und 2-Methoxyethoxy ist.
Die Ausgangsreagentien für das Verfahren gemäss der Erfindung sind durch Umsetzen eines Mols N-Methylsaccharin mit einem Mol eines geeigneten Halogenacetäts in Gegenwart von zwei Äquivalenten eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wie folgt leicht herzustellen;
HQ
In der Praxis wird eine Lösung von N-Methylsaccharin in Tetrahydrofuran mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid behandelt und das anfallende Reaktionsgemisch auf etwa 400C erwärmt. Das erforderliche Alkyl- oder 2-Methoxyethylhalogenacetat wird über etwa 1 Stunde zugesetzt und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden nach beendeter Zugabe auf 40 bis 500C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch zu einer kalten, 5%igen Salzsäurelösung gegeben und das Alkyl- oder 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetat entweder filtriert und getrocknet oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Wenn nötig,kann das Produkt nach herkömmlichem Methoden gereinigt werden.
Als Teil der Erfindung zu betrachten sind auch bestimmte 2-(2-Methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetatester, die als Zwischenstufen in dem Verfahren gemäß der Erfindung brauchbar sind.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel II, bei denen X Chlor ist. Besonders bevorzugt sind Methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-i,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat und 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind brauchbare Zwischenstufen, die nach hier und/oder der hier zitierten Literatur und den hier zitierten Patentschriften beschriebenen präparativen Methoden zu Piroxicam führen.
Ausführungs baispiele.
Die folgenden Beispiele werden lediglich zu Zwecken der weiteren Veranschaulichung gegeben. Kernmagnetische Reaonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dß) öder Deuteriumoxid (D50) gemessen oder sind anderweitig vermerkt, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t ^Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett.
— 8 —· Beispiel 1
2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat~1 , 1-dioxid (I; Y= -OCH2CH2OCH3)
A. 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat (II; X=Cl, R1 = OCH2CH2OCH3)
In einen ausgeflammten Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 11,6 g (0,24 Mol) 50%iges Natriumhydrid in öldispersion gebracht. Das Mineralöl wurde dann durch Waschen mit Pentan und Dekantieren entfernt, und 50 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Zu der erhaltenen Suspension wurden 20 g (0,1 Mol) N-Methylsaccharin in 30 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben und das Gemisch auf 400C erwärmt. 2-Methoxyethylchloracetat (15,4 g, O;1 Mol) wurde zum Reaktionsgemisch über 1 Stunde getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden nach beendeter Zugabe bei 40 bis 500C gehalten. Es wird dann langsam in kalte, gut gerührte 5%ige Salzsäurelösung abgeschreckt und der anfallende Niederschlag mit (4 χ 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Rohprodukt, einem gelben öl, 37,6 g, eingeengt.
Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, um 22,75 g (65 %) Produkt, Schmp. 125,5 bis 126,5°C, zu ergeben. Eine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Hexan weiter gereinigt, Schmp. 133 bis 135,5°C.
Das NMR-Spektrum (DMSO-d,) zeigte Absorption bei 7,6-8,2 (m, 5H),
5,1 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (s, 3H) und 2,7 (s,3H) ppm.
, Analyse ber . für C13H16O6SNCl: C 4 4,6; H 4,6; N 4,0
gef. . ·:. C 44,3; H 4,7; N 4,0
B. 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
Zu 280 mg (5,8 mMol) 50%iger Natriumhydriddispersion, die mit Pentan gewaschen worden war, wurden 10 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Suspension wurde mit 1,75 g (5 mMol) 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat versetzt. Das Reaktionsgemisch, dessen Temperatur auf 320C stieg, wurde 1,5 Stunden gerührt und dann zu. 150 ml einer kalten, 5%igen Salzsäurelösung gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, 1,29 g (82,4 %).
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg)zeigte Absorption bei 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) und 2,90 (s, 3H) ppm.
Das Produkt ist von dem der USSN 191 716
vom 29. September 1980 nicht unterscheidbar.
Beispiel 2
A. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 A und ausgehend von N-Methylsaccharin und 2-Methoxyethylbrom- und -jodacetat werden 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-bromaeetat bzw. 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-jodacetat hergestellt.
B. Ausgehend von dem angegebenen 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetat, Hydrid, Lösungsmittel und der Temperatur und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 1 B wird 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1^-benzothiazin-S-carboxylat-i,1-dioxid hergestellt;
OH
-3 ' lösungsmittel
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Br-Br Br Br Br Br 1
Metallhydrid
KH
CaH2
NaH
NaH
KH
KH
NaH NaH KH
CaH2
KH
Temp. 0C.
25 45 35 50 50 40
35 35 25
' 50 50 30
DMF
Dimethylformamid DMAC β Dimethylacetamid 4-M-2-P « l-Methyl-2-pyrrolidon HMPA = Hexamethylphosphoramid DMSO Dimethylsulfoxid
lösungsmittel
DMF1
DMF
DMAC2
1-M-2-P3
HMPA4
DMF
DMAC
DMSO5
DMF
DMAC
DMSO
HMPA
- 11 Beispiel 3
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1^-benzothiazin-S-carboxylat-1,1-dioxid (R1 = OCH3)
A. Methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat (II; R1 = OCH0)
ι 1
Zu 9,2 g (0,19 Mol) einer 50%igen Natriumhydrid-Öldispersion,, die mit Pentah ölfrei gewaschen worden war, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Zur erhaltenen Suspension wurden 15,9 g (0,08 Mol) N-Methylsaccharin in 50 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben und die Aufschlämmung auf 400C erwärmt. Methylchloracetat (7 ml, 0,08 Mol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über 1 Stunde zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 40 bis 450C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 35 bis 42°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 700 ml einer 5%igen Salzsäurelösung abgeschreckt und das Produkt mit Methylenchlorid (7 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer 5%igen Salzsäurelösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 21 g des Produkts als schweres öl, das beim Stehen fest wurde.
Ein Teil wurde mit Isopropanol zu einem weißen Feststoff verrieben, Schmp. 122 bis 125°C.
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorption bei 8,1-7,6 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s, 3H) und 2,7 (s, 3H) ppm.
Analyse ber. für C11H12O5NSCl: C 43,2; H 3,9; N 4,6 gef. : C 43,1; H 4,0; N 4,6.
B. Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-Carboxylat-1 ,1-dioxid
Zu 63 mg (0,0o13 Mol) Natriumhydrid, mit Pentan ölfrei gewaschen, in 8 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden 400 mg (0,0013 Mol) Methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat in 8 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten auf 35°C erwärmt und dann in 80 ml einer kalten 5%igen Salzsäurelösung abgeschreckt. Der Niederschlag wurde filtriert und zu 280 mg (80 %) des gewünschten Produkts, Schmp.'162 bis 163°C, getrocknet. Das Produkt war von dem der US-PS 3 591 584 nicht zu unterscheiden.
Beispiel 4
A. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3A und ausgehend von N-Methylsaccharin und dem geeigneten Alkylhalogenacetat werden die folgenden 1,2-Benzisosulfonazole hergestellt:
χ - HOv X\ Pl _ Rl
C Cl °2 -OCH2CH3
Cl -0(CH2J2CH3
Cl -OCH(CH3J2
Cl -0(CH2J3CH3
Cl -OC(CH3J2
Cl Br -OCH2CH(CH3J2 -OCH3
Br -OCH2CH3
Br Br -0(CH2J2CH3 -0(CH2J3CH3
Br I -OCH2CH(CH3J2 -OCH3
I -OCH2CH3
I -OCH(CH3J2
HHH -0(CH2J3CH3 -OCH2CH(CH3J2 -OC(CH3J3
B. Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3B und unter Verwendung bzw. Anwendung des angegebenen 1,2-Benzisosulfonazols, Hydrids, Reaktionstemperatur und Lösungsmittels wird das geeignete Alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid hergestellt:
Metallhydrid Lösungsmittel
OH
COR1
R1 Metall Temp.0C. Lsgsm.
X . -OCH3 hydrid 25 DMF1
Cl -OCH2CH3 KH 30 DMAC2
Cl -0(CH2J2CH3 NaH 35 DMF
Cl -OCH(CH3J2 NaH 50 DMSO3
Cl -0(CH2J3CH3 CaH2 45 DMAC 4 ·
Cl. -OC(CH3J3 NaH 30 HMPA
Cl -OCH2CH(CH3J2 KH 25 1-M-2-P
Cl -OCH KH 35 DMF
Br -OCH2CH NaH 35 DMF
Br -0(CH2J3CH3 KH 25 DMAC
Br -0(CH2J2CH3 KH 45 DM30
Br -0CH_CH(CH_) CaH2 50 1-M-2-P
Br -OCH3 NaH 40 DMF
I -OCH2CH3 KH 40 - HMPA
I -OCH(CH3) NaH 35 DMSO
I -0(CH2J3CH3 KH 50 DMSO
I -OCH2CH(CH3) CaH2 30 DMAC
I -0C(CH„), NaH 25 DMF
I KH
DMF = Dimethyl formamid
DMAC = Dimethylacetamid
3DMSO = Dimethylsulfoxid
HMPA = Hexamethylphosphoramid 5l-M-2-P = l-Methyl-2-pyrr©lidon

Claims (3)

  1. </r . V· · - J
    Erfindungsanspruch
    .· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (: . :. ·.
    -' ' ' worin R1 unter Alkoxy mit 1' bis 4 'Kohlenstoffatomen und
    2-Methoxyethoxy ausgewählt ist, gekennzeichnet dadurch, daß
    eine Verbindung der Formel ;. ι
    worin X unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt ist, mit einen;
    Äquivalent eines Metallhydrids in einem polaren, inerten
    Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 500C praktisch vollständig umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt Ii, gekennzeichnet dadurch, daß das , polare, inerte Lösungsmittel unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und 1-Methyl-2-pyrrolidon ausgewählt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß das
    inerte Lösungsmittel unter Dimethylsulfoxid und Dimethylform amid ausgewählt und als Metallhydrid Natriumhydrid verwendet wird. . , . '
DD82257459A 1981-10-05 1982-10-05 Verfahren zur herstellung von piroxicam und zu diesem fuehrende zwischenstufen DD216460A5 (de)

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