PL136540B1 - Process for preparing 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazinecarbonamide-3 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-l,2- -benzotiazynokarbonamidu-3 o wzorze 1.Ten zwiazek o nazwie handlowej piroxicam, bedacy silnie dzialajacym srodkiem przeciwzapalnym, opisano po raz pierwszy w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584. Jeden z ujawnionych w tym opisie sposo¬ bów syntezy tego zwiazku polega na reakcji estru kwasu 3-karboksylowego z 2-aminopirydyna. Jako ester stosuje sie ester Q -Ci 2 -alkilowy lub fenylo-C! -C3 -alkilowy, a zwlaszcza ester metylowy o wzorze 2 który znany jest równiez z publikacji Lombardino i wspólpracowników, J. Med. Chem. 14, 1971, str. 1171 - 1175. Wiadomo, ze w reakcji z 2-aminopirydyna zamiast estru metylowego mozna stosowac odpowiadajacy ester 2-metoksyetylowy, co przynosi pewne korzysci.Inne znane z literatury sposoby synezy piroxicamu polegaja na reakcji 1,1-dwutlenku 3,4-dihyro-2-metylo-4- -keto-2H-l ,2-benzotiazyny z izocyjanianem 2-pirydylu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 591584), transa¬ midowaniu amidu kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3 2-aminopirydyna (opispa¬ tentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 891 637), cyklizacji zwiazku o wzorze 3 (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 862), sprzeganiu 1,1-dwutlenku kwasu 4-/Ci-C3/ alkoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-karboksylo- wego-3 z 2-aminopirydyna a nastepnie hydrolizie enolowego wiazania eterowego (opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 3 892 740), sprzeganiu kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3, poprzez chlorek kwasowy, z 2-aminopirydyna (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 100 347) i metylowaniu 4-hydro- ksy-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 (kanadyjski opis patentowy nr 1 069 894).Obecnie stwierdzono, ze piroxicam wytwarzac mozna w inny dogodniejszy sposób.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w polarnym, obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci co najmniej dwóch równowazników zasady bedacej wodorkiem metalu, w tempera¬ turze okolo 25 - 70° C, az do czasu zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji.Jako polarny obojetny rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, szesciometyloamid kwasu fosforowego lub l-metylo-2-pirolidon, a zwlaszcza dwumetylo- sulfotlenek i dwumetyloformamid. Jako wodorek metalu korzystnie stosuje sie wodorek potasowy, wodorek sodowy lub wodorek wapniowy, a zwlaszcza wodorek sodu.2 136540 Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylofor- mamid lub dwumetylosulfotlenek, a jako wodorek metalu stosuje sie wodorek sodowy.Sposób wedlug wynalazku jest wyraznie korzystniejszy od innych sposobów wytwarzania piroxicamu, ponie¬ waz unika sie etapu metylowania ukladu pierscienia 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyny, bowiem grupa metylowa istnieje juz w latwo dostepnej substancji wyjsciowej, tj. N-metylosacharynie. Poza tym, zadany produkt otrzymu¬ je sie z wysoka wydajnoscia w procesie jednoetapowym. Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze wystepowac w tautomerycznej postaci ketonowej albo enolowej, co ilustruja wzory 6 i 7. Obie te postaci sa równowazne, znajduja sie w stanie równowagi. Zakresem wynalazku objete sa obie postaci tautomeryczne, cho¬ ciaz dla wygody opisuje sie tylko jedna z nich.W sposobie wedlug wynalazku 1 mol N-metylosacharyny poddaje sie reakcji z 1 molem pochodnej chlorow- coacetamidu. Chociaz wymagane sa ilosci równomolowe, korzystnie jest, ze wzgledu na optymalna wydajnosc, stosowac nadmiar chlorowcoacetamidu, przy czym korzystny jest az 100% nadmiar tego reagenta. Stosowanie wiekszego nadmiaru jest dopuszczalne, chociaz nie prowadzi to dalszego wzrostu wydajnosci reakcji. W reakcji kondensacji N-metylesacharyny z pochodna chlorowcoacetamidu stosuje sie wodorek metalu, przy czym na kazdy mol N-metylosacharyny stosuje sie 2 równowazniki wodorku metalu. Mozna stosowac kazdy wodorek metalu, chociaz korzystne sa wodorotlenku metali alkalicznych, gdyz wiele z nich jest dostepnych w handlu, badz mozna je latwo wytworzyc.Proces prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. Taki rozpuszczalnik, lub mieszanina rozpuszczalników, powinien rozpuszczac reagenty w takim stopniu, aby ulatwiac przebieg reakcji, lecz nie powinien reagowac z substratami ani produktami. Takie rozpuszczalniki powinny byc równiez wysokopolarne, wykazujac stala dielektryczna(e) równa lub wyzsza niz 35. Do nich naleza takie korzystne rozpuszczalniki jak dwumetyloforma- mid, dwumetyloacetamid, szesciometyloamid kwasu fosforowego, dwumetylosulfotlenek i l-metylo-2-pirolidon.Odnosnie sposobu laczenia reagentów, to korzystnie wodorek metalu dodaje sie do roztworu substratów w obojetnym rozpuszczalniku. W praktyce, wodorek metalu dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej, ogrzanej do zadanej tenperatury reakcji, w okresie jednej do dwóch godzin, badz dodaje sie go z taka szybkoscia, aby cieplo wywiazujace sie podczas dodawania wodorku nie powodowalo przegrzewania mieszaniny reakcyjnej.Proces mozna prowadzic w temperaturze od temperatury otoczenia rzedu okolo 25°C do okolo 70°C.Temperatury reakcji ponizej lub powyzej korzystnego zakresu temperatury pozwolilaby otrzymac produkt lecz mialaby nan szkodliwy wplyw, nie przynoszac wyraznych korzysci. Po dodaniu wodorku metalu, temperature reakcji utrzymuje sie w ciagu dwóch do szesciu godzin, aby zapewnic przebieg reakcji do konca. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna szybko chlodzi sie wlewajac do zimnego 5% roztworu kwasu solnego, a produkt albo odsacza sie i suszy albo ekstrahuje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metyle¬ nu. Produkt, po odsaczeniu i wysuszeniu albo usunieciu rozpuszczalnika, mozna oczyszczac znanymi sposobami.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Widmo magnetycznego rezonansujadrowego (NMR) uzyskano przy czestotliwosci 60 MHz dla roztworu w deuterochloroformie (CDQ3), a pozycje pików wyrazono w czesciach na milion (ppm), stosujac jako wzorzec wewnetrzny tetrametylosilan lub 2,2-dwumetylo-2-silapentano-5-sulfonian sodowy. Stosowano nastepujace skróty dla oznaczenia ksztaltu pików: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m — multiplet.Przyklad I. 1,1-Dwutlenek4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 A. N-/2-pirydylo/chloroacetamid Do roztworu 9,42 g (0,1 mola) 2-aminopirydyny w 50 ml chlorku metylenu wkrapla sie 4,0 ml (0,85 mola) chlorku chloroacetylu w 20 ml tego samego rozpuszczalnika, utrzymujac temperature reakcji -20 do -10°C w cia¬ gu 1 godziny, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 10 godzin. Nastepnie dodaje sie 50 ml wody i oddziela warstwe organiczna. Roztwór organiczny przemywa sie woda i roztworem solanki i suszy nad siarczanem magnezu. Po usunieciu rozpuszczalnika pod próznia otrzymuje sie 6,64 g (78% wydajnosci teoretycz¬ nej) zadanego produktu o temperaturze topnienia 114 - 117°C. W celu analizy, niewielka próbke oczyszcza sie przez krystalizacje z acetonitrylu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 122°C.Widmo NMR (CDC13):« 9,0 (s, 1H), 8,4- 6,9 (m,4H)i 4,15 (s, 2H)ppm.B. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 (piroxicam) Do roztworu 590 mg (3 mmole) N-metylosacharyny i 1,02 g (5 mmoli) N-/2ipirydylo/chloroacetamidu w 3 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 40°C dodaje sie porcjami w ciagu 1 godziny 250 mg (10,3 mmoli) 99% wodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 2,5 godziny, po czym dodaje do 100 ml 5% roztworu kwasu solnego i 300 ml lodu. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 24 mg produktu.Przesacz ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (6x50 ml) a ekstrakty laczy sie, przemywa woda i roztworem solanki i suszy nad siarczanem magnezu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 400 mg surowego produktu.Produkt ten identyfikuje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej i metoda cieczowej chromatografii cisnie¬ niowej.136540 3 Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I i stosujac N-metylosacharyne o wzorze 4 oraz okreslone w tablicy N-/2-pirydylo/chlorowcoacetamidy o wzorze 5 wodorki, rozpuszczalniki i wskazana temperature, wytwarza sie 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbo!iamidu-3 (piroxicam) o wzorze 1.Tablica X Cl 1 C1 1 a Cl Cl Br Br Br Br Br J J J J J Wodorek metalu KH.KH CaH2 NaH NaH NaH NaH KH CaH2 CaH2 NaH KH KH CaH2 Temperatura °C 50 r 70 60 45 25 40 50 40 70 60 45 55 25 60 | Rozpuszczalnik DMSO1 DMSO2 DMAC HMPA3 1-M-2-P4 DMF5 DMAC DMF DMSO HMPA DMF DMAC DMF 1-M-2-P | 1 DMSO = dwumetylosulfotlenek 2 DMAC = dwumetyloacetamid 3 HMPA = szesciometyloamid kwasu fosforowego 4 1-M-2-P = l-metylo-2-pirolidon 5 DMF = dwumetyloformamid Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w polarnym, obojetnym rozpuszczalniku, w obecnosci co najmniej dwóch równowazników zasady bedacej wodorkiem metalu, w temperaturze okolo 25- 70°C, az do czasu zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji. 2; Sposób wedlug zastrz. l.znamienny tym, ze jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, szesciometyloacetamid kwasu fosforowego lub l-metylo-2-pirolidoh. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamid, a jako wodorek metalu stosuje sie wodorek sodowy.136 540 0NHC5H4N OH O S/NXH3 02 WzOr 1 C^C-CsJalkil SQ2NCH2C0NH Ok 0 0 N-CHi IVrór3 MfcdM XCH2CONHC5H4N '--^A 0 Wzór 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL, Naklad 100 egz WZÓC 7 Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.