FI76571C - Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76571C FI76571C FI872025A FI872025A FI76571C FI 76571 C FI76571 C FI 76571C FI 872025 A FI872025 A FI 872025A FI 872025 A FI872025 A FI 872025A FI 76571 C FI76571 C FI 76571C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- preparation
- piroxicam
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title description 13
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 11
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(=O)C2=C1 DDIIAJRLFATEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OCCOC)=C(O)C2=C1 VJGMQUWZFATDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035589 Distal membrane-arm assembly complex protein 2 Human genes 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 101000930307 Homo sapiens Distal membrane-arm assembly complex protein 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-pyridin-2-yl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JGXDTHDXNCUXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical class OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220254284 rs755928199 Human genes 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-trimethylsilylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O HWEXKRHYVOGVDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 76571
Menetelmä piroksikaamin valmistamiseen soveltuvien väliyhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia lähtöaineita 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 823366 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää, joka on käyttökelpoinen tulehduksenvastaisen aineen, piroksikaamin, valmistukseen soveltuvien tiettyjen väliyhdisteiden 10 valmistuksessa.
Piroksikaamin, tehokkaan tulehduksenvastaisen ai neen, on ensimmäiseksi kuvannut Lombardino US-paten-tissa 3 591 584. Eräänä siinä kuvatuista piroksikaamin syntesointimenetelmistä on 3-karboksyylihappoesterin re- 15 aktio 2-aminopyridiinin kanssa. Yksityiskohtaisemmin mainiten esterin kuvataan olevan (C^-C^2)-alkyyliesteri tai fenyyli(C^-C^halkyyliesteri. Spesifinen kuvattu esteri on metyyliesteri, nimittäin
20 OH O
Js. ^CH-, 3 v\ 3 0 0 25 /katso myös Lombardino ym., J. Med. Chem. 14 s. 1171-1175 (1971).7.
Tuoreemmassa US-patenttijulkaisussa 4 289 879 mainitaan, että tiettyjä etuja saavuttaen metyyliesterin 30 ja 2-aminopyridiinin välisessä reaktiossa metyyliesterin asemesta voidaan käyttää vastaavaa 2-metoksietyyliesteriä.
Muita vaihtoehtoisia, kirjallisuudessa kuvattuja piroksikaamin synteesejä ovat 3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin reaktio 2-35 pyridyyli-isosyanaatin kanssa (Lombardino, US-patentti 2 76571 3 591 584), 4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksianilidien transamidointi 2-aminopyridiinin kanssa (Lombardino, US-patentti 3 891 637), yhdisteen 5 ^r\^C02(CrC3) alkyyli ex
SO.NCH.CONH
2, 2 ch3 10 syklisointi (Lombardino, US-patentti 3 853 862), 4- (C.j-C3) -alkoksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-1,1-dioksidin liittäminen 2-aminopyri-diiniin, jota seuraa enolieetteri-sidoksen hydrolysointi (Lombardino, US-patentti 3 892 740), 4-hydroksi-2-metyy- 15 1Ϊ-2Η-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihapon liittäminen, happokloridin välityksellä, 2-aminopyridiiniin kanssa (Hammen, US-patentti 4 100 347) ja 4-hydroksi-N-2-pyri-dyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidin metyloin-ti (CA-patentti 1 069 894).
20 Keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joiden kaava on
OH
f^lfV00 Rl (ia) 25 VV, jossa R1 on alkoksi, jossa on yksi - neljä hiiliatomia, 30 tai 2-metoksletoksi, siten että yhdisteen, jonka kaava on y _ ' firV-cH, 1 (II) 35 02 3 76571 jossa X on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa metallihydridiä polaarisessa, reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa noin 25 - noin 50°C:ssa kunnes reaktio on pääasiallisesti 5 tapahtunut loppuun.
Menetelmässä käytetään edullisesti reaktion suhteen neutraalia liuotinta, joka on dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyyli-fosforiamidi tai 1-metyyli-2-pyrrolidoni.
10 Metallihydridinä käytetään edullisesti kalium - hydridiä, natriumhydridiä tai kalsiumhydridiä.
Lähtöaineena käytetään edullisesti yhdistettä, jossa X on kloori, reaktion suhteen neutraalin liuottimen ollessa dimetyyliformamidi tai dimetylisulfoksidi, 15 metallihydridin ollessa natriumhydridi ja R^:n ollessa metoksi tai 2-metoksietoksi.
Menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia väliyhdisteitä, jotka soveltuvat piroksikaa-min (kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä :n paikalla 20 2-pyridyyli-imino) valmistamiseen kuten edellä mainituis sa alan viitteissä on kuvattu.
Tämän menetelmän etuina on haluttujen tuotteiden saanto suurin saannoin ja myös se, että vältytään 4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-rengassysteerain metyloin-25 niitä.
Tämän keksinnön piiriin sisällytetään myös edellä kuvatussa menetelmässä käytettävät uudet lähtö-reagenssit, joiden kaava on
30 «0 *>— C- R
LjC /N“CH3 ^ S °2 4 76571 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja R1 on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, tai metoksietoksi.
Ensisijaisia tämän sarjan yhdisteitä ovat yhdis- teet, joissa X on kloori ja R-j on metoksi tai 2-metok-5 sietoksi.
Kun alan asiantuntijan on helppo todeta, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voivat esiintyä joko ketoni- tai enoli-tautomeerimuodossa:
10 p ° OH
nrV°~~
nCH S^^CH
°2 3 02 3 15
Alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, että nämä muodot ovat samanarvoisia. Tämän keksinnön piiriin on tarkoitus sisällyttää molemmat tautomeerimuodot, vaikkakin mukavuussyistä kuvataan ainaostaan toista 20 niistä.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seuraavasti:
X
HO JL/0 OH
25 Metalli- \ ^ R1 hydridi f<^^r/^vr'C0Rl
>-ch3 -> kiLA
°2 °Γ “3 30 jossa X ja R^ ovat aikaisemmin määriteltyjä.
Menetelmälle on tunnusomaista, että yhden moolin sopivaa 1,2-bentsisosulfoniatsolia annetaan reagoida ekvivalenttimäärän kanssa metallihydridiä polaarisessa, reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Mitä tahansa 35 metallihydridiä voidaan käyttää, joskin ensisijaisia ovat 5 76571 alkalimetallihydridit ja maa-alkalimetallihydridit, koska monia niistä on saatavissa kaupan olevina tuotteina tai niitä voidaan valmistaa helposti. Erityisen ensisijaisia ovat natriumhydridi, kaliumhydridi ja kalsium-5 hydridi.
Menetelmä suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Sellaisen liuottimen, tai sen seosten on pystyttävä liuottamaan reagensseja siinä määrin, että reatkio helpottuu, reagoimatta kuitenkaan oleelli-10 sesti reagenssien tai tuotteen kanssa. Sellaisten liuottimien on myös oltava hyvin polaarisia liuottimia, joiden dielektrisiteettivakio (e) on = 35. Näitä ovat sellaiset ensisijaiset liuottimet kuten dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, 1-metyyli-2-15 pyrrolidoni ja heksametyylifosforiamidi .
Reagenssien yhdistämisen osalta mainittakoon, että sopiva metallihydridi voidaan lisätä reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa olevan tarvittavan 1,2-bentsisosulfo-niatsolin joukkoon, tai reaktion suhteen neutraalissa liuot-20 timessa oleva 1,2-bentsisosulfoniatsoli voidaan lisätä suspensioon, jossa metallihydridi on reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa.
Reagenssien yhdistämisen jälkeen reaktioseos lämmitetään välillä noin 25°C - noin 50°C olevaan reaktiolämpö-25 tilaan. Tuotetta saadaan reaktiolämpötilojen ollessa matalampia tai korkeampia, mutta niillä on haitallinen vaikutus tuotteen saantoihin ja puhtauteen, eivätkä ne tarjoa mitään ilmeisiä etuja. Ensisijaisissa reaktiolämpötiloissa reaktio on tapahtunut loppuun noin puolentoista tunnin -30 kolmen tunnin kuluessa.
Reaktion päätyttyä reaktioseos lisätään kylmään 5-prosenttiseen suolahappoon ja tuote suodatetaan erilleen tai uutetaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen kuten metyleenikloridiin. Tuote, joka jää jäljelle uutto-35 liuottimen poistamisen jälkeen, tai suodattamalla saatu 6 76571 tuote, voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, tai sitä voidaan käyttää ilman lisäpuhdistusta piroksikaamin valmistuksessa .
Menetelmän edullisessa suoritusmuodossa käytetään 5 lähtöainetta, jossa X on kloori, reaktion suhteen neutraalin liuottimen ollessa dimetyyliformamidi tai dime-tylisulfoksidi ja metallihydridin ollessa natriumhydridi.
Erikoisen edullisesti valmistetaan tuotteita, joissa R.j on metoksi ja 2-metoksietoksi.
10 Menetelmässä käytettäviä lähtöreagensseja val mistetaan helposti, antamalla yhden moolin N-metyylisak-kariinia reagoida yhden moolin kanssa sopivaa halogeeni-asetaattia siten, että läsnä on kaksi ekvivalenttia metal-lihydridiä, kuten natriumhydridiä, reaktion suhteen neut-15 raalissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, seuraavasti: 20 ΟνΝ'“3 * XCH^R1-► °2
II
25 Käytännössä liuosta, jossa N-metyylisakkariini on tetrahydrofuraanissa, käsitellään kahden ekvivalentin kanssa natriumhydridiä ja saatu reaktioseos lämmitetään noin 40°C:seen. Tarvittava alkyyli- tai 2-metoksietyyli-halogeeniasetaatti lisätään noin tunnin kuluessa, ia 30 reaktioseosta lämmitetään useita tunteja 40-50 C:ssa lisäykr sen päätyttyä. Reaktion päätyttyä seos lisätään kylmään 5-prosenttiseen suolahappoliuokseen, ja alkyyli- tai 2-metoksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-halogeeniasetaatti joko 35 suodatetaan erilleen ja kuivataan tai uutetaan veden kans sa sekoittumattomaan liuottimeen kuten metyleenikloridiin. Tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin.
7 76571
Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös tietyt 2-(2-metyyli-3-hydroksi-2f 3-dihydro-1,2-bentsisosulfonatsol-i3-halogeeniasetaattiesterit, jotka ovat käyttökelpoisia väliyhdisteinä keksinnön mukaisessa menetelmässä.
5 Ensisijaisia ovat sellaiset kaavan II mukaiset yh disteet, joissa X on kloori. Erityisen ensisijaisia ovat metyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsiso-sulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti ja 2-metoksietyyli-2- (2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoni-10 atsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti.
Seuraavat esimerkit on esitetty vain lisävalais-tustarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit (NMR) mitattiin 60 MHz:n kohdalta liuoksista deuteroklo-roformissa (CDC13), perdeutero-dimetyylisulfoksidissa 15 (DMSO-d) tai deuteriumoksidissa (D2O) tai huomioitu muulla tavalla, ja huippujen paikat on ilmoitettu ppm-arvoi-na tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-si-lapentaani-5-sulfonaatista alaspäin. Huippujen muodoista on käytetty seuraavia lyhennyksiä: s, singletti; d, dub-20 letti; t, tripletti; g,kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi (Ia;^ = -OCH2CH2OCH3) 25 a. 2-metoksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-di- hydro-1,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaatti (II; X=C1, OCH2CH2OCH3)
Liekillä kuivattuun pulloon pantiin typpiatmosfäärin 30 suojaamana 11,6 g (0,24 moolia) 50-prosenttista natrium- hydridin öljydispersiota. Sitten mineraaliöljy poistettiin pesemällä pentaanilla ja dekantoimalla, ja lisättiin 50 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Saatuun suspensioon lisättiin 20 g (0,1 moolia) N-metyylisakkariinia 30 ml:ssa samaa 35 liuotinta ja seos lämmitettiin 40°C:seen. Reaktioseok-seen lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa 2-metoksi-etyyli-klooriasetaattia (15,4 g, 0,1 moolia). Lisäyksen 8 76571 päätyttyä reaktioseosta pidettiin 40-50°C:ssa kaksi tuntia. Sitten reaktioseos lisättiin hitaasti jäähdytettyyn, , hyvin sekoitettuun 5-prosenttiseen suolahappoliuokseen ja saatu sakka uutettiin (4 x 100 ml) metyleenikloridilla.
5 Uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin epäpuhdasta haluttua tuotetta keltaisena öljynä, 37,6 g.
Raakatuote kiteytettiin metyleenikloridi-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 22,75 g (65 %) tuotetta, sp.
10 125,5-126,5°C. Tästä puhdistettiin edelleen näyte-erä kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi-heksaaniseoksesta; sp. 133-135,5°C.
NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 7,6-8,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 15 3,1 (s, 3H) ja 2,7 (s, 3H) ppm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H16°6SNC1: C, 44,6; H, 4,6; N, 4,0 %
Saatu: C, 44,3; H, 4,7; N, 4,0 %.
B. 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2- 20 bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 280 mg:aan (5,8 mmoolia) 50-prosenttista natrium-hydridi-dispersiota, joka oli pesty pentaanilla, lisättiin huoneen lämpötilassa 10 ml dimetyylisulfoksidia. Saatuun suspensioon lisättiin 1,75 g (5 mmoolia) 2-metok-25 sietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bents-isosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaattia. Reaktioseosta, jonka lämpötila kohosi 32°C:seen, sekoitettiin 1,5 tuntia, ja sitten se lisättiin 150 ml:aan kylmää 5-pro-senttista suolahappoliuosta. Sakka suodatettiin erilleen 30 ja kuivattiin; 1,29 g (82,4 %).
NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) ja 2,90 (s, 3H) ppm.
9 76571
Tuote ei ole erotettavissa tuotteesta, joka on kuvattu FI-patenttihakemuksen 823 366 esimerkissä 1 ja US-patenttijulkaisussa 4 289 879.
Esimerkki 2 5 A. Noudattamalla esimerkin 1A menetelmää ja käyttämällä lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja 2-metoksietyyli-bromi- ja -jodiasetaatteja, valmistetaan vastaavasti 2-metoksietyyli-2- (2-metyyli»3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-bromiasetaattia ja 2-met-10 oksietyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bents-isosulfoniatsol-3-yyli)-2-jodiasetaattia.
B. Käyttämällä mainittuja 2-metoksietyyli-2-(2-metyy-li-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bentsisosulfoniatsol-3-yyli)-2-halogeeniasetaattia, hydridiä, liuotinta ja lämpötilaa, 15 ja käyttämällä esimerkin 1B menetelmää, valmistetaan 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia: 0 H<K*XS'0<CH2>20CH3 . Γ 20 f\\h-CH Metallihvdridi f fi||^p:02 <CK2'20CK3 3 liuotin O b CM3
°2 02 J
25 x Metallihydridi Lämpötila, °C Liuotin
Cl KH 25 DMF1
Cl CaH2 45 DMF
Cl NaH 35 DMAC2
Cl NaH 50 1-M-2-P3 30 Cl KH 50 HMPA4
Cl KH 40 DMF
Br NaH 35 DMAC
Br NaH 35 DMSO^
Br KH 25 DMF
35 Br CaH2 50 DMAC
Br CaH2 50 DMSO
Br KH 30 HMPA
10 76571 1 2 DMF = dimetyyliformamidi; DMAC = dimetyyliasetamidi; 3 4 1-M-2-P = l-metyyli-2-pyrrolidoni; ^HMPA = heksametyy- , lifosforiamidi; ^DMSO = dimetyylisulfoksidi.
Esimerkki 3 5 Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l, 2-bentsotiatsii- ni-3-karboksylaatti-l ,1-dioksidi (Iarhl = och3) A. Metyyli-2-(2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,2-bent sisosulfoniatsol-3-yyli) -2-klooriasetaatti 10 (II; rl = 0CH3) 0,2 grammaan (0,19 moolia) 50-prosenttista natrium-hydridin öljydispersiota, joka oli pesty pentaanilla öl-jyttömäksi, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania. Saatuun suspensioon lisät-15 tiin 15,9 g (0,08 moolia) N-metyylisakkariinia 50 ml: ssa samaa liuotinta ja liete lämmitettiin 40°C:seen.
Tunnin kuluessa lisättiin metyyliklooriasetaattia (7 ml, 0,08 moolia) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, pitämällä reaktiolämpötila välillä 40-45°C. Lisäyksen päätyttyä 20 reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia 35-42°C:ssa. Reaktio- seos lisättiin sitten 700 ml:aan 5-prosenttista suola-happoliuosta ja tuote uutettiin metyleenikloridiin (7 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 5-prosenttisella suo-lahappoliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja 25 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin vakuumissa saatiin 21 g tuotetta raskaana öljynä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan. Siitä otettua erää trituroitiin isopropanolin kanssa, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, sp. 122-125°C.
30 NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptiot kohdilla 8,1-7,6 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 3,45 (s, 3H) ja 2,7 (s, 3H) ppm. Analyysi yhdisteelle ciiHi205NSCl:
Laskettu: C, 43,2, H, 3,9, N, 4,6 %
Saatu: C, 43,1, H, 4,0, N, 4,6 %.
35 B. Metyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat- siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidi 11 76571 63 mg:aan (0,0013 moolia) natriumhydridiä, joka oli pesty öljyttömäksi pentaanilla, ja joka oli 8 mlrssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 400 mg (0,0013 moolia) '’metyyli-2- (2-metyyli-3-hydroksi-2,3-dihydro-l, 2-bents-5 isosulfoniatsol-3-yyli)-2-klooriasetaattia 8 ml:ssa di-metyylisulfoksidia. Reaktioseosta lämmitettiin 35°C:ssa tunnin ja viidentoista minuutin ajan ja sitten se lisättiin 80 ml:aan kylmää 5-prosenttista suolahappoliuosta. Sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saa- 10 tiin 280 mg (80 %) haluttua tuotetta, sp. 162-163°C.
Tuote ei ollut erotettavissa tuotteesta, joka on kuvattu US-patentissa 3 591 584 ja FI-patenttihakemuksen 823 366 esimerkeissä 6 ja 7.
Esimerkki 4 15 A. Noudattamalla esimerkin 3A menetelmää, ja käyttämällä lähtöaineina N-metyylisakkariinia ja sopivaa alkyy-lihalogeeniasetaattia, valmistetaan seuraavia 1,2-bents-isosulfoniatsoleja: 20
Uv °2 12 76571 x _Ri
Cl “OCH2CH3
Cl -0(CH2)2CH3
Cl -OCH(CH3)2 5 Cl -0(CH2)3CH3
Cl -OC(CH3)2
Cl -OCH2CH(CH3)2
Br “0CH3
Br -OCH2CH3 10 Br -0(CH2)2CH3
Br -0(CH2)3CH3
Br -OCH2CH(CH3)2 I -och3 I -OCH.CH.
15 1 J
I -OCH(CH3)2 I -0(CH2)3CH3 I “OCH2CH(CH3)2 I -OC(CH3)3 20 b. Noudattamalla esimerkin 3B menetelmää ja käyt tämällä mainittuja 1,2-bentsisosulfoniatsolia, hydri-diä, reaktiolämpötilaa ja liuotinta, valmistetaan sopivaa alkyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksylaatti-l,1-dioksidia: 13 76571
O
H XV ^”R1 0H
/j^N/sycoR, N-CH metallihydridi II *·
5 / 1 -* k 1 J
S liuotin X/ "Vu· O ** CH3 2 O 2 χ R-i Metallihydridi lämpötila f°C Liuotin 10 - - - - --
Cl -°CH3 KH 25 DMF A
Cl -OCH2CH3 NaH 30 DMAC2
Cl -0(CH2)2CH3 NaH 35 DMF
Cl -OCH(CH3>2 CaH2 50 DMSO1
15 Cl -0(CH2)3CH3 NaH 45 DMAC
Cl -OC(CH3)3 KH 30 HMPA2
Cl -OCH2CH(CH3) KH 25 1-M-2-P3
Br -OCH3 NaH 35 DMF
Br -OCH2CH3 KH 35 DMF
20 Br -0(CH2)3CH3 KH 25 DMAC
Br -0(CH2)2CH3 CaH2 45 DMSO
Br -OCH2CH(CH3)2 NaH 50 1-M-2-P
I “0CH3 KH 40 DMF
I -OCH2CH3 NaH 40 HMPA
25 I -OCH(CH3) KH 35 DMSO
I -0(CH2)3CH3 CaH2 50 DMSO
I -OCH2CH(CH3) NaH 30 DMAC
I -OC(CH3)3 KH 25 DMF
30 1 2 DMF = dimetyyliformamidi; DMAC = dimetyyliasetamidi; 4 2 DMSO = dimetyylisulfoksidi; HMPA = heksametyylifosfori- 3 amidi; 1-M-2-P = 1-metyyli-2-pyrrolidoni.
14 76571
Esimerkki 5 (keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yhdisteen käyttö piroksikaamin valmistukseen) 4-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-1,2-bentso-5 tiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi (piroksikaami) 2-metoksietyyli-4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiat-siini-3-karboksylaatti-1,1-dioksidia (28 g, 0,089 moolia) ja 2-aminopyridiiniä (9,26 g, 0,098 moolia) yhdistettiin 500 ml:n kanssa ksyleeniä 1 litran pullossa, joka 10 oli varustettu lisäyssuppilolla ja palauttavalla, säädettävällä poisto-tislauspäällä. Sekoitettua reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen ja ksyleeniä tislattiin pois nopeudella noin 100 ml/tunti, pitämällä pullon sisältämän nesteen tilavuus lähes vakiona tuoretta ksyleeniä 15 lisäämällä. 6 tunnin kuluttua tislauspään lämpötila, joka oli ollut suhteellisen vakaana 134°C:ssa, kohosi 142°C:seen ja kiehumisen nopeus hidastui. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin jäähauteessa ja saostuneet kiinteät ainekset otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä 20 siirtämiseen ja pesuun heksaania, ja kuivattiin 45°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin piroksikaamia (28,5 g, 96 %; sp. 167-174°C).
Uudelleenkiteytystä varten edellä saatu piroksikaami (25 g) liuotettiin 190 id:aan dimetyyliasetamidia 25 70-75°C:ssa, käsiteltiin 1,26 gramman kanssa aktiivihiil tä 75-80°C:ssa ja suodatettiin piimään läpi käyttämällä siirtoon ja pesuun 55 ml lämmintä dimetyyliasetamidia.
Seos, jossa oli 173 ml asetonia ja 173 ml vettä jäähdytettiin 5-10°C:seen. Hiilellä käsitelty suodos lisättiin 30 hitaasti 10-15 minuutin kuluessa jäähdytettyyn vesipitoiseen asetoniin, ja saatuja kiteitä jauhettiin 0-5°C:ssa 5 minuuttia. Uudelleen kiteytetty piroksikaami otettiin talteen suodattamalla, käyttämällä siirtoon ja pesuun 154 ml kylmää metanolia. Saanto: 18,75 g, 75 %; IR (nujol mull) 35 identtinen autenttisen piroksikaamin IR:n kanssa.
Claims (7)
1 O 5 m- °2 10 jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia tai 2-metoksietoksi.
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 OH λΛ/£μι il I (Ia) NS A. N S^nCH-O- 3 10 2 jossa R1 on alkoksi, jossa on yksi-neljä hiiliatomia, tai 2-metoksletoksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jonka kaava on 15 I 0 ^vH°N><^v4J^R1 fj0j-CH3 (II) 20 " ( jossa X -on kloori, bromi tai jodi, annetaan reagoida yhden ekvivalentin kanssa metallihydridiä polaarisessa, 25 reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa lämpötilan ollessa välillä noin 25°C - noin 50°C kunnes reaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen reaktion suh- 30 teen neutraali liuotin on dimetyyliformamidi, dimetyy-liasetamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfo-riamidi tai 1-metyyli-2-pyrrolidoni.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion suhteen neutraali 35 liuotin on dimetyylisulfoksidi tai dimetyyliformamidi ja metallihydridi on natriumhydridi. ie 76571
4. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava:
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X on kloori.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että on metoksi.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että on metoksietoksi. 17 76571
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30874681 | 1981-10-05 | ||
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US41303682A | 1982-09-02 | 1982-09-02 | |
| US41303682 | 1982-09-02 | ||
| FI823366 | 1982-10-04 | ||
| FI823366A FI75342C (fi) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872025L FI872025L (fi) | 1987-05-07 |
| FI872025A0 FI872025A0 (fi) | 1987-05-07 |
| FI76571B FI76571B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76571C true FI76571C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=27241074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872025A FI76571C (fi) | 1981-10-05 | 1987-05-07 | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI76571C (fi) |
-
1987
- 1987-05-07 FI FI872025A patent/FI76571C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI872025L (fi) | 1987-05-07 |
| FI76571B (fi) | 1988-07-29 |
| FI872025A0 (fi) | 1987-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0520406B1 (en) | Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid | |
| US5639886A (en) | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| CZ284223B6 (cs) | Nové karbazolonové deriváty a způsob výroby | |
| DE69512495T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure | |
| FI76571C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| CN112390725B (zh) | 一种酰胺类化合物的制备方法 | |
| KR910003617B1 (ko) | 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법 | |
| WO2001038327A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| US4273932A (en) | 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acids and derivatives | |
| EP0146102B1 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| FI75342B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| AU680989B2 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
| SK13582001A3 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropiónovej a jej derivátov | |
| JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| US4524203A (en) | 4-(4-Pyridinyl)isatoic anhydride | |
| US4683306A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| DD201587A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,6-disubstituierten 4-amino-1,2,4-triazin-5-onen | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| EP0596963A1 (de) | VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO 2,1-c] 1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |