EP0596963A1 - VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO 2,1-c] 1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN - Google Patents

VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO 2,1-c] 1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN

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EP0596963A1
EP0596963A1 EP92916316A EP92916316A EP0596963A1 EP 0596963 A1 EP0596963 A1 EP 0596963A1 EP 92916316 A EP92916316 A EP 92916316A EP 92916316 A EP92916316 A EP 92916316A EP 0596963 A1 EP0596963 A1 EP 0596963A1
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EP
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general formula
fluoro
radical
alkyl radical
benzoxazin
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EP92916316A
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Hartmut Seba
Klaus-Dieter Graske
Michael Ganzer
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Description

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3.5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4 thiadiazol-3-ylidenamino)- 7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel I
in der
R einen C 1 -C6 -Alkylrest, einen C 2-C6 -Alkenylrest oder einen C3-C6 -Alkinylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1 -C4-Alkylrest und
R 3 ein Wasserstoffatom oder einen C1 -C4 -Alkylrest
bedeuten.
Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete herbizide Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum monokotyler und dikotyler Unkrautarten in landwirtschaftlichen Hauptkulturen auf. Ihre Herstellung und Verwendung sind in der Europäischen Patentanmeldung 0 311 135 beschrieben.
Es ist bereits bekannt, daß Tetrahydrophthalimidderivate herbizide Eigenschaften besitzen (EP 0 170 191). Die Synthese ausgehend von 2-Nitro-5- fluorphenoxyessigsäure ist aber schwierig und führt über 7-Fluor-2H-benzoxazin-3(4H)-on-Derivate, die in organischen Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich sind. Aus industrieller Sicht ist dieser Prozess daher für eine Produktion in großem Maßstab wenig geeignet. Beispielsweise ist die Zwischenstufe 7-Fluor-6-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in einer Vielzahl von Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich, so daß die Verbindung, die umweitvertäglich durch katalytische Hydrierung erhalten wird, nur unter großen Schwierigkeiten vom Katalysator abgetrennt werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens, welches eine problemlose Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unter milden Reaktionsbedingungen ermöglicht.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) einPhenoxyessigsäurederivat derFormelII
( II)
in der
R4 Wasserstoff oder einen C1 -C4 -Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
(I I I )
in der Y für Chlor oder Imidazol und Z für Chlor, Imidazol der eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindeπden Mittels umsetzt, B) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der Formel IV
( I V)
mit einem 2-A minopyrrolinderivat der allgemeinen Formel V
(V) in einem Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu einem Iminothiadiazol cyclisiert,
C) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VI
( VI ) gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgrappe zum Benzoxazol cyclisiert und anschließend
D) das so gebildete Iminothiadiazolderivat der allgemeinen Formel VII
(V I I ) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R1 - W (VIII), in der
W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Die Verfahrensstufe A) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die 2- (2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy) -essigsäurederivate in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base oder einer Mineralsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C zur Reaktion gebracht werden . Die Reaktion kann gegebenenfalls auch im einem Zweiphasengemisch mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators, duchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium-und Kaliumhydroxid, Natrium und Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Wasser in Frage.
Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsäurederivate sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Die Verfahrensstufe B) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daβ die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ether, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat bei einer Temperatur von -50°C und +50°C gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber auch in einem Zweiphasensystem mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Mitwirkung eines Phasentransferkatalysators, gearbeitet werden. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.
Die zunächst erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R2 , R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C4 -
Alkylrest bedeuten, sind thermisch instabil und werden deshalb vorzugsweise ohne Isolierung in die nächste Reaktion weiter umgesetzt. Die Ringbildung wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, N,N-Dimethylformamid oder Ethylacetat in Frage.
Die Kondensationsreaktion unter Ringbildung kann in Gegenwart von Säureakzeptoren, je nach Art des Oxidationsmittels, durchgeführt werden.
Als Säureakzeptoren kommen organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat in Frage.
Als Oxidationsmittel können Brom, Chlor oder Natriumhypochlorit oder andere eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch als Salz eingesetzt werden.
Die erhaltenen Iminothiadiazolderivate der Formel VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verfahrensstufe C) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10°C und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, Alkalihydride, tertiäre aliphatischen Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloro form, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril, in Frage.
Die Verfahrensstufe D ) wird zweckmä ßigerweis e so durchgeführt , da ß man die Ausga ngsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10 °C und 160 °C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate bzw. -hydrogencarbonate, Alkalihydroxide, tert. aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und
Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder
Chloroform, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutdylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril in Frage.
Das folgende Beispiel erläutert das Herstellungsverfahren:
Beispiel - Verfahrensstufe A)
2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 77,8 g 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester in 1500 ml Essigester und gibt 72,8 g Natriumhydrogencarbonat hinzu. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 49,8 g Thiophosgen zugetropft und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur nachgerύhrt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, saugt die ausgefallenen Salze ab und wäscht den Filterkuchen 2 mal mit je 100 ml Essigester. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 200 ml Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 70 g = 78 % der Theorie
Fp. : 137 °C
Verfahrensstufe A)
2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsaure
150 ml einer wässrigen Lösung von 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)- essigsäure (pH 8) wird mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure (37 %ig) auf pH 1 eingestellt. Zu der auf 10°C gekühlten Lösung, werden unter Rühren 3,2 g Thiophosgen zugetropft und zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Man saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht 3 mal mit je 50 ml Eiswasser und trocknet anschließend im Vakuum.
Ausbeute: 4,9 g = 93 % der Theorie
Fp.: 175 - 177 °C
Verfahrensstufe B)
2-[2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1 ,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure-ethylester
Man löst 58,4 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)essigsäureethylester in 1200 ml Dichlormethan und gibt 62 g 2-Amino-4,4-dimethyl-1- pyrrolin-methylsulfat hinzu. Man kühlt auf 0 °C und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 8,2 g Natriumhydroxyd in 58 ml Wasser zu. Es wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nun werden 32,9 g Brom langsam zugetropft und 2 Stunden bei 0 °C nachgerührt. Man trennt die Phasen und schüttelt die wässrige Phase mit 100 ml Dichlormethan aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml 10 %iger Kaliumbydrogencarbonatlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird im Ethanol auskristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56 g = 71 % der Theorie
Fp.: 168 °C Verfahrensstufe C)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
Man suspendiert 100 g 2-[2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure-ethylester in 200 ml Eisessig und tropft langsam 39,4 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und langsam 77 ml 20 %ige Natronlauge zugetropft, wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und 200 ml Ethanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 77,4 g = 98 % der Theorie
Fp.: 264 °C
Verfahrensstufe B und C)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
Man löst 1,0 g 2-[2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy]-essigsäure in 14 ml Dioxan und gibt 0,36 g Triethylamin und 0,51 g 2-Amino-4 ,4-dimethyl-1-pyrrolin hinzu. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden bei 10 °C 0,67 g Brom zugetropft und weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand bestehend aus 2-[-Acetylamino-5-fluor-4- (6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure wird in 10 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und langsam 5 ml 16 7. ige Natronlauge zugetropft , wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und Ethanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 0,68 g = 68 % der Theorie
Fp.: 264 C Verfahrensstufe D)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenamino)-7-fluor-4-(2-propinyl)-2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-on
Man löst 55 g 6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in 330 ml Dimethylformamid und gibt 33,6 g Kaliumcarbonat hinzu. Nun werden bei Raumtemperatur 31 g Propargylchlorid zugetropt und anschließend wird 4 Stunden auf 55 °C erwärmt. Man destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ml Wasser auf. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocket.
Ausbeute: 57 g = 90 % der Theorie
Fp.: 158 °C
Herstellung des Ausgangsmaterials
N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetaraid
Man löst 97 g 5-Fluor-2-aminophenol in 500 ml Ethanol und gibt 84 g Essigsäureanhydrid tropfenweise zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Produkt zum Teil auskristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 115 g = 89 % der Theorie
Fp.: 174 - 176°C
2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 80 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 2 Litern Methylisobutylketon und gibt 80 g Kaliumcarbonat sowie 71 g Chloressigsäureethylester hinzu. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der Wärme mit Hexan ausgerύhrt, die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 119 g = 99 % der Theorie
Fp.: 71 °C
2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsãure
Man löst 6,1 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 100 ml Isopropanol und gibt 16,2 g Kaliumcarbonat hinzu. Man erwärmt auf 60 °C und gibt 4.3 g Chloressigsäure bei dieser Temperatur hinzu. Es wird 11 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen. Man schüttelt einmal mit 50 ml Essigester aus und säuert die wässrige Lösung mit 20 ml konzentrierter Salzsäure (37 %ig) an. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute 6,4 g = 78 % der Theorie
Fp.: 105 °C
2-(2-Acetamino-5-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 300 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester bei 10 °C bis 15 °C in 1200 g konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 120 g konzentrierter Salpetersäure (65 %ig) und 240 g konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig) zugetropft. Man rührt 60 Minuten bei 0 °C nach und gießt anschließend in 3 Liter Eiswasser. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Methyltertiärbutylether bei 50 °C ausgerührt.
Ausbeute 300 g = 85 % ddr Theorie
Fp.: 114 °C 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsaure
Man löst 22,7 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsaure bei 10 °C bis 15 °C in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 4,3 ml konzentrierter Salpetersäure (65 %ig) und 6,1 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig) zugetropft. Man rührt 2 Stunden ohne Kühlung nach, gießt anschließend in 1 Liter Eiswasser und rührt 1 Stunde. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 400 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 25,6 g = 94 % der Theorie
Fp.: 208 °C
2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 100 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester in 660 ml Essigester und gibt 5 g Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird 7 Stunden bei 40 °C und 50 mbar WasserstoffÜberdruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 89 g = 99 % der Theorie
Fp.: 95 °C
2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsaure
Man löst 5 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure in 100 ml Wasser durch Zugabe von 0,73 g Natriumhydroxyd. Nach Versetzen mit 0,75 g Palladium auf Aktivkohle wird 2 Stunden bei 30 °C und 50 mbar Wasserstoffüberdruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und die wässrige Lösung direkt in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. Ein kleiner Anteil wird zur Analyse durch Einengen, Neutralisieren und Umkristallisation aufgearbeitet.
Fp.: 205 °C

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrolo[2,1-c][1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel I
(I)
in der
R1 einen C1-C6 -Alkylrest, einen C2-C6 -Alkenylrest oder einen C3-C6 -Alkinylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6 -Alkylrest und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4 -A l kylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) ein Phenoxyessigsäurederivat der Formel II
(Il )
in der
R4 Wasserstoff oder einen C1-C4 -Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
( l ll )
in der Y für Chlor oder Imidazol und Z für Chlor, Imidazol der eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, B) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der Formel IV
mit einem 2-Aminopyrrolinderivat der allgemeinen Formel V
in einem Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu einem Iminothiadiazol cyclisiert,
C) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VI
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe zum Benzoxazol cyclisiert und anschließend
D) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R1 - W (VIII), in der
W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
2. Phenoxyessigsäurederivat der Formel
in der R4 Wasserstoff oder einen C1-C4 -Alkylrest bedeutet.
3. Iminothiadiazolderivat der allgemeinen Formel
in der
R2, R3 und R4 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen C1-C4- Alkylrest bedeuten.
EP92916316A 1991-07-26 1992-07-22 VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO 2,1-c] 1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN Withdrawn EP0596963A1 (de)

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