WO1993003043A1 - VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO[2,1-c][1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN - Google Patents

VERFAHREN UND ZWISCHENPRODUKTE ZUR HERSTELLUNG VON SUBSTITUIERTEN 6-(3,5,6,7-TETRAHYDROPYRROLO[2,1-c][1,2,4]THIADIAZOL-3-YLIDENAMINO)-7-FLUOR-2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONEN Download PDF

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WO1993003043A1
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alkyl radical
hydrogen
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Hartmut Seba
Klaus-Dieter Graske
Michael Ganzer
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to a new process and new intermediates for the preparation of substituted 6- (3,5,6,7-tetrahydropyrrolo [2,1-c] [1,2,4] - thiadiazol-3-ylidenamino) -7-fluorine -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -ones of the general formula I.
  • R is a C 1 -C 6 alkyl radical, a C 2 -C 6 alkenyl radical or a C 3 -C 6 alkynyl radical,
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl radical
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl radical
  • the object of the present invention is to provide a new process which enables the compounds of the general formula I to be prepared without problems under mild reaction conditions.
  • R 4 is hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl radical, with a compound of the general
  • W represents chlorine, bromine, iodine, the p-toluenesulfonyloxy radical or the methanesulfonyloxy radical, optionally with the addition of a base in a suitable solvent.
  • Process stage A) is expediently carried out in such a way that the 2- (2-acetamino-4-amino-5-fluorophenoxy) acetic acid derivatives in a suitable solvent, optionally with the addition of an inorganic or organic base or a mineral acid at temperatures between 0 and 50 ° C are reacted.
  • the reaction can optionally also be carried out in a two-phase mixture with water and a water-immiscible organic solvent, if appropriate with the addition of a phase transfer catalyst.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates or bicarbonates, tertiary aliphatic amines and heterocyclic bases can be used as bases.
  • bases include sodium and potassium hydroxide, sodium and potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, triethylamine and pyridine.
  • Suitable solvents are hydrocarbons such as toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones such as butanone or methyl isobutyl ketone, or water.
  • the 2- (2-acetamino-5-fluoro-4-isothiocyanatphenoxy) acetic acid derivatives obtained are new and also a subject of this invention.
  • Process stage B) is expediently carried out in such a way that the reactants are used in an inert solvent such as ether, methylene chloride, chloroform or ethyl acetate at a temperature of -50 ° C. and + 50 ° C., optionally with the addition of an inorganic or organic base Response.
  • an inert solvent such as ether, methylene chloride, chloroform or ethyl acetate
  • an inert solvent such as ether, methylene chloride, chloroform or ethyl acetate
  • an inorganic or organic base Response optionally with the addition of an inorganic or organic base Response.
  • the reaction time is 0.5 to 10 hours.
  • R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 4 -
  • Alkyl radicals are thermally unstable and are therefore preferably reacted further without isolation in the next reaction. Ring formation is carried out using an oxidizing agent in an organic solvent.
  • Inert solvents such as methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide or ethyl acetate are suitable as organic solvents.
  • the condensation reaction with ring formation can be carried out in the presence of acid acceptors, depending on the type of oxidizing agent.
  • Organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaniline, inorganic bases, such as sodium hydroxide or sodium carbonate, are suitable as acid acceptors.
  • Bromine, chlorine or sodium hypochlorite or others can be used as the oxidizing agent.
  • the compounds of the general formula V can also be used as a salt.
  • the iminothiadiazole derivatives of the formula VI obtained are new and also a subject of the invention.
  • Process step C) is expediently carried out in such a way that the starting materials are reacted in a suitable solvent, optionally with the addition of an inorganic or organic base, at temperatures between -10 ° C. and 150 ° C.
  • the reaction can also be carried out with the addition of a phase transfer catalyst in a two-phase system with water.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates or bicarbonates, alkali metal hydrides, tertiary aliphatic amines and heterocyclic bases can be used as bases.
  • bases include sodium and potassium hydroxide, sodium and potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, triethylamine and pyridine.
  • the solvents used are hydrocarbons, such as toluene, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloro form, ethers, such as, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones, such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, amides, such as, for example, dimethylformamide or else nitriles, such as, for example, acetonitrile.
  • hydrocarbons such as toluene
  • chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloro form
  • ethers such as, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran
  • ketones such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutyl ketone
  • amides such as, for example, dimethylformamide or else nitriles, such as, for example, acetonitrile.
  • Process stage D) is expediently carried out in such a way that the starting materials are reacted in a suitable solvent, optionally with the addition of an inorganic or organic base, at temperatures between -10 ° C. and 160 ° C.
  • the reaction can also be carried out with the addition of a phase transfer catalyst in a two-phase system with water.
  • Alkali and alkaline earth metal hydroxides alkali and alkaline earth metal carbonates or bicarbonates, alkali metal hydroxides, tert. aliphatic amines and heterocyclic bases are used.
  • Examples include sodium and potassium hydrogen carbonate, sodium hydride, triethylamine and
  • Hydrocarbons such as toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or come as solvents
  • Chloroform Chloroform, ethers, such as, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones, such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutdyl ketone, amides, such as, for example, dimethylformamide or also nitriles, such as, for example, acetonitrile.
  • ethers such as, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran
  • ketones such as, for example, acetone, butanone or methyl isobutdyl ketone
  • amides such as, for example, dimethylformamide or also nitriles, such as, for example, acetonitrile.
  • ethyl 2- (2-acetylamino-4-amino-5-fluorophenoxy) acetic acid are dissolved in 1500 ml of ethyl acetate and 72.8 g of sodium hydrogen carbonate are added.
  • 49.8 g of thiophosgene are added dropwise to the solution, which is cooled to 0.degree. C., and the mixture is stirred for a further hour at this temperature.
  • the mixture is allowed to come to room temperature, the precipitated salts are filtered off with suction and washed the filter cake 2 times with 100 ml of ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is recrystallized from 200 ml of ethyl acetate.
  • the phases are separated and the aqueous phase is shaken out with 100 ml of dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with 250 ml of 10% potassium bicarbonate solution and with 200 ml of water.
  • the solvent is distilled off in vacuo, the oily residue is crystallized out in ethanol.
  • the crystals are dried in vacuo.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel (I), in der R1 einen C¿1?-C6-Alkylrest, einen C2-C6-Alkenylrest oder einen C3-C6-Alkinylrest, R?2¿ ein Wasserstoffatom oder einen C¿1?-C4-Alkylrest und R?3¿ ein Wasserstoffatom oder einen C¿1?-C4-Alkylrest bedeuten, welches von 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure ausgeht.

Description

Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3.5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4 thiadiazol-3-ylidenamino)- 7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der
R einen C 1 -C6 -Alkylrest, einen C 2-C6 -Alkenylrest oder einen C3-C6 -Alkinylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1 -C4-Alkylrest und
R 3 ein Wasserstoffatom oder einen C1 -C4 -Alkylrest
bedeuten.
Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete herbizide Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum monokotyler und dikotyler Unkrautarten in landwirtschaftlichen Hauptkulturen auf. Ihre Herstellung und Verwendung sind in der Europäischen Patentanmeldung 0 311 135 beschrieben.
Es ist bereits bekannt, daß Tetrahydrophthalimidderivate herbizide Eigenschaften besitzen (EP 0 170 191). Die Synthese ausgehend von 2-Nitro-5- fluorphenoxyessigsäure ist aber schwierig und führt über 7-Fluor-2H-benzoxazin-3(4H)-on-Derivate, die in organischen Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich sind. Aus industrieller Sicht ist dieser Prozess daher für eine Produktion in großem Maßstab wenig geeignet. Beispielsweise ist die Zwischenstufe 7-Fluor-6-amino-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in einer Vielzahl von Lösungsmitteln nur sehr schwer löslich, so daß die Verbindung, die umweitvertäglich durch katalytische Hydrierung erhalten wird, nur unter großen Schwierigkeiten vom Katalysator abgetrennt werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens, welches eine problemlose Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unter milden Reaktionsbedingungen ermöglicht.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) einPhenoxyessigsäurederivat derFormelII
( II)
Figure imgf000004_0001
in der
R4 Wasserstoff oder einen C1 -C4 -Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
(I I I )
Figure imgf000004_0002
in der Y für Chlor oder Imidazol und Z für Chlor, Imidazol der eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindeπden Mittels umsetzt, B) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der Formel IV
( I V)
Figure imgf000005_0001
mit einem 2-A minopyrrolinderivat der allgemeinen Formel V
(V)
Figure imgf000005_0002
in einem Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu einem Iminothiadiazol cyclisiert,
C) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VI
( VI )
Figure imgf000005_0003
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgrappe zum Benzoxazol cyclisiert und anschließend
D) das so gebildete Iminothiadiazolderivat der allgemeinen Formel VII
(V I I )
Figure imgf000005_0004
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R1 - W (VIII), in der
W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Die Verfahrensstufe A) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die 2- (2-Acetamino-4-amino-5-fluorphenoxy) -essigsäurederivate in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base oder einer Mineralsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C zur Reaktion gebracht werden . Die Reaktion kann gegebenenfalls auch im einem Zweiphasengemisch mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators, duchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium-und Kaliumhydroxid, Natrium und Kaliumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Wasser in Frage.
Die erhaltenen 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsäurederivate sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Die Verfahrensstufe B) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daβ die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ether, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat bei einer Temperatur von -50°C und +50°C gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber auch in einem Zweiphasensystem mit Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Mitwirkung eines Phasentransferkatalysators, gearbeitet werden. Die Reaktionszeit beträgt 0,5 bis 10 Stunden.
Die zunächst erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
in der R2 , R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C1-C4 -
Alkylrest bedeuten, sind thermisch instabil und werden deshalb vorzugsweise ohne Isolierung in die nächste Reaktion weiter umgesetzt. Die Ringbildung wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, N,N-Dimethylformamid oder Ethylacetat in Frage.
Die Kondensationsreaktion unter Ringbildung kann in Gegenwart von Säureakzeptoren, je nach Art des Oxidationsmittels, durchgeführt werden.
Als Säureakzeptoren kommen organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat in Frage.
Als Oxidationsmittel können Brom, Chlor oder Natriumhypochlorit oder andere eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch als Salz eingesetzt werden.
Die erhaltenen Iminothiadiazolderivate der Formel VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verfahrensstufe C) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10°C und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, Alkalihydride, tertiäre aliphatischen Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloro form, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril, in Frage.
Die Verfahrensstufe D ) wird zweckmä ßigerweis e so durchgeführt , da ß man die Ausga ngsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10 °C und 160 °C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate bzw. -hydrogencarbonate, Alkalihydroxide, tert. aliphatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin und
Pyridin genannt.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid oder
Chloroform, Ether, wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie zum Beispiel Aceton, Butanon oder Methylisobutdylketon, Amide, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder auch Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril in Frage.
Das folgende Beispiel erläutert das Herstellungsverfahren:
Beispiel - Verfahrensstufe A)
2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 77,8 g 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester in 1500 ml Essigester und gibt 72,8 g Natriumhydrogencarbonat hinzu. Zu der auf 0 °C gekühlten Lösung werden unter Rühren 49,8 g Thiophosgen zugetropft und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur nachgerύhrt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, saugt die ausgefallenen Salze ab und wäscht den Filterkuchen 2 mal mit je 100 ml Essigester. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 200 ml Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 70 g = 78 % der Theorie
Fp. : 137 °C
Verfahrensstufe A)
2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatphenoxy)-essigsaure
150 ml einer wässrigen Lösung von 2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)- essigsäure (pH 8) wird mit 3,0 ml konzentrierter Salzsäure (37 %ig) auf pH 1 eingestellt. Zu der auf 10°C gekühlten Lösung, werden unter Rühren 3,2 g Thiophosgen zugetropft und zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Man saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht 3 mal mit je 50 ml Eiswasser und trocknet anschließend im Vakuum.
Ausbeute: 4,9 g = 93 % der Theorie
Fp.: 175 - 177 °C
Verfahrensstufe B)
2-[2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1 ,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure-ethylester
Man löst 58,4 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy)essigsäureethylester in 1200 ml Dichlormethan und gibt 62 g 2-Amino-4,4-dimethyl-1- pyrrolin-methylsulfat hinzu. Man kühlt auf 0 °C und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 8,2 g Natriumhydroxyd in 58 ml Wasser zu. Es wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nun werden 32,9 g Brom langsam zugetropft und 2 Stunden bei 0 °C nachgerührt. Man trennt die Phasen und schüttelt die wässrige Phase mit 100 ml Dichlormethan aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 250 ml 10 %iger Kaliumbydrogencarbonatlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird im Ethanol auskristallisiert. Die Kristalle werden im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56 g = 71 % der Theorie
Fp.: 168 °C Verfahrensstufe C)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
Man suspendiert 100 g 2-[2-Acetylamino-5-fluor-4-(6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure-ethylester in 200 ml Eisessig und tropft langsam 39,4 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die klare Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 Liter Wasser verdünnt und langsam 77 ml 20 %ige Natronlauge zugetropft, wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und 200 ml Ethanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 77,4 g = 98 % der Theorie
Fp.: 264 °C
Verfahrensstufe B und C)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on
Man löst 1,0 g 2-[2-Acetamino-5-fluor-4-isothiocyanatophenoxy]-essigsäure in 14 ml Dioxan und gibt 0,36 g Triethylamin und 0,51 g 2-Amino-4 ,4-dimethyl-1-pyrrolin hinzu. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden bei 10 °C 0,67 g Brom zugetropft und weitere 4 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand bestehend aus 2-[-Acetylamino-5-fluor-4- (6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]thiadiazol-3-ylidenamino)-phenoxy]-essigsäure wird in 10 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und langsam 5 ml 16 7. ige Natronlauge zugetropft , wobei das Produkt ausfällt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht den Filterkuchen mehrfach mit Wasser und Ethanol und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 0,68 g = 68 % der Theorie
Fp.: 264 C Verfahrensstufe D)
6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3- ylidenamino)-7-fluor-4-(2-propinyl)-2H-1.4-benzoxazin-3-(4H)-on
Man löst 55 g 6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in 330 ml Dimethylformamid und gibt 33,6 g Kaliumcarbonat hinzu. Nun werden bei Raumtemperatur 31 g Propargylchlorid zugetropt und anschließend wird 4 Stunden auf 55 °C erwärmt. Man destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ml Wasser auf. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Isopropanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocket.
Ausbeute: 57 g = 90 % der Theorie
Fp.: 158 °C
Herstellung des Ausgangsmaterials
N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetaraid
Man löst 97 g 5-Fluor-2-aminophenol in 500 ml Ethanol und gibt 84 g Essigsäureanhydrid tropfenweise zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Produkt zum Teil auskristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 115 g = 89 % der Theorie
Fp.: 174 - 176°C
2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 80 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 2 Litern Methylisobutylketon und gibt 80 g Kaliumcarbonat sowie 71 g Chloressigsäureethylester hinzu. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Die ausgefallenen Salze werden abgesaugt, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in der Wärme mit Hexan ausgerύhrt, die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 119 g = 99 % der Theorie
Fp.: 71 °C
2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsãure
Man löst 6,1 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 100 ml Isopropanol und gibt 16,2 g Kaliumcarbonat hinzu. Man erwärmt auf 60 °C und gibt 4.3 g Chloressigsäure bei dieser Temperatur hinzu. Es wird 11 Stunden am Rückfluß gekocht, anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen. Man schüttelt einmal mit 50 ml Essigester aus und säuert die wässrige Lösung mit 20 ml konzentrierter Salzsäure (37 %ig) an. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute 6,4 g = 78 % der Theorie
Fp.: 105 °C
2-(2-Acetamino-5-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 300 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester bei 10 °C bis 15 °C in 1200 g konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 120 g konzentrierter Salpetersäure (65 %ig) und 240 g konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig) zugetropft. Man rührt 60 Minuten bei 0 °C nach und gießt anschließend in 3 Liter Eiswasser. Man extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Methyltertiärbutylether bei 50 °C ausgerührt.
Ausbeute 300 g = 85 % ddr Theorie
Fp.: 114 °C 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsaure
Man löst 22,7 g 2-(2-Acetamino-5-fluorphenoxy)-essigsaure bei 10 °C bis 15 °C in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig). Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und langsam ein Gemisch aus 4,3 ml konzentrierter Salpetersäure (65 %ig) und 6,1 ml konzentrierter Schwefelsäure (96 %ig) zugetropft. Man rührt 2 Stunden ohne Kühlung nach, gießt anschließend in 1 Liter Eiswasser und rührt 1 Stunde. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit 400 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 25,6 g = 94 % der Theorie
Fp.: 208 °C
2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsäure-ethylester
Man löst 100 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure-ethylester in 660 ml Essigester und gibt 5 g Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird 7 Stunden bei 40 °C und 50 mbar WasserstoffÜberdruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
Ausbeute: 89 g = 99 % der Theorie
Fp.: 95 °C
2-(2-Acetylamino-4-amino-5-fluorphenoxy)-essigsaure
Man löst 5 g 2-(2-Acetamino-5-fluor-4-nitrophenoxy)-essigsäure in 100 ml Wasser durch Zugabe von 0,73 g Natriumhydroxyd. Nach Versetzen mit 0,75 g Palladium auf Aktivkohle wird 2 Stunden bei 30 °C und 50 mbar Wasserstoffüberdruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abgesaugt und die wässrige Lösung direkt in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt. Ein kleiner Anteil wird zur Analyse durch Einengen, Neutralisieren und Umkristallisation aufgearbeitet.
Fp.: 205 °C

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrolo[2,1-c][1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenamino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen der allgemeinen Formel I
(I)
Figure imgf000015_0001
in der
R1 einen C1-C6 -Alkylrest, einen C2-C6 -Alkenylrest oder einen C3-C6 -Alkinylrest,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6 -Alkylrest und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4 -A l kylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) ein Phenoxyessigsäurederivat der Formel II
(Il )
Figure imgf000015_0002
in der
R4 Wasserstoff oder einen C1-C4 -Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
( l ll )
Figure imgf000015_0003
in der Y für Chlor oder Imidazol und Z für Chlor, Imidazol der eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt, B) das so gebildete Phenoxyessigsäurederivat der Formel IV
Figure imgf000016_0001
mit einem 2-Aminopyrrolinderivat der allgemeinen Formel V
Figure imgf000016_0002
in einem Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu einem Iminothiadiazol cyclisiert,
C) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000016_0003
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe zum Benzoxazol cyclisiert und anschließend
D) das so gebildete Iminothiadiazoldenvat der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000016_0004
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R1 - W (VIII), in der
W für Chlor, Brom, Jod, den p-Toluolsulfonyloxyrest oder den Methansulfonyloxyrest steht gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
2. Phenoxyessigsäurederivat der Formel
Figure imgf000017_0001
in der R4 Wasserstoff oder einen C1-C4 -Alkylrest bedeutet.
3. Iminothiadiazolderivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000017_0002
in der
R2, R3 und R4 entweder gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen C1-C4- Alkylrest bedeuten.
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