PT100727A

PT100727A - Processo e produtos intermediarios para a preparacao de 6-(3,5,6,7-tetrahidropirrolo{2,1-c}{1,2,4} tiadiazol-3-ilidenoamino)-7-fluor-2h-1,benzoxazino-3(4)-onas substituidas

Info

Publication number: PT100727A
Application number: PT10072792A
Authority: PT
Inventors: Michael Ganzer; Hartmut Seba; Klaus-Dieter Graske
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1991-07-26
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1993-10-29
Also published as: JPH06509345A; DE4125246C1; EP0596963A1; WO1993003043A1

Description

Descrição referente ã patente de invenção de SCHERIHG AKTIEW GESELLSGHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 MOllerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr*Hartmut Beba, Dr, Klaus-Dieier Graske e Dr* íCichael Ganzer), para, «PROCESSO B PRODUTOS II3TERME-DIART-OS PARA A PREPARAÇÃO DB 0-(3,5,6,7 - TETMHIDROPIRRQLO [g,1-cl [1,2,41 T1ADIAZOL -3--ILXDEriQAMIHO )-7-fluor-2H-l, 4--BEHZ0XAZI110~3< 411)-OMS 3UBS-flTUIBAS"

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo pro cesso e a novos produtos intermediários para a preparação de S-(3,5,6,7-tetrahidropirrolo[2.1-ç] [l,2,4jtÍadiazol-3-ilideno-amino)- 7 -fluor-2H-l,4-benzoxa2Íno-3(4H)-onas substituídas de fórmula geral I - I -

na qual pl representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um radical alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, 3^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R® representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono*

Estes compostos possuem uma excelente acti-vidade herbicida contra um vasto espectro de ervas daninhas mo-nocotiledónias e dieotiledônias nas principais culturas agrícolas. A sua preparação e utilização estão descritas no Pedido de Patente Europeia 0 311 135. Já se sabia que os derivados de tetrahidro-ftalimido possuem propriedades herbicidas (EP 0 170 191). A sin tese a partir do ácido 2-nitro-5-fluorfenoxi acético ê no entanto difícil e passa por compostos intermédios derivados de 7--fluor-2H-benzoxazino-3{4H}-ona que são apenas muito dificilmen te soláveis em dissolventes orgânicos. De um ponto de vista industrial este processo é, por conseguinte, muito pouco apropria do para uma produção em grande escala. Por exemplo, o composto intermediário 7-fluor-6-amino-2H-1,4-benzoxazino~3<4H)-ona é . apenas muito dificilmente solúvel num grande número de disolven 2 -

tes de modo que o composto» que tem que ser obtido por hidroge-nação catalítica por razões de protecção ambiental, só com gran de dificuldade pode ser separado do catalisador. 0 objectivo da presente invenção é pôr à disposição um novo processo que possibilite uma preparação dos compostos de fórmula geral I sem quaisquer problemas, em condições de reacçSo moderadas*

Este problema é solucionado por um processo para a preparação de 6-(3,5,6.7-tetrahidropirrolo[j?, 1-cJ [1*2,-43 ti adi azol-3-i 1 idenoamino )-7- fluor-2H-1,4-benzoxazino-3 { 4H ) --onas substituídas» o qual é caracterizado por

A) se fazer reagir um derivado do ácido fenoxiacêtico de fórmula II

na qual 4

H representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com um composto de fórmula geral III s. Y z - 3 - a

na qual Y representa cloro ou imidazol e 2 representa cloro» imidazol ou um grupo dialquilamino* num dissolvente inerte apro .«*·» priado, eventualmente com adição de um agente de fixação de ácidos»

B) se fazer reagir o derivado de ácido fenoxiacêtico assim ob tido» de fórmula XV

O

com um derivado de 2-aminopirrolina de fórmula geral V

num dissolvente, e se ciclizar na presença de um oxidante» obtendo-se um iminótiadiazol»

C) se ciclizar o derivado de iminotiadiazol assim obtido» de fórmula geral VI - 4 -

eventualmente na presença de um ácido ou de uma base# com disso eiação simultânea do grupo acetilo e obtenção de um benzoxazol, e em seguida

D) se fazer reagir o derivado de iminotiadiazol assim obtido# de fórmula geral VII

com um composto de fórmula geral VIII R^—¥ - 5—

na qual ¥ representa cloro, bromo* iodo, o radical p-toluolsulfoni-loxi ou o radical metanossulfoniloxi, eventualmente com adição de uma base num dissolvente apropriado* O passo A) do processo é convenientemente realizado fazendo reagir o derivado do ácido 2-<2-aeetamino-4--amino-5-fluorfenoxi)~acético num dissolvente apropriado* eventualmente com adição de uma base orgânica ou inorgânica, ou de um ácido mineral, a temperaturas compreendidas entre 0a e 50SC. A reaeção pode eventualmente ser realizada também numa mistura de duas fases com agua e um dissolvente orgânico imiscivel com água, eventualmente com adição de um catalisador de transferência de fase*

Como bases pode ser utilizados hidróxidos de metais alcalinos e alcalinoterrosos, carbonatos ou hidrogeno carbonatos tanto de metais alcalinos como de metais alcalino-terrosos, aminas alifáticas terciárias, bem como bases heterocí clicas. Como exemplos citam-se hidróxidos de sódio e de potássio, hidrogenocarbonatos de sódio e de potássio, carbonato de cálcio, trietilamina e piridina.

Como dissolventes interessam hidrocarbone-tos» como por exemplo tolueno, hidrocârbonetôs clorados como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio, éteres como por exemplo éter dietílico ou tetrahidrofurano, cetonas como por exemplo butanona ou metil-isobutilcetona, ou também água*

Os derivados de ácido 2-Çâ-acetamino-5-flu-or-4-isotiôCianatôfenoxi}-acét£co assim obtidos são novos e per tencem igualmente ao objectivo da presente invenção* o passo B) do processo é convenientemente realizado fazendo-se reagir os parceiros da reaeção num dissolvente inerte, como por exemplo um éter, cloreto de metileno, clorofórmio ou acetato de etilo, a uma temperatura compreendida entre ~503C e +50SC, eventualraente com adição de uma base orgânica ou inorgânica* Mas também se pode trabalhar num sistema de - 6 -

duas fases» com água e com um dissolvente orgânico imiscível com água» eventualmente corn a acção de um catalisador de transferência de fase* 0 tempo de reação é de 0,5 a 10 horas*

Os compostos primeiramente obtidos, de fórmula geral

O

2 3 4 na qual R » P e R independentemente uns dos outros representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, são termicamente instáveis e por conseguinte são de preferência submetidos â reacção seguinte sem isolamento* A formação do anel ê realizada com utilização de um oxidante num dissolvente orgânico* Como dissolventes orgânicos interessam dissolventes inertes como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, Η, ΪΙ- dime t i 1 fo ririam! da ou acetato de etilo, A reacçâo de condensação com fecho de anel pode ser realizada na presença de aceitantes de ácido, consoante a natureza do oxidante .

Como aceitantes de ácido interessam bases orgânicas» tais como trietilamina, piridina» dimetilanilina e bases inorgânicas eomo por exemplo hidróxido de sódio ou carbonato de sódio.

7 -

Gomo oxidant.es podem ser* utilizados bromo* cloro ou hipoclorito de sódio* ou outros·

Ds compostos de fórmula geral V também podem ser utilizados «a forma de sal·

Os derivados de Iminotiadiazol assim obtidos» de fórmula VI» são novos & são igualmente objecto da presente invenção· O passo C) do processo é convenientemente realizado fazendo-se reagir os produtos de partida num dissolvente apropriado» eventualmente com adição de uma orgânica ou inorgânica» a temperaturas compreendidas entre -109C e 150aC. Â reaeção também pode ser realizada* mediante a adição de um cata lisador de transferência de fase* num sistema de duas fases com água*

Como bases interessam hidróxidos de metais alcalinos e alcalinoterrosos* carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos e alcalinoterrosos* hidretos alcalinos* ami nas alifáticas terciárias» bem como bases heteroeíelicas* Como exemplos mencionam-se hidróxidos de sódio e de potássio* hidro-genoearbonatos de sódio e de potássio* Mdreto de sódio* trie-tilamina e piridina*

Interessam como dissolventes hidroearbone-tos, como por exemplo tolueno» hidrocarbonetos clorados como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio* éteres» como por exemplo éter dletílico ou tetraMdrofurano* cetonas, como por exemplo acetona, butanona ou metilisobutilcetona* amidas como por exemplo dimetiiformamida* ou também nitrilos como por exemplo acetonitrilo. 0 passo Ώ) do processo é convenientemente realizado fazendo-se reagir os produtos de partida num dissolvente apropriado* eventualmente com adição de uma base orgânica ou inorgânica* a temperaturas compreendidas entre -10s C e 1.609 0, A reacção também pode ser realizada num sistema de duas fases com água» mediante a adição de um catalisador de transfe- - 8 -

rência de fase*

Interessam como bases hidróxidos de metais alcalinos e alcalinoterrosos* carbonatos chi hidrogenocarbonatos tanto de metais alcalinos como também de metais alealinoterroso hidretos alcalinos* aminas alifáticas terciárias, assim como bases heterocielleas. Gomo exemplos citam-se hidrogenoearbona-tos de sódio e de potássio» hidreto de sódio, tríetilamina e pi. ridina*

Interessam como dissolventes hidrocarbone-tos, como por exemplo tolueno, hidrocarbonetos clorados como por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio* éteres como por exemplo éter dietílico ou tetráhidrof urano» cetonas como por exemplo acetona» butanona ou metilsobutilcetona, amidas como por exemplo dlmetilformamida, ou também nitrilos, como por exem pio acetonitrilo.

Os seguintes exemplos elucidam o processo de preparação:

Exemplo - passo A) do processo 2-(2~acetamino-5-fluor-4-isotiooianatofenoxl)~acetato de etllo

Dissolvem-se 77,8 g de 2-(2-acetilamino-4-amino-5-fluorfenoxi)--acetato de etilo em 1500 ml de acetato de etilo e adicionam-se -lhes 72,8 g de hidrogenocarbonato de sódio* Â solução» arrefecida a ÔaC» adicionam-se depois gota a gota* mediante agitação 49*8 g de tiofosgeno e agita-se por mais uma hora e esta temperatura* repetidamente. Deixa-se vir até à temperatura ambiente» filtra-se para remoção do sal precipitado e lava-se o bolo de filtração por duas vezes com 100 ml de cada vez de acetato de etilo. 0 filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo é recrista lizado em 200 ml de acetato de etilo.

Rendimento: 7o g = 78¾ do valor teórico pf*: 137® C. - 9 -

Passo A) do processo ácido 2— ( 2-'acetamino-B-fluor-4-isot.ioc5.anatqfenox)-acétxco 3.50 ml de uma solução aquosa de ácido 2~(2-acetilamino-4-amino--5-fluorfenoxi}-acético (pH 8} ê ajustado a pH 1 com 3,0 ml de ácido clorídrico concentrado (a 37%). Ά solução, arrefecida a 10a C, a.dlcionam-se gota a gota, mediante agitação, 3,2 g de tiofosgeno e agita-se ainda duas horas a esta temperatura repe-tidamente. Filtra-se para remover os cristais precipitados, lavam-se estes três vezes com 50 ml de água gelada de cada vez e secam-se em seguida em vácuo»

Rendimento: 4,9 g * 93% do valor teórico* pf.í 175-1773 c*

Passo B) do processo 2-0?-acetÍlamlno-S~fluor-4-(S,6-dimetil-3,5,e,7-tetrahidropir~ rolotjg.l-ej [i ,2,4} tiadia20l-3-llidenoamino)-fenoxi3-acetato áe etilo

Dissolvem-se 58,4 g de 2-( 2-acetamino-5-floor-4-isotiocianato-fenoxi )-acetato de etilo em 12Ô0 ml de diclorometano e adicio-nam-se-lhes 62 g de metilsulfato de 2-amino-4,4-dimetil-l-pir-rolina* Arrefece-se a GaC e adicionar-se-lhe gota a gota, no decurso de 10 minutos, uma solução de 8,2 g de hidróxido de sódio em 58 ml de água» Agita-se continuamente 1,5 horas a esta temperatura» Em seguida adicionam-se, gota a gota e lentamente, 32,9 g de bromo e agita-se depois 2 horas a 0SC, continuamente» Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com 100 ml de diclorometano. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com 250 ml de uma solução aquosa a 10% de hidrogenoearbonato de potássio e cora 200 ml de água* 0 dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo oleoso é recristalizado em eta-. nol» Os cristais são secos em vácuo* - 10

Rendimentos 56 g * 71% do valor teórico pfm: 168« C.

Passo C) do processo 6-(6»6-dimetl 1-3,5,6,7-tetrahidropÍrroloΪ2,t~cl fl»2« 41tíadia-zol-3~ilidenoimino)-7~fluor-2H-1, 4-benzoxazino~3( 4H)-ona

Pdem-se em suspensão 100 g de 2-£2-acetilamino-5-fiuor-4-(6,6--dimetí X-3, 5* 6,7-tetrabldropirrolo [2*l-c3 0,2,43 tiadÍazol-3- -ilidenoaminol-fenoxil-acetato de etilo em 200 ml de ácido acético e adicionam-se~Ihes lentamente e gota a gota, 39,4 ml de ácido clorídrico concentrado. A solução límpida é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois do arrefecimento dilui-se com 1 litro de água e adicionam-se gota a gota, letamente, 77 ml de soda cásutica a 20$, precipitando deste modo o produto. Isolam--se os cristais por filtração, lava-se o bolo de filtração várias vezes com água e com 200 ml de etanol e seca-se em vácuo.

Rendimentos 77,4 g * 98?$ do valor teórico pf.í 264® C.

Passo Be C) do processo 6-<6» e-dlmetiI-3,5,6,7-tetrahidropirrolo£g»t-clf 0- , 2» 43 tiadia-zol-3-ilidenolmíno)-?-fluor-2H-l,4-benzoxa2ino~3(4H)-ona

Dissolve-se 1,0 g de ácido 2- 0?-acetamino-6-fluor-4-isotiociana tofenoxij-acético em 14 ml de dioxano e adicionam-se 0,36 g de trietilamina e 0,51 g de 2-amino-4,4-dimetil-l-pirroltna. Agita -se à temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida adicionam-se gota a gota a 102C 0,67 g de bromo e agita-se ainda por mais 4 horas a esta temperatura. Todos os componentes voláteis são eliminado» em vácuo. O resíduo constituído por ácido 2-£2~ , - ace 11 lamino- 5- f luor-4- ( 6,6-dimetil-3f 5,6,7-tetrahicIropirrolo-• 0,2,4}tiadiazol-3-ílidenoamino)-fenoxíII-aCético é aque - 11 -

eido ao refluxo durante 2 horas em 10 ml de ácido acético e lml de ácido clorídrico concentrado· Depois do arrefecimento diluí--se com 50 ml de água e adicionam-se-lhe, gota a gota e lentamente» 5 ml de soda cáustica a 16Ç', precipitando deste modo o produto* Isolam-se os cristais por filtração» lava-se o bolo de filtração várias vezes com água e etanol e seca-se em vácuo*

Rendimento t 0.68 g « BB% do valor teórico pf.: 2645 e*

Passo D) do processo 6-(6»6-dlmetil-3 »5»6»7-tetrahidropirrolofg ,1-cl pL2»4?tiadia-zol-3-iIldenoamÍno)-7-fluor-4- (2-propinil )-2H~l,4-benzoxazino--3-(4H)-ona

Dissolvem-se 55 g de 6-(6,6-dimetil~3»5»6,7-tetrahidropirrolo-(2»1-cj 0.,2»43tiadlazol-3-ilidenoamino)-7-fluor-2H-l,4-benzoxa-zino-3(4H)-ona em 330 ml de dimetilformamida e adicionam-se-lhe 33,6 g de carbonato de potássio. Adicionam-se em seguida à temperatura ambiente 31 g de cloreto de propargilo, gota a gota, em seguida aquece-se a 555 C durante 4 horas* A dimetilformamida é removida por destilação em vácuo e toma-se o resíduo em 550 ml de água* Agíta-se 30 minutos à temperatura ambien te e isolam-se os cristais precipitados por filtração* 0 bolo de filtração ê lavado com água e com isopropanol e em seguida é seco em vácuo.

Rendimento: 57 g « 90% do valor teórico pf.: 158® 0.

Preparação dos produtos de partida N-(4-fluor-g-hidroxifenil)-acetamida

Dissolvem-se 87 g de 5-fluor-2-aminofenol em 500 ml de etanol e . adicionam-se-lhe gota a gota 84 g de anidrido acético. Agita-se

1 hora %a temperatura ambiente, separando-se pareialmente o pro duto em forma cristalina. Isolam-se os cristais por filtração e coneentra-se o resíduo em vácuo. 0 resíduo é lavado com hexano e ê seco em vácuo*

Rendimento: 115 g » 89% do valor teórico pf.: 174*176* C. 2-(2-aeetamino-5~fluorfenoxi)-acetato de etilo

Dissolvem-se 80 g de N~(4-fluor-2-hidroxifenil)-acetamida em 2 litros de metilisobutilcetona e adieionam-se-lhes 80 g de carbonato de potássio, bem como 71 g de cloroacetato de etilo* Aquece-se ao refluxo durante 3 horas e em seguida delxa--se arrefecer até à temperatura ambiente* Os sais precipitados são isolados por filtração e o filtrado ê concentrado em vácuo* O resíduo oleoso ê extraído a quente com hexano. os cristais são isolados por filtração e são secos em vácuo*

Rendimento: 119 g m 99% do valor teórico pf*: 71* C.

Acido 2- (2-acetamíno-5-fluorfenoxi )~aeético

Dissolvem-se 6,1 g de N- (4-fluor-2-hidroxifenil )-acetamida em 100 ml de isopropanol e adiclonam-se-lhes 16,2 g de carbonato de potássio. Aquece-se a 60*0 e adicionam-se 4,3 g de ácido cio roacético a esta temperatura. Ferve-se ao refluxo durante 11 ho ras, em seguida deixa-se arrefecer até à tempertura ambiente* 0 dissolvente ê extraído em vácuo e o resíduo é tomado em 200 ml de água. Extrai-se por uma vez com 50 ml de acetato de etilo e acidifica-se a solução aquosa com 20 ml de ácido clorídrico (a 37%), Os cristais que precipitam são isolados por filtração.

Rendimento; 6,4 g = 78% do valor teórico pf.; 105* C. - 13 - 2- (2-acetamino~5-nitrofenoxi }--acetato de etilo

Dissolvem-se 300 g de 2- Ç 2-acetaminG-5-fluorfenoxi )-acetato de etilo a 10®C até 15 aC, em 1.200 g de ãeido sulfúrico concentrado <a96?$}. A solução é arrefecida até 0SC e adiciona-se-lhe gota a gota e lentamente uma mistura de 120 g de ácido azótico concentrado (a 65?$) e 240 g de ácido sulfúrico concentrado (a 96%) * Agita-se durante 60 minutos a 0SC eontinuamente e em seguida verte-se a solução em 3 litros de água gelada. Extrai-se por vá rias vezes com diclorometano, lavam-se as fases orgânicas» depois de reunidas» com solução de hidrogenocarhonato de sódio até â neutralidade e extrai-se o dissolvente em vácuo. 0 resíduo ê extraído com éter metil-t-foutíiico a 50a 0.

Rendimento: 300 g = 855$ do valor teórico pf.: 114® 0.

Acido 2- (2-aeetarolno-B-f iuor-4-ni trofenoxi )-aeético

Dissolvem-se 22,7 g de ácido 2-{2-acetamino-5-fluorfenoxi}-acé-tico a 10®C atê 15®C» em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado (a. 965$). A solução é arrefecida ate 0®0 e adiciona-se-lhe gota a gota e lentamente uma mistura de 4,3 ml de ácido azótico concentrado (a 655$) e 6,1 ml de ácido sulfúrico concentrado ( a 96?$) . Agita-se duas horas sem arrefecimento* em seguida verte--se em 1 litro de água gelada e agita-se por mais 1 hora. Os cristais precipitados são isolados por filtração» são lavados com 400 ml de água e secos em vácuo*

Rendimento: 25,6 g * 945$ do valor teórico pf.: 208® 0. 2-C2-aeetilamino-4-amino-S-fluorfenoxi)-acetato de etilo

Dissolvem-se 100 g de 2-C2-acetamino-5-fluor-4-nÍtrofenoxi}-ace tato de etilo em 660 ml de acetato de etilo e adicionam-se 6 g * <

de paládio sobre carvão activado. Procedesse â hidrogenação durante 7 horas a 40e a 50 mbar de pressão cie hidrogénio, até não ser absorvido mais hidrogénio, 0 catalisador é isolado por filtração e o dissolvente ê extraido em vácuo.

Rendimento: 89 g = 99% do valor teórico pf,: 9Ss c.

Acido 2- ( 2-acetilaroino-4-amino-5~fluorfenoxi )-acético

Dissolvem-se 5 g de ácido 2-(2-acetamino-S-flyor-4-nitrofenoxl^ -acético em 100 ml de água por adição de 0,73 g de hidróxido de sódio. Depois da mistura com 0,75 g de paládio sobre carvão ae-tivado procede-se à hidrogenação durante 2 horas a 30s0 e a 50 níbar de sobrepressão de hidrogénio, até não ser absorvido mais hidrogénio, 0 catalisador ê isolado por filtração e a solução aquosa é submetida directamente ao passo de reacçâo seguinte. Uma pequena parte ê tratada para análise por concentração, neutralização e recristalização. pf*: 205s c. — 15 —

Claims

reivindicações - 1* * Processo para a preparação de 6-(3,5,6,7--tetrahidroplrrolo ][2,l-c] - [l» 2,4}tiadlasol-3-ilidenoamino}-7--fluor~2H-l,4-benzoxazino-3(4H)-onas substituídas de fórmula geral I

na qual R representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um radical alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um radical alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e q R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, earacterizado por A) se fazer reagir um derivado do ácido fenoxiacético de fórmula II * J ο

na qual 4 * R representa hidrogénio ou um radical alquilo com 4 átomos de carbono, com um composto de fórmula geral III Y

na qual 4 Y representa cloro ou imidazol e % representa cloro, imidazol ou um grupo dialquilamino* num dissolvente inerte apropriado, eventualmente com adição de um agente de fixação de ácidos, B) se fazer reagir o derivado de ácido fenoxiaeético assim obtido de fórmula IV - 17 -

com um derivado de í?-aminopirrolina de fórmula geral V

num dissolvente, e se eiclizar na presença de um oxidante com obtenção de um iminotiadiazol* C) se cielizar o derivado de iminotiadiazol assim formado de fórmula geral VI

18

1 a na qual 4 R representa hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. - 3» Derivado de iminotiadiazol de fórmula geral

na qual , R' e R ou são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão em 26 de Julho de 1991* sob o SJS* P41 25 246,2. Lisboa, 24 de Julho de 1992