Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iaochiinodiino-acsitaimidii o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, lufo grupe ibemyiolksylkanbonylowa, Rf oznacza ewen¬ tualnie podstawiana atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksy- lowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pLrydylowa, chinoksalilowa albo tiazolilowa. 1-/2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 1,2,3,4-czterowodoro-izochinol-l/ oraz 6,7-dwume- tofcsy-1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinodino-aceta- midy o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi.Najbardziej podobne do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, N-alkilo- oraz N- -aralkiloacetamidowe pochodne wytwarza sie spr* sobem opisanym przez Lonubardino, J. G. i in nych w J. Med. Chem. 3, 505 (1961 oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3021 38a G. A. 57/786 d/1962 i zwiazki te stoso¬ wane sa jako substancje wyjsciowe do wytwarza¬ nia skondensowanych zwiazków cyklicznych./ Wyzej wymienione zwiazki stosowane sa rów¬ niez jako substancje wyjsciowe zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3654 281 C. A. 77, 19688 a (1972). Aktywnosci bi<* . logicznej zwiazków o ogólnym wzorze i, wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku nie mozna 10 15 20 bylo przewidziec, na podstawie wyzej wymienio¬ nych odnosników.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku na drodze reakcji kwa¬ su 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izoehino- linooctowego albo jego reaktywnej pochodnej o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe aryloksylówa, ewentu¬ alnie podstawiona grupa hydroksylowa, nitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe Jeno- ksylowa, z halogenkiem benzyloksykarbonyki i re¬ akcji otrzymanego kwasu 2-benzyloks.ykarponylo- -6,7-dwumetoksy-l ,2,3,4-czterowodoro-l-izochino- linooctowego o ogólnym wzorze 3 lub jego reak-; tywnej pochodnej o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej ¦ podane znaczenie z amina o ogól-. nym wzorze Rf-NHt, w którym Rf ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe ben- zyloksykanbonylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna, sól albo uwalnia go z jego soli. Jesli Rf oznacza grupe acylowa to moze nia byc rodnik aromatycznego, lub heterocyklicznego kwasu karboksylowego- ko¬ rzystnie aUkanoilowy o 1—4 atomach wegla, ben- zoilowy, alkoksytkaacbonylowy lub heterocykliczny, karbonylowy.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowa- 114 6773 114 677 4 dzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika w temperaturze od —10 do +100°C.W czasie realkcji uwalnia sie kwas sólmy» który wiaze sie z zasada organiczna badz nieorganiczna.Jasko omganiczna zasade korzystnie stosuje sie trze¬ ciorzedowe aminy, talkie jak trójetyloamina, dwu- metyloamina lub pirydyna. Mozna stosowac rów¬ niez nadmiar pocho»dnych izochinolinawych jako sro¬ dek wiazacy kwas. Jako zasade nieorganiczna sto¬ suje sie wodorotlenek metali alkalicznych, wegla^ ny metali alkalicznych, wodorotlenki lub weglanv metali zaem alkalicznych. Reakcje mozna prowa¬ dzic w rozpuszczalniku. Jako rozpusziczalndk sto¬ suje sie wode, nizsze alkohole alkilowe, ketony i etery. Reakcje ' prowadzi sie przez dodawanie kwasu 6,7-dwoimftoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izo- chiinoliinooctowego do roztworu równxmolowej ilo-. sci zasady i wkrapla sie podczas mieszalnia i chlo- ' dzenia chlorek benzyloksykarbonylu. Reakcja kon¬ czy sie po mieszaniu w oiaigu 1 do 8 godzin. Pro¬ dukt po zakwaszeniu wydziela przez saczenie lub ewentualnie odparowamie. Otrzymana w ten spo¬ sób substancje stala oczyszcza sie w razie po¬ trzeby przez krystalizacje. lub innymi metodami fizycznymi.Otrzymany kwas 6,7-dwumetoksy-2-benzyloksy- karbonylo-1,2,3,4-czterowodoro-1-dzochinolino oc¬ towy poddaje sie reakcji z aminami R2-NH2 w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trój- etyloamina i chlorku alkoksykarbonylu, takiego jak chlorku izofrutyloksykarbonylu. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczalniku. Ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie ketony, etery, takie jak aceton, metyloetyloketon, cztero- wodorofuran.. Reakcje, prowadzi siev w tempera¬ turze w zakresie od —15°C do +30°. Podczas reakcji korzystnie utrzymuje sie temperature po¬ nizej +5°C, a. konczy reakcje w temperaturze 20—25?C. Produkt wydziela sie korzystnie z mier szaniny reakcyjnej przez saczenie wytworzonej soli Irzeciofzedowej aminy i odparowanie przesa¬ czu., Pozos^losc, zawiera zadany produkt, który e^eirttrainie: oczyszcza sie metoda fizyczna, taka jakkrystai^zaeja...-.. ... . Zgodnie i innym' wykonaniem sposobu wetiiug wyfnalaaku fehtorek kwasowy wytwarza sie z kwa¬ su 6,7^wuhtfefteiksy-2-toetey^ 1,2,3 A** ^zterowodoróizochiiKlincoctowe^ 6 ogólnym wzorce J z *chWk&em fcwasii n^rgarricsafiego, ta* kim-' jafe : chlóreilt fóafórylu lub chlorek' tiónylu iT chloro'"kwasowy poddaje-'si^ reafccji z arnrria- o ogólnymi wzorze R*-NHj. Chlorek kwasowy wy¬ twarza sie w- rozpois^cz^ImfeUj-taldrn jak' benzen, rozpusabzalhikii chlorowane, takie jak chloroform, chociaz sarn srodek chlorujacy moze byc rówriicz Uzywany jako rozpuszczalnik. ' Chlorek kwasowy Wytwarza sie w temperaturze 20-^100aC, lcbirzy- striie w temperaturze wrzenia roipbszczalnika lub srodka ehlorujacego, a wytworzony w ten sposób gaztówy chlorowodór lub dwutlenek saarki-usuwa si$'-z .'btóefeahfiiy rea&cyjriej; P^ wytworzeniu cftlotókiikwasowego, nadimiar srodka chlorujacego oraz rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozosta¬ ly; s\ij^wy- crilóTelt kwasowy' stosuje sie do wy¬ twarzania amidu. Wytwarzanie amidu prowadzi: sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas- Jako srodki wiazace kwas stosuje sie zasady or¬ ganiczne i nieorganiczne. 5 Chlorek kwasowy lub jego roztwór benzenowy wkrapla sie do aminy/lub jej roztworu benzeno¬ wego równoczesnie z wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu lub weglanu. Alternatywnie, chlorek kwasowy dodaje sie do mieszaniny lub roztworu io aminy i zasady organicznej, takiej jak trójetylo- amina. W tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych. Reakcje prowadzi sde w czasie 1—5 godzin w tempera¬ turze od —10°C do +100°C. Produkt wydziela 15 sie przez saczenie lub odparowanie miesaaindiny re¬ akcyjnej. Ewentualnie produkt oczyszcza sie przez krystalizacje lub innymi metodami fizycznymi. zgodnie z innym wykonaniem sposobu wedlug, wynalazku ester alkilowy lub arylowy kwasu 2- 20 benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoroizochinolinooctowego-1 o ogólnym wzo¬ rze 3 (otrzymany z kwasu lub chlorku kwasowego znanym sposobem per se) poddaje sie reakcji z amina b ogólnym wzorze R2-NH2. Reakcje pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika przez ogrzewanie reagentów. Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory aroma¬ tyczne lub alifatyczne, alkohole, etery. Alkohol wytworzony podczas reakcji korzystnie oddestylo¬ wuje sie. Reakcja moze byc prowadzona przy uzyciu tak zwainych aktywnych estrów, takich jak ester p-ndtrofenylowy, ester N-hydroksyftali- midowy lub 3-hydroksy-4/3H/-chinazolinowy.Tem¬ peratura i czas reakcji zaleza od podstawnika R8, tj. rodzaju stosowanego w reakcji estru. W przy¬ padku estrów alkilowych wymaga sie wyzszej temperatury, tj. 50—150°C, i dluzszego czasu Te- akcji, tj. 2—10 godz., niz w przypadku estrów ary- lowych, zwtószcza estrów aktywnych. Po zakon¬ czeniu reakcji substancje stala wydziela sie przez saczenie lub odparowanie. Ewentualnie substancje stala oczyszcza sie metodami fizycznymi, takimi Jak krystalizacja. [5!: Wedlug innego wykonania sposobu wedlug wy* nalazku kwas ; 2-benzylaksykaflrbonylo-&,7-dwume- toksy-1,2,3,4-czterowodoroizochinolinooctowy-1 pod¬ daje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH* w obecnosci karbodwuiimidów, takich jak dwucy- ¦ kloheksylokarbodwuttmid. Reakcja przebiega. ko¬ rzystnie; w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje, sie weglowodory aromatyczne lub alifatyczne, ta-kie jak benzen i jego homologi, benzyna itp. ketony, takie jak aceton, aeetoienon, 5 etery, .takie jak eter etylowy, dioksan, czterowo- dorofiuran. Reakcja przebiega latwo. Z tego wzgle-= du reakcje prowadzi sie w nizszej temperaturze,, takiej jak —20°C do +30°C. W czasie reakcji z karbodwuimidu wytwarza sie pochodna mocz- j: naika, która wytraca sie w postaci nierozpuszczal¬ nej substancji stalej. Po zakonczeniu reakcji, roz¬ puszczalna pochodna mocznika odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje w celu wydzielenia produktu, któty ewentualnie oczyszcza sie przez krystaliza- £ Cje lub innymi metodami fizycznymi.5 114 677 6 , Wedlug innego alterntywnego wykonania sposo¬ bu- wedlug wynalazku kwas 2-benizyloksykarbo- nylo-6,7rdwumetaiksy-1,2,3,4,-czterowodoiroizochi- nolinooctowy-1 o ogólnym wzorze 3 poddaje re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, korzy¬ stnie podczas ogrzewania. Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub pod nieobecnosc rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik nie mieszajacy sie z woda, a wytwo¬ rzona podczas reakcji woda usuwa sie za pomoca destylacji azeotropowej. W ten sposób przesuwa sie równowage w kierunku bezposredniego wy¬ twarzania amidów kwasowych o wzorze 1.Jezeli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, kwasy o ogólnym wzorze 3 poddaje sie ogrzewa¬ niu wraz z aminami o ogólnym wzorze R2-NH2 w temperaturze 100—200°C. W tym przypadku rów¬ niez jest pozadane usuwanie wytworzonej wody.Usuwanie to moze zachodzic przez przeprowadza¬ nie reakcji w owtartym naczyniu albo przepusz¬ czalnie nad mieszanina reakcyjna azotu lub inne¬ go gazu obojetnego. W przypadku stosowania rozpuszczalnika usuwa sie go przez destylacje po zakonczeniu reakcji i otrzymany w ten sposób produkt ewentualnie oczyszcza przez krystali¬ zacje.Nastepnie z otrzymanych pochodnych 2-benzy- loksyikarbonylo-,6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-iizochinolinoacetamidowych ewentualnie usuwa sie grupe benzylofcsykarbonylowa, przez rozpuszczenie pochodnej benzyloksykarbonylowej w stezonym kwasie octowym, zawierajacym bro- mowodór, a po odstaniu z roztworu wykrystali¬ zowalje pochodna 6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doro-1-izochinolinoacetamidowa, która wydziela sie przez saczenie.Grupe benzyloksyikarbonylowa usuwa sie rów¬ niez przez katalityczne uwodornienie. Pochodna benzyloksykarbonylowa rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku i prowadzi uwodornienie w obecnosci katalizatora transferujacego wodór, takiego jak pallad.. na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie, a produkt wydziela przez saczenie lub odpa¬ rowanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa efektywnymi srodkami przeciwzapal¬ nymi. Ich aktywnosc przeciwzapalna jest wyzs .a niz aktywnosc przeciwzapalna znanego fenylo- butazonu, a toksycznosc nowych zwiazków jest równoczesnie nizsza od toksycznosci fenylobuta- zonu. W tescie karagendnowym obrzeku lapy my¬ szy N-/2-chiinoksalilo/-6,7-dwumetoiksy-ll2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinonnoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej 25 mg/kg, szczura w dawce Z,5 mg/kg i szczura w dawce 10 mg/kg inhibituje stan za¬ palny odpowiednio w 44%, 30% i 47%. W poda¬ waniu dootrzewnowym myszom dawki 80 mg/kg nie obserwuje sie zadnych objawów smiertelnosci.W tescie karageninowym obrzeku lapy szczurów NVp^nietoksyfenyIo/-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izocbinolinoacetamid w dawce do¬ otrzewnowej. 10 mg/kg i w dawce 25 mg/kg inhi¬ bituje stan zapalny odpowiednio w 25% i 57%.Toksycznosc przy dootrzewnowym podawaniu my¬ szom wynosi 280 mg/kg.Znana indometacyna, tj. kwas l-/p-chloroben- zoilo/-2-metylo-5-metoksy-2-indolilooctowy, powo¬ duje 50% inhibitowanie stanu zapalnego w tescie karageninowym obrzeku lapy szczura w dawce dootrzewnowej 10 mg/kg, a jej toksycznosc w dawce doustnej wynosi 33 mg/kg.Fenylobutazon (4-n-butylo-l,2-dwufenylopirazo- liidynK3,5-dion) powoduje 22% inihibiltowanie stanu zapalnego w karageninowym tescie obrzeku lapy szczura w dawce 30 mg/kg, a jego toksycznosc w dawce doustnej dla myszy wynosi 660 mg/kg.Ponizsze przyklady ilustruja dalsze szczególy niniejszego wynalazku bez ograniczania zakresu wynalazku do tych przykladów.Przyklad I. W 50 ml wodnego roztworu 4 g wodorotlenku sodu rozpuszcza sie 28,7 g (0,1 mo¬ la) kwasu 6,7-dwumetaksy-l,2,3,4-czteirowodoro-l- -izochinolinooctowego. Roztwór chlodzi do tempe¬ ratury od —10 do —15°C i do roztworu w czasie 30 minut podczas chlodzenia wkrapla 17 g (0,1 mo¬ la) chlorku benzyloksykarbonylu. Podczas chlodze¬ nia i mieszania, reakcje kontynuuje sie w ciagu dalszych 3 godzin, po czym zakwasza 40 ml 20% roztworu kwasu solnego. Wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywai wodia, suszy i refcrystalizuje.Otrzymuje sie 32,5 g kwasu 2-benzyloksykariboiiy- lo-6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-izochi- noliinooctowego o temperaturze topnienia 153— 154°C.Przyklad III. W 30 ml chloroformu rozpu¬ szcza sie 7,7 g (0,02 mola) kwasu 2-benzyloksykar- banylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-l-dzo- chinolinooctowego. Roztwór ogrzewa sie z 2,83 g (0,024 mola) chlorku tionylu, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly chlo¬ rek kwasowy rozpuszcza sie w 10 ml benzenu. 10 15 20 25 30 35 : 40 45 50 55 GO Analiza dla wzoru C2iH2«N06 obliczono: 65,44% C, 6,01% H, 3,63% N znaleziono: 65,26% C, 5,90% H, 3,46% N 35 Przyklad II. W 80 ml bezwodnego cztero- wodorofuranu rozpuszcza sie 0,02 mola kwasu 2- -benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinolinoootowego. Roztwór chlodzi sie do temperatury od —10 do —15°C i równo- . 40 czesnie w ciagu 5 minut podczas mieszania wkra¬ pla 0,02 mola trójetyloaminy oraz 0,02 mola chlor¬ ku izobutylokarbonylu w 5 ml czterowodorofura¬ nu. Po mieszaniu w ciagu dalszych 5 minut do mieszaniny reakcyjnej w 20 ml czterowodorofu- 45 ranu wkrapla sie 0,02 mola odpowiadajacej aminy.Mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin i pozo¬ stawia do odstania na noc. Wytracony chlorek trójetyloamonowy odsacza sie i przemywa czte- rowodofuranem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 70 ml octanu etylu i przemywa 2,6 ml wody i 1% roztworem wodorotlenku sodu i powtórnie woda do zobojetniania. Octan suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie. Dane otrzymanego 55 zwiazku przedstawiono w tablicy I.1 114 677 8 aniliny i w temperaturze 0°C podczas mieszania wkrapla sie 4,52 g (0,022 mola) diwucykloheksyle- kairbodwuimidu w 20 ml czlarowodorofuranu. Mie¬ szanina miesza sie w temepraturze 0°C w ciagu 5 1 godziny i w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Wytracony dwoicykloheksylomocznik od¬ sacza sie, przemywa czterowodorofuiranem i prze¬ sacz odparowuje. Otrzymuje sie 9,2 g 2-benzylo- ksy-karbonylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-cizterowo- 10 doro-1-iizochinoliloacetanilidu o temperaturze top¬ nienia 104—106°C po krystalizacji z mieszaninv benzen : eter.Przyklad VI. 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-e^-dwumetoksy-l^.S^czteró- 15 wodoro-l-izocbinolinooctowego' miesza sie razem z 2,9 g <0,02 mola) 2-aminochirHksaliny i ogrzewa mieszanine do temperatury 170-^180°P w czasie 3 godzin przy lagodnym przepuszczaniu azotu. Po schlodzeniu otrzymuje sie 8,2 g 2-/2^benzyloksy- 20 karbonyli6-6,7^diwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo-acetamiido/-chinoksaliiny o tempera¬ turze topnienia 16^-166°C po przekrystalizowaniu z mieszania?y etanol—eter.P r z y kl a d VII. 0,02 mole 2-benzyloksyikarbo- nylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-izocMnolmo-acetami- du rozpuszcza sie w roztworze 4—5 równowazni¬ ków 30% bromowodóru w lodowatym kwasie octo¬ wym. Po 30 do 50 minutach Wypadaja krysztaly i roztwór zestala sie. Po dodaniu eteru nastepuje pelna krystalizacja. Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy i nastepnie rekrystalizuje. Dane fizykochemiczne otrzymanych produktów zestawio¬ no w tablicy 2.Tablica 1 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu II R1 oznacza grupe benzyloksykarbonylowa Rf '."'", 1 x fenyl p-tolil 4-fluorofenyl : 4-bromofenyl ; 4-metoksyfenyl 3-chlorp-4-metylofenyl 2,4-dwubromofenyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl Temperatura topnienia Rozpuszczalnik krystalizacji 2 104—106°C benzen—eter 168—169°C etanol 142—144°C benezn—eter 15G—154°C «tanol—eter 145°C benzen—eter naftowy 185—186°C benzen 125—126°C benzen—eter 168—169°C benzen 113—115°C benzen—eter Wydaj¬ nosc .» Analiza obliczono/znaleziono C . 3 1 ^ hb ba 72 64 fc6 82 84 76 89 70,41 69,91 70,86 : 70,81 67,77 67,47 60,11 59,06 . 68,55 68,87 69,30 69,64 66,07 66,40 52,44 52,55 61,66 67,32 H 5 6,13 6.05 6.37 6,41 5.69 5.75 5 04 5.00 6.16 6.&D 6,02 6,63 5,74 6.01 4,4 4.48 5.90 R 15 N 6 6,08 6,17 5,90 6J6 5,86 6.00 540 5,09 5,71 5 85 5,66 6.02 5,51 5,74 4.53 4,41 | 9,11 | 8.92 W 10 ml benzenu rozpuszcza sie 2,9 g (0,02 mo¬ la) 2-ami:.nochinoksaliny i równoczesnie roztwór chlorku 2-benzyloksykairbonylo-6,7-diwumetoksy-l- -izochinóliinyloootowego otrzymany w sposób opi¬ sany powyzej oraz 15 ml 2N (roztworu wodoro¬ tlenku sodu wkrapla sie do mieszaniny reakcyj¬ nej w temperaiturze OPC. Po dodaniu mieszanine pozostawia sie do ogrzania i miesza ja w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Po oddzie¬ leniu /warstwe benzenowa przemywa sie 2N roz¬ tworem wodorotlenku sodu i woda. Roztwór ben¬ zenowy osusza sie i odparowuje. Otrzymuje sie 9,4 g 2-/2-benzyloksyikairbonylo/-6,7-dwumetoksy- -1,2,3,4-czterowodoro-1-izochmoliloacetamido/-chi- nóksaliny o temperaturze topnienia 166—167°C po krystalizacji z etanolu i eteru.Przyklad IV. 10,12 g {0,02 mola) estru p-ini- trofenylowego kwasu /2^benzyloksykarbonylo-6,7- -dwuimetoksy-1,2,3,4-czterowodoro-1-izochinoliino/ /octowego i 2,14 g 1(0,02 mola) p-toluidyny w 50 mi toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie i przemywa IN roztworem wo¬ dorotlenku sodu oraz woda. Toluenowy roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 9,2 g Nntolilo-/2-'benzyloksy- karbonylo/-6,7^dwufmetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -l-izochinolilo/-acetaimidu o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C.Przyklad V. W 80 ml czterowodorofuranu rozpuszcza sie 7,7 g <0,02 mola) kwasu 2-benzylo- ksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4Hczterowodo- ro-1-izochinolinooctowego oraz 1,86 g (0,02 mola)IM 677 10 1 1.- •'. l,3-tiazolil-2 ; 2-chinoksyalil :.-¦ 2-.: .:... . ¦,-.¦¦¦: i w postaci oleju 116^167°C ¦¦' etanol—eter' 3 . . 78 70 4 61,66 62,02 67,91 67,89 5 5.3»- 5.56 s .sn 5 OS ¦ ,6 ¦ •¦ , 8.9* 8,75. ¦ 10.93 10,85 | Tablica 2 Stale fizyczne i chemiczne zwiazków o wzorze 1 wytworzonych wedlug przykladu VII R1 oznacza atom wodoru R2 fenyl p-tolil 4-fluorofenyl 4-Bromofenyl 4-metoksyfenyl 3-chloro-4-metylofenyl 2,4-dwubromofanyl 4-acetylofenyl 3-pirydyl l,3-Tiazolil-2 2-Chinoksalil Temperatura topnienia ¦¦ Rozpuszczalnik krystalizacji I 232—253 °C etanol—woda 3:2 253—254°C etanol—woda | 3:2 232—234UC etanol—woda | 4:1 234—236UG etanol—woda 3:2 238—239°C etanol—woda 2:3 224—225°C etanol—woda 4:1 207—208°C etanol—woda i 9:1 206—208°C etanol—woda 7:3 [ 224^226°C etanol—woda 9:1 | 238—240 °C etanol—woda 1:1 1 192—194°C etanol—woda 7:3 1 Wydaj¬ nosc "74 84 1. 72 1 82 90 94 95 86 88 , | 72 84 Amailiza oibli czono/zaialeziotto ¦ C ; ]'-' '56,02 55,92 57,01 57,25 53,65 54,02 46,93 46,80 54,92 55,12 52,70 53,01 40,38 40,79 56,13 55,98 42,6l 42,36 1 i 1 mole 46,39 46,53 52,83 52,83 . . H 5,69 5,67 5,98 6,10 5,21 5,35 4,56 4.50 5,76 5,69 5,31 5.48 3,75 3,93 5,61 5,85 4,96 5,13 m wody 4,87 5,03 5,28 5,23 ¦ :¦ N •' 6.88 6.49 6.59 6,14 6,40 6,63 ¦ - 4,06 4,91 6,24 6,17 8,28 8,66 11,74 11,38 • ¦ • Br. ., jon 18,97 18,67 jon 18,19 18,18 jon 32,87 kowalen¬ cyjny 32,90 jon 17,53 17,40 jon 14,13 14,57 31,51 30,98 jon 1 19,29 19,12 | 16,76 16,48 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wyljwarzamia nowych pochodnych 6,7- -dwumetoksy-l,2,3,4-czteTowodoro-l-iiziochinolino- acetamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe benzyloks-ykar.bonylQT. wa, R2 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, pirydylowa, chi- noksalilowa albo tiazolilowa oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze kwas 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-1-izochinoliinooctowy albo jego reaktyw¬ na pochodna o wzorze ogólnym 2, w którym R3 ,oznacza grupe hydroksylowa, acyloksylowa, alko¬ ksylowa o 1—4 artomach wegla, atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru albo bromu, grupe arylo- ksylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydro-11 114 677 12 ksylowa, Mitrowa albo alkilowa o 1—4 atomach wegla grupe fenoksylowa poddaje sie reakcji z halogenkiem benzyloksykarbonylu i otrzymany kwas 2^benzyloksykairbonylo-6,7-dwuime1;oksy- -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinooctowy lub jego reaktywaia pochodna o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R* ma wyzej podaine znaczenie poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R*-NH2, w któ¬ rym Rl ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie usuwa grupe benzyloksykarbonylowa i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ prowadza sie w jego farmakilogiczniie dopuszczalna sól lub .uwalnia go z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie mieszany bezwodnik z kwasu 2-ben- zyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-cztero- wodoro-1-izochinolinooctowego i chlorku izobutylo- ksyUcarbonylu i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z arniina o ogólnym wzorze Rf-NH2, w któ¬ rym R2 ma znaczenie podane wyzej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas 2-benzyloksykarbonylo-6,7-dwumetoksy- 5 -1,2,3,4-czterowodoro-l-izochinolinoootowy poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2-NH2, w którym R£ ma znaczenie podane wyzej, w obec¬ nosci dwucykloheksylokarbodwuinnidu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 usuwa sie grupe benzyloksykarbonylowa z otrzy¬ manej pochodnej 2-benzyloksykarbonylo-l,2,3,4- -czterowodoro-1-iizochinolinoacetamidowej na dro¬ dze reakcji z bromowodorem w lodowatym kwasie octowym. 15 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe benzyloksykarbonylowa z otrzymanej po¬ chodnej 2-benzyloksyikarbonylo-l,2,3,4-czterowodo- roizochinoliinoacetamidowej usuwa sie na drodze katalitycznego uwodornienia.N-R1 H2-C0NH-R2 CH3—0 CH3-0 WZÓR 1 WZÓR 2 CH9-C-R3 I 0 WZÓR 3 PZGraf. Koszalin D-441 90 egz. A-L Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-iaoquinodiine-acitaimides of the general formula I, wherein R1 denotes a hydrogen atom or a bemyloxycarbonyl group, Rf denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms, a phenyl, polyridyl, quinoxalyl or thiazolyl group, optionally substituted by a halogen atom. 1-(2-Benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinol-1) and 6,7-dimethophenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinodine-acetamides of the general formula I are new compounds. N-alkyl- and N-aralkylacetamide derivatives most similar to the compounds prepared by the process of the invention are prepared by the method described by Lonubardino, J. G. et al. in J. Med. Chem. 3, 505 (1961 and in U.S. Patent No. 3021,38a, G.A. 57/786 d/1962, and these compounds are used as starting materials for the preparation of condensed cyclic compounds. The above-mentioned compounds are also used as starting materials in U.S. Patent No. 3,654,281, C.A. 77, 19688 a (1972). The biological activity of the compounds of general formula I, prepared by the process according to the invention, could not have been predicted on the basis of the above-mentioned references. The compounds of general formula I are prepared by the process according to the invention by reacting an acid 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoehinoline acetic acid or its reactive derivative of the general formula 2, in which R* is a hydroxyl, acyloxy, alkoxy group with 1-4 carbon atoms, a halogen atom, especially a chlorine or bromine atom, an aryloxy group, an optionally substituted group a hydroxyl, nitro or alkyl group with 1-4 carbon atoms, a denoxy group, with a benzyloxycarbonyl halide and the reaction of the obtained 2-benzyloxycarponyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid of the general formula 3 or its reaction; a derivative of the general formula 3, where R' is higher ¦ the given meaning with an amine of the general formula Rf-NHt, wherein Rf has the above-mentioned meaning and optionally removes the benzyloxycarbonyl group, and optionally the resulting compound of the general formula I is converted into its pharmacologically acceptable salt or liberated from its salt. If Rf is an acyl group, it may be an aromatic or heterocyclic carboxylic acid radical - preferably alkanoyl with 1-4 carbon atoms, benzoyl, alkoxycarbonyl or heterocyclic carbonyl. The reactions in the process according to the invention are carried out in a solvent or in the absence of a solvent at a temperature from -10 to +100°C. During the reaction, a salt acid is liberated, which combines with an organic base or inorganic. As a slightly organic base, tertiary amines, such as triethylamine, dimethylamine or pyridine, are preferably used. An excess of isoquinoline derivatives may also be used as an acid-binding agent. The inorganic base used is alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal hydroxide or carbonate. The reactions can be carried out in a solvent. The solvents used are water, lower alkyl alcohols, ketones and ethers. The reaction is carried out by adding 6,7-diimphthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-iso-quininolineacetic acid to a solution of equimolar quanta. cut the alkali and instilled it during The reaction is completed after stirring for 1 to 8 hours. The product, after acidification, is isolated by filtration or, if necessary, by evaporation. The solid thus obtained is purified, if necessary, by crystallization or by other physical methods. The resulting 6,7-dimethoxy-2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid is reacted with amines R2-NH2 in the presence of a tertiary amine, such as triethylamine, and an alkoxycarbonyl chloride, such as isopropyloxycarbonyl chloride. These reactions are optionally carried out in a solvent. Preferably, ketones, ethers, such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a temperature in the range from -15°C to +30°C. During the reaction, the temperature is preferably maintained below +5°C, and the reaction is completed at a temperature of 20-25°C. The product is preferably isolated from the reaction mixture by filtering off the formed cyclic amine salt and evaporating the filtrate. The residue contains the desired product, which is purified by a physical method, such as crystallization. According to another embodiment of the method, the acid triphosphate is prepared from 6,7-dimethyl-2-tetrahydrochloride, 1,2,3-tetrahydrochloride, 6-tetrahydrochloride, and the general standard J is In a non-chlorinated bis(trimethylsilane)-based reaction, such as thiol chloride or thiol chloride, the chloroacid is reacted with an acid of the general formula R1-NH2. The acid chloride is produced by reacting it with a solvent such as benzene, a chlorinated alkali such as chloroform, although the chlorinating agent itself can also be used as a solvent. The acid chloride is produced at a temperature of 20-100°C, reacting it at the boiling point of the chlorinator or chlorinating agent, and the gaseous hydrogen chloride or sulfur dioxide thus produced is removed from the reaction mixture. After the reaction to form the acid chloride, excess chlorinating agent and solvent are distilled off, and the remaining acid chloride is used to form the amide. The amide formation is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Organic and inorganic bases are used as acid-binding agents. The acid chloride or its benzene solution is added dropwise to the amine and/or its benzene solution simultaneously with an aqueous solution of sodium hydroxide or carbonate. Alternatively, the acid chloride is added to a mixture or solution of the amine and an organic base, such as triethylamine. In this case, the reaction is preferably carried out under anhydrous conditions. The reaction is carried out during 1-5 hours at a temperature from -10°C to +100°C. The product is isolated by filtration or evaporation of the reaction mixture. Optionally, the product is purified by crystallization or other physical methods. According to another embodiment of the process according to the invention, an alkyl or aryl ester of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid of the general formula III (obtained from an acid or acid chloride by a method known per se) is reacted with an amine b of the general formula R2-NH2. The reactions are carried out in a solvent or in the absence of a solvent by heating the reagents. Aromatic or aliphatic hydrocarbons, alcohols, ethers are used as solvents. The alcohol produced during the reaction is preferably is distilled off. The reaction can be carried out using so-called active esters, such as p-phenyl ester, N-hydroxyphthalimido ester or 3-hydroxy-4(3H)-quinazoline ester. The reaction temperature and time depend on the R8 substituent, i.e. the type of ester used in the reaction. In the case of alkyl esters, a higher temperature, i.e. 50-150°C, and a longer reaction time, i.e. 2-10 hours, are required than in the case of aryl esters, especially active esters. After completion of the reaction, the solid is isolated by filtration or evaporation. Optionally, the solid is purified by physical methods, such as crystallization. [5!: According to another embodiment of the process according to the invention, the acid; 2-Benzyloxycarbonyl-1,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid is reacted with an amine of the general formula R2-NH* in the presence of carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide. The reaction preferably takes place in a solvent. As solvent, aromatic or aliphatic hydrocarbons, such as benzene and its homologues, gasoline, etc., ketones, such as acetone, acetonide, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, are preferably used. The reaction proceeds readily. For this reason, the reaction is carried out at a lower temperature, such as -20°C to +30°C. During the reaction, the carbodiimide is formed. A urea derivative is formed, which precipitates as an insoluble solid. After the reaction is complete, the soluble urea derivative is filtered off and the filtrate is evaporated to isolate the product, which is optionally purified by crystallization or other physical methods. According to another alternative embodiment of the process according to the invention, 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethyoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-acetic acid of the general formula III is reacted with an amine of the general formula R2-NH2, preferably under heating. The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent. A water-immiscible solvent is preferably used as the solvent. and the water produced during the reaction is removed by azeotropic distillation. This shifts the equilibrium towards the direct formation of acid amides of formula I. If the reactions are carried out without a solvent, acids of general formula III are heated together with amines of general formula R2-NH2 at a temperature of 100-200°C. In this case, it is also desirable to remove the water produced. This removal can be carried out by carrying out the reaction in an open vessel or by passing nitrogen or another inert gas over the reaction mixture. If a solvent is used, it is removed by distillation after the reaction is complete, and the product thus obtained is optionally purified by crystallization. Then, from the obtained 2-benzyl derivatives, The benzyloxycarbonyl-, 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetamide derivatives are optionally derivatized with the benzyloxycarbonyl group by dissolving the benzyloxycarbonyl derivative in concentrated acetic acid containing hydrogen bromide. After standing, the 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetamide derivative crystallizes out of the solution and is isolated by filtration. The benzyloxycarbonyl group is also derivatized by catalytic hydrogenation. The benzyloxycarbonyl derivative is dissolved in a solvent and hydrogenated in the presence of a hydrogen transfer catalyst, such as palladium on charcoal. The catalyst is filtered off. The product is separated by filtration or evaporation. The compounds prepared by the method according to the invention are effective anti-inflammatory agents. Their anti-inflammatory activity is higher than that of the known phenylbutazone, and the toxicity of the new compounds is at the same time lower than that of phenylbutazone. In the carrageenan test of paw edema, N-(2-quinoxalyl)-6,7-dimethoxy-11-2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoneacetamide at an intraperitoneal dose of 25 mg/kg in mice, at a dose of 1.5 mg/kg in rats, and at a dose of 10 mg/kg in rats inhibited inflammation by 44%, 30%, and 47%, respectively. When administered No symptoms of mortality were observed in mice at an intraperitoneal dose of 80 mg/kg. In the carrageenan test, NVβ-non-toxyphenyl-6,7-diumethoxy-1,2,3,4-tetrahydrogen-1-isocbinolinoacetamide was administered intraperitoneally to rat paw edema. 10 mg/kg and 25 mg/kg inhibit inflammation by 25% and 57%, respectively. The toxicity when administered intraperitoneally to mice is 280 mg/kg. The known indomethacin, i.e. 1-(p-chlorobenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl acetic acid, causes a 50% inhibition of inflammation in the rat paw edema carrageenan test at a dose 10 mg/kg intraperitoneally and its oral toxicity is 33 mg/kg. Phenylbutazone (4-n-butyl-1,2-diphenylpyrazolidin-3,5-dione) causes 22% inhibition of inflammation in the rat carrageenan paw edema test at a dose of 30 mg/kg and its oral toxicity in mice is 660 mg/kg. The following examples illustrate further details of the present invention without limiting the scope of the invention to these examples. Example 1. In 50 ml of an aqueous solution of 4 g of sodium hydroxide are dissolved 28.7 g (0.1 mole) of 6,7-dimethaxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid. The solution is cooled to from -10 to -15°C and to the solution, over 30 minutes with cooling, 17 g (0.1 mole) of benzyloxycarbonyl chloride is added dropwise. While cooling and stirring, the reaction is continued for another 3 hours, then acidified with 40 ml of 20% hydrochloric acid solution. The precipitated crystals are filtered off, washed with water, dried and recrystallized. 32.5 g of 2-benzyloxycariboyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinium acetic acid are obtained, melting at 153-154°C. Example III: In 30 ml of chloroform, 7.7 g (0.02 mole) of benzyloxycarbonyl chloride are dissolved. 2-Benzyloxycarbanyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-zoquinolineacetic acid. The solution was heated with 2.83 g (0.024 mol) of thionyl chloride and refluxed for 1 hour. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the remaining acid chloride was dissolved in 10 ml of benzene. 10 15 20 25 30 35 : 40 45 50 55 GO Analysis for formula C2iH2«NO6 calculated: 65.44% C, 6.01% H, 3.63% N found: 65.26% C, 5.90% H, 3.46% Example II. In 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran is dissolved 0.02 mole of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetic acid. The solution is cooled to -10°C to -15°C and simultaneously added dropwise within 5 minutes with stirring 0.02 mole of triethylamine and 0.02 mole of isobutylcarbonyl chloride in 5 ml of tetrahydrofuran. After stirring for a further 5 minutes, 0.02 mole of the corresponding amine is added dropwise to the reaction mixture in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 5 hours and left to stand overnight. The precipitated triethylammonium chloride was filtered off and washed with tetrahydrofuran. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and washed with 2.6 ml of water and 1% sodium hydroxide solution and again with water until neutralization. The acetate was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue crystallized. The data for the compound obtained are given in Table I.1. 114 677 8 aniline and 4.52 g (0.022 mol) of dicyclohexylecarbodiimide in 20 ml of tetrahydrofuran were added dropwise at 0°C with stirring. The mixture was stirred at 0°C for 5 hours and at room temperature for 2 hours. The precipitated The dicyclohexylurea was filtered off, washed with tetrahydrofuran, and the filtrate was evaporated. 9.2 g of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolylacetanilide were obtained, melting at 104-106°C after crystallization from benzene:ether. Example 6: 7.7 g (<0.02 mol) of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolylacetanilide were mixed with 2.9 g (<0.02 mol) of 2-aminoquinolylacetaldehyde and the mixture was heated to 170-180°C for 3 hours. with gentle nitrogen flow. After cooling, 8.2 g of 2-(2-benzyloxy-carbonyl6-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolyl-acetamidoquinoxaline) are obtained with a melting point of 16-166° C. after recrystallization with stirring. y ethanol—ether. EXAMPLE VII. 0.02 moles of 2-benzyloxyicarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-isocMnolmo-acetamide are dissolved in a solution of 4-5 equivalents of 30% hydrogen bromide in glacial acetic acid. After 30 to 50 minutes, the crystals fall out and the solution solidifies. After adding ether, complete crystallization occurs. The precipitate is filtered off, washed with ether, dried, and then recrystallized. The physicochemical data of the obtained products are summarized in Table 2. Table 1 Physical and chemical constants of compounds of formula 1 prepared according to example II R1 denotes a benzyloxycarbonyl group Rf '."'", 1 x phenyl p-tolyl 4-fluorophenyl : 4-bromophenyl ; 4-methoxyphenyl 3-chloro-4-methylphenyl 2,4-dibromophenyl 4-acetylphenyl 3-pyridyl Melting point Crystallization solvent 2 104-106°C benzene-ether 168-169°C ethanol 142-144°C benzene-ether 15G-154°C «ethanol-ether 145°C benzene-petroleum ether 185-186°C benzene 125-126°C benzene-ether 168-169°C benzene 113-115°C benzene-ether Yield Analysis calculated/found C . 3 1 ^ hb ba 72 64 fc6 82 84 76 89 70.41 69.91 70.86 : 70.81 67.77 67.47 60.11 59.06 . 68.55 68.87 69.30 69.64 66.07 66.40 52.44 52.55 61.66 67.32 H 5 6.13 6.05 6.37 6.41 5.69 5.75 5 04 5.00 6.16 6. &D 6.02 6.63 5.74 6.01 4.4 4.48 5.90 R 15 N 6 6.08 6.17 5.90 6J6 5.86 6.00 540 5.09 5.71 5 85 5.66 6.02 5.51 5.74 4.53 4.41 | 9.11 | 8.92 In 10 ml of benzene are dissolved 2.9 g (0.02 mol) of 2-aminoquinoxaline and simultaneously the solution of 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1-isoquinolinyl oxychloride obtained as described above and 15 ml of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise to the reaction mixture at room temperature. After addition, the mixture is allowed to warm and stirred at room temperature for 3 hours. After separation, the benzene layer is washed with 2N sodium hydroxide solution and water. The benzene solution is dried and evaporated. 9.4 g of 2-(2-Benzyloxycarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline, melting at 166-167°C after crystallization from ethanol and ether. Example 4 10.12 g (0.02 mole) of (2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline)-acetic acid p-inhibitorhenyl ester and 2.14 g (0.02 mole) of p-toluidine in 50 ml of toluene were heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled and washed with 1N sodium hydroxide solution and water. The toluene solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 9.2 g of N-ntolyl-(2-'benzyloxycarbonyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolyl)-acetaimide with a melting point of 167-169° C. Example V. 7.7 g <0.02 are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran mol) of 2-benzyl-oxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4Htetrahydro-1-isoquinoline acetic acid and 1.86 g (0.02 mol)IM 677 10 1 1.- '. 1,3-thiazolyl-2 ; 2-quinoxyalyl :.-¦ 2-.: .:... . ¦,-.¦¦¦: and in the form of oil 116^167°C ¦¦' ethanol—ether' 3 . . 78 70 4 61.66 62.02 67.91 67.89 5 5.3»- 5.56 s .sn 5 OS ¦ ,6 ¦ ¦ , 8.9* 8.75. ¦ 10.93 10.85 | Table 2 Physical and chemical constants of compounds of formula 1 prepared according to Example 7 R1 denotes a hydrogen atom R2 phenyl p-tolyl 4-fluorophenyl 4-bromophenyl 4-methoxyphenyl 3-chloro-4-methylphenyl 2,4-dibromophanyl 4-acetylphenyl 3-pyridyl 1,3-thiazolyl-2 2-quinoxalyl Melting point ¦¦ Solvent of crystallization I 232-253 °C ethanol—water 3:2 253-254°C ethanol—water | 3:2 232-234UC ethanol—water | 4:1 234—236UG ethanol—water 3:2 238—239°C ethanol—water 2:3 224—225°C ethanol—water 4:1 207—208°C ethanol—water and 9:1 206—208°C ethanol—water 7:3 [ 224^226°C ethanol—water 9:1 | 238-240 °C ethanol-water 1:1 1 192-194°C ethanol-water 7:3 1 Yield "74 84 1. 72 1 82 90 94 95 86 88 , | 72 84 '56.02 55.92 57.01 57.25 53.65 54.02 46.93 46.80 54.92 55.12 52.70 53.01 40.38 40.79 56.13 55.98 42.6l 42.36 1 and 1 mole 46.39 46.53 52.83 52.83 . . H 5.69 5.67 5.98 6.10 5.21 5.35 4.56 4.50 5.76 5.69 5.31 5.48 3.75 3.93 5.61 5.85 4.96 5.13 m water 4.87 5.03 5.28 5.23 ¦ :¦ N ' 6.88 6.49 6.59 6.14 6.40 6.63 ¦ - 4.06 4.91 6.24 6.17 8.28 8.66 11.74 11.38 ¦ Br. . , ion 18.97 18.67 ion 18.19 18.18 ion 32.87 covalent 32.90 ion 17.53 17.40 ion 14.13 14.57 31.51 30.98 ion 1 19.29 19.12 | 16.76 16.48 Patent claims 1. The method produces new derivatives of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrogen-1-isioquinoline-acetamide of the general formula 1, in which R1 is a hydrogen atom or a benzyloxycarbonylQT group. wa, R2 is an optionally substituted halogen alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group with 1-4 carbon atoms phenyl, pyridyl, quinoxalyl or thiazolyl and their salts, characterized in that 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid or its reactive derivative of the general formula 2, in which R3 is a hydroxyl, acyloxy, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, especially a chlorine or bromine atom, an aryloxy group, an optionally substituted hydroxyl, mitral or alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenoxy group, is reacted with a benzyloxycarbonyl halide and the obtained acid 2^benzyloxycarbonyl-6,7-dime1;oxy- -1,2,3,4-Tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid or a reactivated derivative thereof of the general formula 3, wherein R* has the meaning given above, is reacted with an amine of the general formula R*-NH2, wherein R1 has the meaning given above and optionally the benzyloxycarbonyl group is removed, and optionally the compound of the general formula 1 is converted into its pharmacologically acceptable salt or liberated from its salt. 2. A process according to claim 1, characterized in that a mixed anhydride is prepared from 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetic acid and isobutyloxycarbonyl chloride, and the resulting compound is reacted with an amine of the general formula 3. A process according to claim 1, characterized in that 2-benzyloxycarbonyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetamide is reacted with an amine of the general formula R2-NH2, wherein R6 has the meaning given above, in the presence of dicyclohexylcarbodiamide. 4. A process according to claim 1, characterized in that the benzyloxycarbonyl group is removed from the obtained 2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolineacetamide derivative by reaction with hydrogen bromide in glacial acid. 5. A method according to claim 1, characterized in that the benzyloxycarbonyl group from the obtained 2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinoacetamide derivative is removed by catalytic hydrogenation. N-R1 H2-C0NH-R2 CH3-0 CH3-0 FORMULA 1 FORMULA 2 CH9-C-R3 I 0 FORMULA 3 PZGraf. Koszalin D-441 90 copies A-L Price PLN 100 PL PL PL PL PL PL PL