FI63573C - Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider - Google Patents

Description

fl"—I r_, .... KUULUTUSJULKAISU

jj&tgi B (11) UTLÄGGNINCSSKRIPT 635 73 C (45) Patentti ayömie L ty 13 05 1935 (51) K».ik?/imet.3 C 07 D 417/12 // C 07 D 279/02 SUOM I — FI N LAN D (21) P«*nttll»k*inu· — PttMCameknlng 752717 (22) HikvmJipiM — An*6knlng*dag 29· 09.75 0 (13) Aikupilvt—GlltighMvdag 29.09.75 (41) Tulhit JulkiMkiJ — Mvlt offmdig l6.01*. 76

Patentti- ja rakistarlhallltus /44) νιμμΜρμμ |> kuuL)ulluiMn pvm.—

Patent- OCh raglstaratyrataan AnaOktn utlagd och utl.(krMun pubticand 31.03.83 (32)(33)(31) Pyri «tr «uo»k«i* —Baglrd prtorkvt 15.10.7^ URA(US) 514 570 (71) Pfizer Inc., 235 East tefad Street, New York, New York, USA(US) (72) Joseph George Lombardino, Laurel Hill Drive, Connecticut, USA(US) (70 Oy Kolster Ab (50 Menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av oxibensotiazin-dioxiders karb-oxamider

Keksinnön kohteena on menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava JL - OCX.

°2

V

joissa R2 on 2-tiatsolyyli tai 2-pyridyyli. Näillä yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita, tulehduksia ehkäiseviä ominaisuuksia, ja ne eivät aiheuta ei-toivottuja sivuvaikutuksia, joita esiintyy usein kortikosteroidien käytön yhteydessä.

63573

Kuten amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 3 591 584 ilmenee, N-substituoitu-bentsotiatsiini-karboksiamidien syntetisoimiseen on käytettävissä kaksi tietä. Ensimmäisessä, jota käytetään, kun Ν'-subs ti tuenttina ei ole heterosyklinen ryhmä, kaavan I tai II mukainen yhdiste, tal ' N-R. I ^ J _ Y 02 Y °2

I II

joissa X ja Y ovat vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomeja tai nitro-, trifluorimetyyli-, alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa kummassakin on 1-5 hiiliatomia ja R1 on vety, alkyyli, jossa on enintään kuusi hiili-atomia, alkenyyli, jossa on enintään neljä hiiliatomia, tai fenyyli-alkyyli, jonka alkyyliosassa on enintään kolme hiiliatomia, saatetaan kosketukseen orgaanisen isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R'NCO, jossa R' on vety, alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on enintään kolme hiiliatomia, fenyyli, substi-tuoitu fenyyli tai naftyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleiskaava on III tai IV.

x A » \ Γ“*'

Il f I tai h T |°

VoAs-n-ri y^\s^N'Ri Y °2 Y 02

III IV

63573

Toista menetelmää käytetään valmistettaessa yhdisteitä, joissa N-substituentti on heterosyklinen ryhmä, kuten substituoitu tai subs-tituoimaton pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, pyratsolonyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, bent-soksatsolyyli tai tiadiatsolyyli. Isosyanaattimenetelmää ei ole käytetty näiden yhdisteiden valmistamiseen, koska vastaavat heterosykli-set isosyanaatit ovat joko pysymättömiä tai erittäin vaikeasti syntetisoitavissa. 4-karboksiamideja on valmistettu kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa R* on mono- tai di-substituoitu tai substituoima-ton fenyyli ja substituentit ovat fluori-, kloori- tai bromiatomeja, tai nitro-, trifluorimetyyli-, alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia. Mainitut yhdisteet saatetaan kosketukseen alkoholin kanssa, jotta saataisiin muodostetuksi vastaava 4-karboksyylihappo-esteriä alan asiantuntijain hyvin tuntemalla alkoholyysimenetelmällä.

3-karboksiamideja valmistetaan tunnetuista yhdisteistä, kuten 3-oksi- 1,2-bentsotiatsoliini-2-etikkahappoesteristä, /Chemische Berichte, voi. 30, s. 1267 (1897\J. Mainittuja bentsotiatsoliineja käsitellään alkalimetallialkoholaatilla, kuten natriummetylastilla polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin tapahtuu uudelleenryhmittyminen vastaavaksi 3,4-dihydro-4-oksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-1,1-dioksidi-esteriksi, /journal of Organic Chemistry, voi. 30 s. 2241 (1965|7· Tätä yhdistettä käsitellään sitten alkyylihalogenidilla, edullisesti jodidilla, jonka alkyyliryhmä on sama kuin , jolloin saadaan haluttua esteriä. Mainitut 3- ja 4-esterit saatetaan sitten kosketukseen ainakin vastaavan moolimäärän kanssa amiinia, jonka yleiskaava on R"NH2, jossa R" on heterosyklisinen ryhmä, jolloin saadaan haluttua bentsotiat-siini-karboksiamidia, jossa on N-substituenttina heterosyklinen ryhmä. Tällöin käytetään orgaanisen kemian asiantuntijain tuntemia tavalli-s ia ammonolyysimenetelmiä.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan VII mukainen yhdiste

af O

-C-NHR2

s ^‘CH3 °2 VII

63573 jossa Z on isopropoksiryhmä ja on edellä määritelty, saatetaan kosketukseen epäorgaanisen hapon kanssa reaktiolle iner-tissä liuottimessa lämpötilan ollessa välillä noin 0-100°C, kunnes reaktio on käytännölliesti katsoen edennyt lopuun.

Edullisesti käytetään vahvaa epäorgaanista happoa, kuten bromivetyhappoa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten etik-kahappossa. Lämpötilat ovat edullisesti vällillä noin 25-100°C.

Kaavan VII mukaisia karboksiamideja valmistetaan vastaavista karboksyylihapoista, joiden valmistusta on selostettu alla. On olemassa hyvin erilaisia alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä, joita voidaan käyttää karboksyylihappojen muuttamiseen vastaaviksi karboksiamideiksi. Eräässä hyvin tunnetussa menetelmässä karboksyylihappo saatetana kosketukseen ainakin yhtä suuren moolimäärän kanssa amiinia reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten pääasiallisesti kuivassa tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja käyttämällä mooleina laskien ylimäärin sopivaa kytkeytyrnisreaktion katalysaattoria, kuten N-etoksikarbonyyli- 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia, POCl^a» disykloheksyylikarbo-di-imidiä tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen reaktio-seosta sekoitetaan, kunnes reaktio on käytännöllisesti katsoen edennyt loppuun, ja sen jälkeen kaavan VII mukainen tuote otetaan talteen tavallisin menetelmin. Toisessa hyvin tunnetussa menetelmässä karboksyylihappo saatetaan kosketukseen tionyyli-kloridin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten bent-seenissä inertissä atmosfäärissä kiehumislämpötilassa, jolloin muodostuu vastaavaa happokloridia. Sen jälkeen liuotin poistetaan reaktioseoksesta ja jäännös liuotetaan reaktiolle inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin. Tämä saatetaan sitten kosketukseen ainakin pääasiallisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa amiinia, jonka kaava on R2NH2 3a soPi-vaa neutraloivaa lisäainetta, kuten trietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään, kunnes karboksiamidin muodostuminen on pääasiallisesti loppunut. Reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatil-la, kerrokset erotetaan, vesikerros pestään kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakatuotetta. Tämä voidaan sitten kiteyttää uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä kiehuvaa isopropanolia, jolloin saadaan puhdasta tuotetta.

63573

Kaavan VII mukaiset alkoksibentsotiatsiini-karboksyyli-hapot ovat uusia ja arvokkaita synteettisiä välituotteita. Niitä voidaan valmistaa lukuisilla menetelmillä, esimerkiksi tunnetuista vastaavista oksibentsotiatsiinikarboksyylihappoeste-reistä tai metyyliketoneista. Esterit hydrolysoidaan hapoksi erilaisin alan asiantuntijain tuntemin menetelmin. Metyylike-tonit hapetetaan hapoksi esimerkiksi jodilla pyridiiniliuoksessa.

Yhdisteet, jotka vastaavat rakenteeltaan kaavoja I-IV, esiintyvät keto- ja enoli-tautomeerien seoksina. Nämä kaavat esittävät keto-tautomeereja; enoli-tautomeerit vastaavat rakenteeltaan tyyppejä:

OH

1 ✓ N-R, ja I

1 V^s„n-ri -

Ia Ha jotka eroavat keto-tautomeereista vain siinä , että vetyatomi ja kaksoissidos ovat siirtyneet. Kaavan VII mukaiset yhdisteet eivät esiinny tautomeereina, koska isopropoksiryhmä ei vaihda paikkaa, kuten vetyatomi takee.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet olisivat valmistettavissa suhteellisen helposti, jos olisi saatavissa erilaisia 3,4-dihydro-4-oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksyylihappo-l,l-dioksideja ja 3,4-dihydro-3-oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-4-karboksyylihappo-l,1-dioksideja. Näitä yhdisteitä on valmistettu hydrolysoimalla vastaavia estereitä, mutta ne dekarboksyloituvat nopeasti heti muodostuttuaan. Tämän tyyppiset dekarboksyloitumiset riippuvat /3-keto-ryhmän läsnäolosta. Dekarboksyloitumista ei tapahdu mainitun ryhmän puuttuessa, ja sen vuoksi karboksyylihapot, joiden johdannaisia kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat, ovat pysyviä karboksyylihappoja. Mainittuja happoja voidaan sen vuoksi käyttää lähtöaineina syntetisoitaessa kaavan VII mukaisia karboksiamideja ja eetteriryhmiä 63573 voidaan sitten lohkaista bromivetyhapolla, jolloin saadaan haluttuja lopputuotteita.

Välituotteina käytettäviä karboksyylihappoja valmistetaan tunnetuista yhdisteistä /H.Zinner ym.f Journal of Organic Chemistry, Voi. 30, s. 2241 (1965)_7, 3a helposti valmistettavista sukulaisyhdisteistä, joilla on rakennekaava IX:

Z

i O

C-CH3 1 N-CH, °2 jossa Z on aikaisemmin määritelty, saattamalla ne kosketukseen käytännöllisesti katsoen vastaavan moolimäärän kanssa jodia, kuivaan pyridiiniin liuotettuna ja konsentraation ollessa noin 1-20 paino-%, vesihauteen lämpötilassa, kunnes hapettumisreaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun. Metyyliketonin hapettaminen hapoksi voidaan suorittaa myös käsittelemällä ketonia käytännöllisesti katsoen ekvivalenttimäärän kanssa natriumhypokloriittia reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten vedessä.

Seos konsentroidaan sitten vakuumissa viskoosiksi öljyksi, todennäköisesti pyridiniumsuolaksi. Mainittu suola liuotetaan sitten noin 0,5-10-prosenttiseksi liuokseksi mooleina laskien suunnilleen kymmenkertaiseen määrään vahvaa emäksen vesiliuosta, kuten väkevään kaliumhydroksidiin ja saatua liuosta lämmitetään vesihauteen lämpötilassa noin 0,5-2 tuntia. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään, tehdään happameksi vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten suolahapolla ja uutetaan veteen sekoittumattomal-la orgaanisella liuottimena, kuten dimetyylieetterillä tai pet-rolieetterillä. Mainittu orgaaninen uute uutetaan natriumvety-karbonaattiliuoksella, jota käsitellään sitten puuhiilellä, suodatetaan ja tehdään happameksi vahvalla epäorgaanisella hapolla. Tämä hapan vesiuute itse uutetaan sitten jollakin mainitulla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena ja orgaanista uutetta käsitellään sopivan kuivaavan aineen kanssa ja konsentroidaan vakuumissa öljyksi, joka kiteytyy hitaasti ja saadaan haluttua karboksyylihappoa.

7 63573

Yhdisteiden, joiden rakennekaavat ovat: 0 x 0 o x r°R4 s / "Rl ja S/N"R1 / °2 / 02

XI XII

joissa R4 on alkyyli, jossa on enintään kaksitoista hiiliatomia, bentsyyli, fenyylietyyli ja fenyylipropyyli ja X, Y ja ovat edellä määriteltyjä, valmistustapa on esitetty US-patenttijulkai-sussa 3 591 584. Nämä voidaan muuttaa vastaaviksi enolieettereiksi ja estereiksi antamalla niiden olla kosketuksissa halogenidin, edullisesti jodidin kanssa, jolla on kaava R'Q, reaktiolle inertis-sä liuottimessa, kuten asetonissa halogenidia neutraloivan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa kiehumislämpötilassa, kunnes reaktio on pääasiallisesti päättynyt. Yhdisteitä, joiden keto-ryhmä muutetaan enamiiniksi, valmistetaan tavalla, jonka ovat esittäneet Zinner ym., J. Med. Chem. 16, 44 (1973). R^ voidaan sen jälkeen hydrolysoida alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin, jolloin saadaan vaihtoehtoista tämän keksinnön uusien karboksyylihappo-välituotteiden lähtöainetta.

Mainitun hapon muuttamiseksi tulehduksia ehkäiseviksi karboksiamidituotteiksi se dispergoidaan sen jälkeen sopivaan reaktion suhteen neutraaliin liuottimeen, kuten tetrahydro-furaaniin, dioksaaniin, kloroformiin, metyleenikloridiin tai setonitriiliin ainakin 0,2-painoprosenttiseksi dispersioksi. Mainittu liuotin on kuivattava ennen käyttöä. Reaktioväli-aineeseen lisätään sitten ainakin pääasiallisesti vastaava moolimäärä kaavan R2NH2 mukaista amiinia. Edullisia amiineja ovat 2-tiatsolyyli- ja 2-pyridyyliamiini. Koska Suniini on tavallisesti halvempaa kuin happo, on suositeltavaa, että amiinia lisätään ylimäärin, jotta reaktio saadaan tapahtumaan mahdollisimman täydellisesti. Amiinit eivät tavallisesti reagoi happojen kanssa hyvin saannoin normaaleissa reaktioolosuhteissa. Erityisesti peptidikemian asiantuntijain tiedossa on joukko aineita, jotka edistävät tätä reaktiota. Mainittujen aineiden uskotaan 8 63573 toimivan dehydratoivina aineina, joko aiheuttamalla hapon muuttumisen anhydridiksi tai muodostamalla hapon kanssa aktivoitunutta seka-anhydridiä.Liittymistä edistäviä aineita ovat N-etyyli-karbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini, disykloheksyylikarbodi-imidi, N,N'-karbonyylidi-imidatsoli ja P0C1.J. Ensisijainen liittymistä edistävä aine on mainittu dihydrokinoliini. Liittymistä edistävää ainetta lisätään mooleissa laskien läsnä olevan hapon määrää vastaava määrä, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut käytännöllisesti katsoen loppuun. Saannon lisäämiseksi on suositeltavaa, että liittymistä edistävää ainetta lisätään reaktion kuluessa siten, että ainetta lisätään mooleissa laskien kaikkiaan kaksi - neljä kertaa enemmän. Karboksiamidituote otetaan talteen konsentroimalla reaktioseos kuiviin vakuumissa, liuottamalla jäännös orgaaniseen liuottimeen, kuten johonkin petroolieetteriin, erottamalla liukenematon jäännös suodattamalla ja haihduttamalla uudelleen kuiviin. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään polaarista, veden kanssa sekoittumatonta liuotinta, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin, pestään vedellä ja laimealla epäorgaanisella hapolla ja haihdutetaan uudelleen kuiviin vakuumissa. Epäpuhdasta karboksi-amidia voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa synteesin vaiheessa. Muut tunnetut karboksiamidien muodostamismenetelmät ovat yhtä käytt^kelpoisia.

Epäpuhdas karboksiamidi liuotetaan sitten vähintään 1-paino-prosenttiseksi liuokseksi reaktiolle inerttiin väliaineeseen, jossa on epäorgaanista happoa. Ensisijainen reaktiolle inertti väliaine on etikkahappo, jossa on noin 20-40 paino-% bromivetyhappoa.

Liuosta lämmitetään sitten noin 50-90°C:n lämpötilassa, kunnes saostuman muodostuminen lakkaa. Kiinteät aineet kootaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan kaavan V mukaista 2,3-dihydro-oksi-2-R^-N-R2“"H-l,2-bentso-tiatsiini-karboksiamidi-1,1-dioksidia.

Esimerkki I

4-isopropoksl-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatslinl-3-karbok- syylihappo-1,1-dioksidi

Tummanpunaista liuosta, jossa oli 300 mg (1,0 mmoolia) 3-asetyyli-4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia ^Zinnes ym., Journal of Organic Chemistry, Voi. 30, s. 2241 (1965)J, 254 mg (1,0 mmoolia) jodia ja 3 ml kuivaa pyri-diiniä, lämmitettiin vesihauteella 7,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 63573 seitsemän vuorokauuta. Haihdutettaessa reaktioseos kuiviin saatiin ruskeata viskoosista öljyä, luultavasti pyridiniumsuolaa, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa. Liuosta, jossa oli edellä esitetyssä reaktiossa saatua raakaa pyridiniumsuolaa (1,0 mmoolia), 10 ml 10η kaliumhydroksidia ja 1 ml vettä, lämmitettiin 150°C:ssa 1,5 tuntia. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi 3n suolahapolla. Hapen seos uutettiin kolme kertaa eetterin, ja yhdistetyt uutteet pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattiliuosta. Emäksistä vesikerrosta käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja tehtiin happameksi 3n suolahapolla. Hapan vesikerros uutettiin kolme kertaa eetterillä, kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin öljyksi, joka kiteytyi hitaasti: 110 mg (kahden vaiheen kokonaissaanto 37 %); sp. 152-154°; i.r. 2,8 (OH) 5,95 (C=0).

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^O^NS: C, 52,52 %; H, 5,09 %; N, 4,71 % saatu: C, 52,47 %; H, 5,00 %; N, 4,62 %.

Esimerkki II

4-isopropoksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso- tiatsiini-3-karboksiamldi-l,1-dioksidi

Liuokseen, jossa oli 40 mg (0,135 mmoolia) 4-isopropoksi- 2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia 1,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 14,2 mg (0,142 mmoolia) 2-aminotiatsolia 0,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseokseen lisättiin 37 mg (0,15 mmoolia) N-etoksikarbo-nyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 112 tuntia huoneen lämpötilassa, ja lisättiin vielä 37 mg:n suuruiset erät EEDQ:ta 16 tunnin ja 40 tunnin kohdalla. Haiddutetaessa reaktioseos kuiviin rotaatiohaihduttimessa saatiin puolikiinteätä ainetta, joka lietettiin eetteriiin ja suodatettiin. Eetterisuodoa haihdutettiin kuiviin, liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin kahdesti 25 ml:11a 0,5-n suolahappoa ja kerran vedellä. Kuivattu metyleenikloridikerros konsentroitiin tummaksi vahanruskeaksi hartsiksi; massaspektri M.+ = 379 (lask. 379).

Tämä raakatuote siirrettiin seuraavassa vaiheessa käsiteltäväksi ilman lisäpuhdistusta.

10 63573

Esimerkki III

3,4-dihydro-4-oksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi Liuosta, jossa oli 20 mg (0,053 mmoolia) 4-isopropoksi- 2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidia ja 1,0 ml 32-prosenttista bromivetyhapon etikka-happoliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Lämmitettäessä liuosta 50°:ssa 15 minuutin kuluessa muodostui sakka. Suspensiota lämmitettiin 10 minuuttia 90°:ssa, sen jälkeen jäähdytettiin, kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin; saanto 4,0 mg (22 %), sp. 243° (haj.). Massaspektri: M.+ = 337 (vastaa autenttisen yhdisteen massaspektriä). Seossulamispiste autenttisen yhdisteen kanssa 242° (haj.). Levykromatograafisesti puhdistetun tuotteen (eluointlaineena asetoni-heksaaniseos 9:1 käytettäessä Brink-mannin 0,25 mm;n valmiiksi päällystettyjä TLC-levyjä,silikageeli, F-254) vertaaminen autenttisen yhdisteen kanssa vahvisti niiden identtisyyden.

Esimerkki XV

N-(2-pyridyyli)-4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi Kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä, magneettisella sekoittajalla ja natriumvetykarbonaattiloukulla, lisättiin bentseeniä (18 ml), tionyylikloridia (1 ml; 13,9 mmoolia) ja 4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia (0,497 g; 1,66 mmoolia). Reaktioseos lämmitettiin kiehuvaksi öljyhauteessa, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut noin tunnin kuluttua. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa keltaiseksi, öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin kloroformiin ja käytettiin heti seuraavassa vaiheessa.

Happokloridin klorofomiliuos lisättiin pyäreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä. Siihen lisättiin yhtenä eränä 2-aminopyridiiniä (174 mg; 1,85 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,16 ml; 1,85 mmoolia). Höyrynmuodostuksen päätyttyä reaktioseosta keitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Kerrokset erotettiin, 11 63573 vesikerros pestiin kloroformilla (5 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (25 ml) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa, keltaista, kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta keitettiin isopropanolissa (15 ml) ja trituroitiin kiehuvana i tuntia. Jäähdytettäessä muodostui kellanvalkoista sakkaa, ja se erotettiin suodattamalla imussa. Ilmassa kuivatun sakan paino oli 90 mg. Tämä oli epäpuhdasta tuotetta. Emäneste haihdutettiin vakuumissa kellanruskeaksi öljyksi, joka liuotettiin isopropanoliin (15 ml) ja liuosta keitettiin. Seos jäähdytettiin noin 0°C:seen, ja siihen lisättiin ympiksi tarkka määrä edellä mainittua epäpuhdasta tuotetta. Muodustui paksua lietettä, ja sitä jauhettiin } tunnin ajan. Sen jälkeen liete suodatettiin, pestiin kylmällä siopropanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 mg; saanto 14,7 %).

NMR DCCl^tssa oli seuraava: aromaattiset multipletit: 1,7 - 3,2 (8H) heptetti: 5,4 - 6,0 (1H) singletti: 7,0 (3H) dubletti: 8,6 - 8,7 (6H)

Esimerkki V

3,4-dihydro-4-oksi-2-metyyll-N-(2-pyridyyli)2H-1,2-bentso- tiatslini-3-karbokslamidi-l,1-dioksidl

Seosta, jossa oli 1,0 g esimerkissä IV saatua N-(2-pyridyyli) -4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksi-amidia (2,68 mmoolia) 50 ml:ssa 32-prosenttista HBr:n etikka-happoliuosta sekoitettiin 0,5 tuntia 18-20°C:ssa, minkä jälkeen se lämmitettiin 80°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 10 minuuttia. Liuos jäähdytettiin 18-20°C:seen, ja saatu sakka suodatettiin erilleen. Kiinteätä ainetta lietettiin kyllästetyssä natriumvetykarbonaattiliuoksessa 20 minuuttia 18-20°C:ssa, suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyli-aseta-midi/metanoli-seoksesta. Saatiin 0,321 g tuotetta, saanto 36 %, sp. 199-202°C.

Näytteen osoitettiin olevan identtinen otsikon mukaisen yhdisteen autenttisen näytteen kanssa ohutlevykromatograafisten R^-arvojen osalta, IR-spektrin (KBr-briketti) osalta, ja autenttisen otsikon mukaisen yhdisteen kanssa tehdyn seoksen sulamispiste pysyi samana.

Claims (1)

12 63573 Patenttivaatimus: Menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava: O 0 —C-NHR2 °2 jossa R2 on 2-tiatsolyyli tai 2-pyridyyli; tunnettu siitä, että kaavan VII mukainen yhdiste, ί ° | I (VII) °2 jossa Z on isopropoksi ja r2 on edellä määritelty, saatetaan kosketukseen epäorgaanisen hapon kanssa reaktiolle inertissä liuot-timessa lämpötilan ollessa välillä noin 0-100°C, kunnes reaktio on käytännöllisesti katsoen edennyt loppuun.