FI63573C - Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI63573C FI63573C FI752717A FI752717A FI63573C FI 63573 C FI63573 C FI 63573C FI 752717 A FI752717 A FI 752717A FI 752717 A FI752717 A FI 752717A FI 63573 C FI63573 C FI 63573C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- solution
- benzothiazine
- formula
- Prior art date
Links
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HROAENUNAQHOPC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yloxy-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC(C)C)=C(C(O)=O)N(C)S(=O)(=O)C2=C1 HROAENUNAQHOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLPZUBSSKMZZHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yloxy-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)C)=C1C(=O)NC1=NC=CS1 GLPZUBSSKMZZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYVDJPMXKXZSP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxy-2H-quinolin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(C)C(=O)N1C(C=CC2=CC=CC=C12)OCC JAYVDJPMXKXZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSKXSHQLFNXMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yloxy-1$l^{6},2-benzothiazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2C(OC(C)C)=C(C(C)=O)N(C)S(=O)(=O)C2=C1 LYSKXSHQLFNXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVXLLXYBMYQMMD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-4-propan-2-yloxy-n-pyridin-2-yl-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QVXLLXYBMYQMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWBNMNIMFGMSL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-propan-2-yloxy-N-pyridin-2-yl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C=1N(SC2=C(C=1OC(C)C)C=CC=C2)C RXWBNMNIMFGMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
fl"—I r_, .... KUULUTUSJULKAISU
jj&tgi B (11) UTLÄGGNINCSSKRIPT 635 73 C (45) Patentti ayömie L ty 13 05 1935 (51) K».ik?/imet.3 C 07 D 417/12 // C 07 D 279/02 SUOM I — FI N LAN D (21) P«*nttll»k*inu· — PttMCameknlng 752717 (22) HikvmJipiM — An*6knlng*dag 29· 09.75 0 (13) Aikupilvt—GlltighMvdag 29.09.75 (41) Tulhit JulkiMkiJ — Mvlt offmdig l6.01*. 76
Patentti- ja rakistarlhallltus /44) νιμμΜρμμ |> kuuL)ulluiMn pvm.—
Patent- OCh raglstaratyrataan AnaOktn utlagd och utl.(krMun pubticand 31.03.83 (32)(33)(31) Pyri «tr «uo»k«i* —Baglrd prtorkvt 15.10.7^ URA(US) 514 570 (71) Pfizer Inc., 235 East tefad Street, New York, New York, USA(US) (72) Joseph George Lombardino, Laurel Hill Drive, Connecticut, USA(US) (70 Oy Kolster Ab (50 Menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av oxibensotiazin-dioxiders karb-oxamider
Keksinnön kohteena on menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava JL - OCX.
°2
V
joissa R2 on 2-tiatsolyyli tai 2-pyridyyli. Näillä yhdisteillä on todettu olevan arvokkaita, tulehduksia ehkäiseviä ominaisuuksia, ja ne eivät aiheuta ei-toivottuja sivuvaikutuksia, joita esiintyy usein kortikosteroidien käytön yhteydessä.
63573
Kuten amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 3 591 584 ilmenee, N-substituoitu-bentsotiatsiini-karboksiamidien syntetisoimiseen on käytettävissä kaksi tietä. Ensimmäisessä, jota käytetään, kun Ν'-subs ti tuenttina ei ole heterosyklinen ryhmä, kaavan I tai II mukainen yhdiste, tal ' N-R. I ^ J _ Y 02 Y °2
I II
joissa X ja Y ovat vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomeja tai nitro-, trifluorimetyyli-, alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa kummassakin on 1-5 hiiliatomia ja R1 on vety, alkyyli, jossa on enintään kuusi hiili-atomia, alkenyyli, jossa on enintään neljä hiiliatomia, tai fenyyli-alkyyli, jonka alkyyliosassa on enintään kolme hiiliatomia, saatetaan kosketukseen orgaanisen isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R'NCO, jossa R' on vety, alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, fenyylialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on enintään kolme hiiliatomia, fenyyli, substi-tuoitu fenyyli tai naftyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleiskaava on III tai IV.
x A » \ Γ“*'
Il f I tai h T |°
VoAs-n-ri y^\s^N'Ri Y °2 Y 02
III IV
63573
Toista menetelmää käytetään valmistettaessa yhdisteitä, joissa N-substituentti on heterosyklinen ryhmä, kuten substituoitu tai subs-tituoimaton pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, pyratsolonyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, bent-soksatsolyyli tai tiadiatsolyyli. Isosyanaattimenetelmää ei ole käytetty näiden yhdisteiden valmistamiseen, koska vastaavat heterosykli-set isosyanaatit ovat joko pysymättömiä tai erittäin vaikeasti syntetisoitavissa. 4-karboksiamideja on valmistettu kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa R* on mono- tai di-substituoitu tai substituoima-ton fenyyli ja substituentit ovat fluori-, kloori- tai bromiatomeja, tai nitro-, trifluorimetyyli-, alkyyli- tai alkoksiryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia. Mainitut yhdisteet saatetaan kosketukseen alkoholin kanssa, jotta saataisiin muodostetuksi vastaava 4-karboksyylihappo-esteriä alan asiantuntijain hyvin tuntemalla alkoholyysimenetelmällä.
3-karboksiamideja valmistetaan tunnetuista yhdisteistä, kuten 3-oksi- 1,2-bentsotiatsoliini-2-etikkahappoesteristä, /Chemische Berichte, voi. 30, s. 1267 (1897\J. Mainittuja bentsotiatsoliineja käsitellään alkalimetallialkoholaatilla, kuten natriummetylastilla polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, jolloin tapahtuu uudelleenryhmittyminen vastaavaksi 3,4-dihydro-4-oksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-1,1-dioksidi-esteriksi, /journal of Organic Chemistry, voi. 30 s. 2241 (1965|7· Tätä yhdistettä käsitellään sitten alkyylihalogenidilla, edullisesti jodidilla, jonka alkyyliryhmä on sama kuin , jolloin saadaan haluttua esteriä. Mainitut 3- ja 4-esterit saatetaan sitten kosketukseen ainakin vastaavan moolimäärän kanssa amiinia, jonka yleiskaava on R"NH2, jossa R" on heterosyklisinen ryhmä, jolloin saadaan haluttua bentsotiat-siini-karboksiamidia, jossa on N-substituenttina heterosyklinen ryhmä. Tällöin käytetään orgaanisen kemian asiantuntijain tuntemia tavalli-s ia ammonolyysimenetelmiä.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan VII mukainen yhdiste
af O
-C-NHR2
s ^‘CH3 °2 VII
63573 jossa Z on isopropoksiryhmä ja on edellä määritelty, saatetaan kosketukseen epäorgaanisen hapon kanssa reaktiolle iner-tissä liuottimessa lämpötilan ollessa välillä noin 0-100°C, kunnes reaktio on käytännölliesti katsoen edennyt lopuun.
Edullisesti käytetään vahvaa epäorgaanista happoa, kuten bromivetyhappoa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten etik-kahappossa. Lämpötilat ovat edullisesti vällillä noin 25-100°C.
Kaavan VII mukaisia karboksiamideja valmistetaan vastaavista karboksyylihapoista, joiden valmistusta on selostettu alla. On olemassa hyvin erilaisia alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä, joita voidaan käyttää karboksyylihappojen muuttamiseen vastaaviksi karboksiamideiksi. Eräässä hyvin tunnetussa menetelmässä karboksyylihappo saatetana kosketukseen ainakin yhtä suuren moolimäärän kanssa amiinia reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten pääasiallisesti kuivassa tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa ja käyttämällä mooleina laskien ylimäärin sopivaa kytkeytyrnisreaktion katalysaattoria, kuten N-etoksikarbonyyli- 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia, POCl^a» disykloheksyylikarbo-di-imidiä tai N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen reaktio-seosta sekoitetaan, kunnes reaktio on käytännöllisesti katsoen edennyt loppuun, ja sen jälkeen kaavan VII mukainen tuote otetaan talteen tavallisin menetelmin. Toisessa hyvin tunnetussa menetelmässä karboksyylihappo saatetaan kosketukseen tionyyli-kloridin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten bent-seenissä inertissä atmosfäärissä kiehumislämpötilassa, jolloin muodostuu vastaavaa happokloridia. Sen jälkeen liuotin poistetaan reaktioseoksesta ja jäännös liuotetaan reaktiolle inerttiin liuottimeen, kuten kloroformiin. Tämä saatetaan sitten kosketukseen ainakin pääasiallisesti yhtä suuren moolimäärän kanssa amiinia, jonka kaava on R2NH2 3a soPi-vaa neutraloivaa lisäainetta, kuten trietyyliamiinia ja reaktioseosta keitetään, kunnes karboksiamidin muodostuminen on pääasiallisesti loppunut. Reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä natriumvetykarbonaatil-la, kerrokset erotetaan, vesikerros pestään kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakatuotetta. Tämä voidaan sitten kiteyttää uudelleen mahdollisimman pienestä määrästä kiehuvaa isopropanolia, jolloin saadaan puhdasta tuotetta.
63573
Kaavan VII mukaiset alkoksibentsotiatsiini-karboksyyli-hapot ovat uusia ja arvokkaita synteettisiä välituotteita. Niitä voidaan valmistaa lukuisilla menetelmillä, esimerkiksi tunnetuista vastaavista oksibentsotiatsiinikarboksyylihappoeste-reistä tai metyyliketoneista. Esterit hydrolysoidaan hapoksi erilaisin alan asiantuntijain tuntemin menetelmin. Metyylike-tonit hapetetaan hapoksi esimerkiksi jodilla pyridiiniliuoksessa.
Yhdisteet, jotka vastaavat rakenteeltaan kaavoja I-IV, esiintyvät keto- ja enoli-tautomeerien seoksina. Nämä kaavat esittävät keto-tautomeereja; enoli-tautomeerit vastaavat rakenteeltaan tyyppejä:
OH
1 ✓ N-R, ja I
1 V^s„n-ri -
Ia Ha jotka eroavat keto-tautomeereista vain siinä , että vetyatomi ja kaksoissidos ovat siirtyneet. Kaavan VII mukaiset yhdisteet eivät esiinny tautomeereina, koska isopropoksiryhmä ei vaihda paikkaa, kuten vetyatomi takee.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet olisivat valmistettavissa suhteellisen helposti, jos olisi saatavissa erilaisia 3,4-dihydro-4-oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksyylihappo-l,l-dioksideja ja 3,4-dihydro-3-oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-4-karboksyylihappo-l,1-dioksideja. Näitä yhdisteitä on valmistettu hydrolysoimalla vastaavia estereitä, mutta ne dekarboksyloituvat nopeasti heti muodostuttuaan. Tämän tyyppiset dekarboksyloitumiset riippuvat /3-keto-ryhmän läsnäolosta. Dekarboksyloitumista ei tapahdu mainitun ryhmän puuttuessa, ja sen vuoksi karboksyylihapot, joiden johdannaisia kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat, ovat pysyviä karboksyylihappoja. Mainittuja happoja voidaan sen vuoksi käyttää lähtöaineina syntetisoitaessa kaavan VII mukaisia karboksiamideja ja eetteriryhmiä 63573 voidaan sitten lohkaista bromivetyhapolla, jolloin saadaan haluttuja lopputuotteita.
Välituotteina käytettäviä karboksyylihappoja valmistetaan tunnetuista yhdisteistä /H.Zinner ym.f Journal of Organic Chemistry, Voi. 30, s. 2241 (1965)_7, 3a helposti valmistettavista sukulaisyhdisteistä, joilla on rakennekaava IX:
Z
i O
C-CH3 1 N-CH, °2 jossa Z on aikaisemmin määritelty, saattamalla ne kosketukseen käytännöllisesti katsoen vastaavan moolimäärän kanssa jodia, kuivaan pyridiiniin liuotettuna ja konsentraation ollessa noin 1-20 paino-%, vesihauteen lämpötilassa, kunnes hapettumisreaktio on pääasiallisesti tapahtunut loppuun. Metyyliketonin hapettaminen hapoksi voidaan suorittaa myös käsittelemällä ketonia käytännöllisesti katsoen ekvivalenttimäärän kanssa natriumhypokloriittia reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten vedessä.
Seos konsentroidaan sitten vakuumissa viskoosiksi öljyksi, todennäköisesti pyridiniumsuolaksi. Mainittu suola liuotetaan sitten noin 0,5-10-prosenttiseksi liuokseksi mooleina laskien suunnilleen kymmenkertaiseen määrään vahvaa emäksen vesiliuosta, kuten väkevään kaliumhydroksidiin ja saatua liuosta lämmitetään vesihauteen lämpötilassa noin 0,5-2 tuntia. Sen jälkeen reaktio-seos jäähdytetään, tehdään happameksi vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten suolahapolla ja uutetaan veteen sekoittumattomal-la orgaanisella liuottimena, kuten dimetyylieetterillä tai pet-rolieetterillä. Mainittu orgaaninen uute uutetaan natriumvety-karbonaattiliuoksella, jota käsitellään sitten puuhiilellä, suodatetaan ja tehdään happameksi vahvalla epäorgaanisella hapolla. Tämä hapan vesiuute itse uutetaan sitten jollakin mainitulla veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena ja orgaanista uutetta käsitellään sopivan kuivaavan aineen kanssa ja konsentroidaan vakuumissa öljyksi, joka kiteytyy hitaasti ja saadaan haluttua karboksyylihappoa.
7 63573
Yhdisteiden, joiden rakennekaavat ovat: 0 x 0 o x r°R4 s / "Rl ja S/N"R1 / °2 / 02
XI XII
joissa R4 on alkyyli, jossa on enintään kaksitoista hiiliatomia, bentsyyli, fenyylietyyli ja fenyylipropyyli ja X, Y ja ovat edellä määriteltyjä, valmistustapa on esitetty US-patenttijulkai-sussa 3 591 584. Nämä voidaan muuttaa vastaaviksi enolieettereiksi ja estereiksi antamalla niiden olla kosketuksissa halogenidin, edullisesti jodidin kanssa, jolla on kaava R'Q, reaktiolle inertis-sä liuottimessa, kuten asetonissa halogenidia neutraloivan aineen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa kiehumislämpötilassa, kunnes reaktio on pääasiallisesti päättynyt. Yhdisteitä, joiden keto-ryhmä muutetaan enamiiniksi, valmistetaan tavalla, jonka ovat esittäneet Zinner ym., J. Med. Chem. 16, 44 (1973). R^ voidaan sen jälkeen hydrolysoida alan asiantuntijain hyvin tuntemin menetelmin, jolloin saadaan vaihtoehtoista tämän keksinnön uusien karboksyylihappo-välituotteiden lähtöainetta.
Mainitun hapon muuttamiseksi tulehduksia ehkäiseviksi karboksiamidituotteiksi se dispergoidaan sen jälkeen sopivaan reaktion suhteen neutraaliin liuottimeen, kuten tetrahydro-furaaniin, dioksaaniin, kloroformiin, metyleenikloridiin tai setonitriiliin ainakin 0,2-painoprosenttiseksi dispersioksi. Mainittu liuotin on kuivattava ennen käyttöä. Reaktioväli-aineeseen lisätään sitten ainakin pääasiallisesti vastaava moolimäärä kaavan R2NH2 mukaista amiinia. Edullisia amiineja ovat 2-tiatsolyyli- ja 2-pyridyyliamiini. Koska Suniini on tavallisesti halvempaa kuin happo, on suositeltavaa, että amiinia lisätään ylimäärin, jotta reaktio saadaan tapahtumaan mahdollisimman täydellisesti. Amiinit eivät tavallisesti reagoi happojen kanssa hyvin saannoin normaaleissa reaktioolosuhteissa. Erityisesti peptidikemian asiantuntijain tiedossa on joukko aineita, jotka edistävät tätä reaktiota. Mainittujen aineiden uskotaan 8 63573 toimivan dehydratoivina aineina, joko aiheuttamalla hapon muuttumisen anhydridiksi tai muodostamalla hapon kanssa aktivoitunutta seka-anhydridiä.Liittymistä edistäviä aineita ovat N-etyyli-karbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliini, disykloheksyylikarbodi-imidi, N,N'-karbonyylidi-imidatsoli ja P0C1.J. Ensisijainen liittymistä edistävä aine on mainittu dihydrokinoliini. Liittymistä edistävää ainetta lisätään mooleissa laskien läsnä olevan hapon määrää vastaava määrä, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut käytännöllisesti katsoen loppuun. Saannon lisäämiseksi on suositeltavaa, että liittymistä edistävää ainetta lisätään reaktion kuluessa siten, että ainetta lisätään mooleissa laskien kaikkiaan kaksi - neljä kertaa enemmän. Karboksiamidituote otetaan talteen konsentroimalla reaktioseos kuiviin vakuumissa, liuottamalla jäännös orgaaniseen liuottimeen, kuten johonkin petroolieetteriin, erottamalla liukenematon jäännös suodattamalla ja haihduttamalla uudelleen kuiviin. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään polaarista, veden kanssa sekoittumatonta liuotinta, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin, pestään vedellä ja laimealla epäorgaanisella hapolla ja haihdutetaan uudelleen kuiviin vakuumissa. Epäpuhdasta karboksi-amidia voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa synteesin vaiheessa. Muut tunnetut karboksiamidien muodostamismenetelmät ovat yhtä käytt^kelpoisia.
Epäpuhdas karboksiamidi liuotetaan sitten vähintään 1-paino-prosenttiseksi liuokseksi reaktiolle inerttiin väliaineeseen, jossa on epäorgaanista happoa. Ensisijainen reaktiolle inertti väliaine on etikkahappo, jossa on noin 20-40 paino-% bromivetyhappoa.
Liuosta lämmitetään sitten noin 50-90°C:n lämpötilassa, kunnes saostuman muodostuminen lakkaa. Kiinteät aineet kootaan talteen suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan kaavan V mukaista 2,3-dihydro-oksi-2-R^-N-R2“"H-l,2-bentso-tiatsiini-karboksiamidi-1,1-dioksidia.
Esimerkki I
4-isopropoksl-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatslinl-3-karbok- syylihappo-1,1-dioksidi
Tummanpunaista liuosta, jossa oli 300 mg (1,0 mmoolia) 3-asetyyli-4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia ^Zinnes ym., Journal of Organic Chemistry, Voi. 30, s. 2241 (1965)J, 254 mg (1,0 mmoolia) jodia ja 3 ml kuivaa pyri-diiniä, lämmitettiin vesihauteella 7,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 63573 seitsemän vuorokauuta. Haihdutettaessa reaktioseos kuiviin saatiin ruskeata viskoosista öljyä, luultavasti pyridiniumsuolaa, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa. Liuosta, jossa oli edellä esitetyssä reaktiossa saatua raakaa pyridiniumsuolaa (1,0 mmoolia), 10 ml 10η kaliumhydroksidia ja 1 ml vettä, lämmitettiin 150°C:ssa 1,5 tuntia. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi 3n suolahapolla. Hapen seos uutettiin kolme kertaa eetterin, ja yhdistetyt uutteet pestiin 250 ml:11a kyllästettyä natrium-vetykarbonaattiliuosta. Emäksistä vesikerrosta käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja tehtiin happameksi 3n suolahapolla. Hapan vesikerros uutettiin kolme kertaa eetterillä, kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja konsentroitiin öljyksi, joka kiteytyi hitaasti: 110 mg (kahden vaiheen kokonaissaanto 37 %); sp. 152-154°; i.r. 2,8 (OH) 5,95 (C=0).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^O^NS: C, 52,52 %; H, 5,09 %; N, 4,71 % saatu: C, 52,47 %; H, 5,00 %; N, 4,62 %.
Esimerkki II
4-isopropoksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentso- tiatsiini-3-karboksiamldi-l,1-dioksidi
Liuokseen, jossa oli 40 mg (0,135 mmoolia) 4-isopropoksi- 2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia 1,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 14,2 mg (0,142 mmoolia) 2-aminotiatsolia 0,5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseokseen lisättiin 37 mg (0,15 mmoolia) N-etoksikarbo-nyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinia (EEDQ) 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 112 tuntia huoneen lämpötilassa, ja lisättiin vielä 37 mg:n suuruiset erät EEDQ:ta 16 tunnin ja 40 tunnin kohdalla. Haiddutetaessa reaktioseos kuiviin rotaatiohaihduttimessa saatiin puolikiinteätä ainetta, joka lietettiin eetteriiin ja suodatettiin. Eetterisuodoa haihdutettiin kuiviin, liuotettiin 20 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin kahdesti 25 ml:11a 0,5-n suolahappoa ja kerran vedellä. Kuivattu metyleenikloridikerros konsentroitiin tummaksi vahanruskeaksi hartsiksi; massaspektri M.+ = 379 (lask. 379).
Tämä raakatuote siirrettiin seuraavassa vaiheessa käsiteltäväksi ilman lisäpuhdistusta.
10 63573
Esimerkki III
3,4-dihydro-4-oksi-2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi Liuosta, jossa oli 20 mg (0,053 mmoolia) 4-isopropoksi- 2-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidia ja 1,0 ml 32-prosenttista bromivetyhapon etikka-happoliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Lämmitettäessä liuosta 50°:ssa 15 minuutin kuluessa muodostui sakka. Suspensiota lämmitettiin 10 minuuttia 90°:ssa, sen jälkeen jäähdytettiin, kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin; saanto 4,0 mg (22 %), sp. 243° (haj.). Massaspektri: M.+ = 337 (vastaa autenttisen yhdisteen massaspektriä). Seossulamispiste autenttisen yhdisteen kanssa 242° (haj.). Levykromatograafisesti puhdistetun tuotteen (eluointlaineena asetoni-heksaaniseos 9:1 käytettäessä Brink-mannin 0,25 mm;n valmiiksi päällystettyjä TLC-levyjä,silikageeli, F-254) vertaaminen autenttisen yhdisteen kanssa vahvisti niiden identtisyyden.
Esimerkki XV
N-(2-pyridyyli)-4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi Kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä, magneettisella sekoittajalla ja natriumvetykarbonaattiloukulla, lisättiin bentseeniä (18 ml), tionyylikloridia (1 ml; 13,9 mmoolia) ja 4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappo-l,1-dioksidia (0,497 g; 1,66 mmoolia). Reaktioseos lämmitettiin kiehuvaksi öljyhauteessa, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut noin tunnin kuluttua. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa keltaiseksi, öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin kloroformiin ja käytettiin heti seuraavassa vaiheessa.
Happokloridin klorofomiliuos lisättiin pyäreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä. Siihen lisättiin yhtenä eränä 2-aminopyridiiniä (174 mg; 1,85 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,16 ml; 1,85 mmoolia). Höyrynmuodostuksen päätyttyä reaktioseosta keitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Kerrokset erotettiin, 11 63573 vesikerros pestiin kloroformilla (5 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (25 ml) ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa, keltaista, kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta keitettiin isopropanolissa (15 ml) ja trituroitiin kiehuvana i tuntia. Jäähdytettäessä muodostui kellanvalkoista sakkaa, ja se erotettiin suodattamalla imussa. Ilmassa kuivatun sakan paino oli 90 mg. Tämä oli epäpuhdasta tuotetta. Emäneste haihdutettiin vakuumissa kellanruskeaksi öljyksi, joka liuotettiin isopropanoliin (15 ml) ja liuosta keitettiin. Seos jäähdytettiin noin 0°C:seen, ja siihen lisättiin ympiksi tarkka määrä edellä mainittua epäpuhdasta tuotetta. Muodustui paksua lietettä, ja sitä jauhettiin } tunnin ajan. Sen jälkeen liete suodatettiin, pestiin kylmällä siopropanolilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (92 mg; saanto 14,7 %).
NMR DCCl^tssa oli seuraava: aromaattiset multipletit: 1,7 - 3,2 (8H) heptetti: 5,4 - 6,0 (1H) singletti: 7,0 (3H) dubletti: 8,6 - 8,7 (6H)
Esimerkki V
3,4-dihydro-4-oksi-2-metyyll-N-(2-pyridyyli)2H-1,2-bentso- tiatslini-3-karbokslamidi-l,1-dioksidl
Seosta, jossa oli 1,0 g esimerkissä IV saatua N-(2-pyridyyli) -4-isopropoksi-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksi-amidia (2,68 mmoolia) 50 ml:ssa 32-prosenttista HBr:n etikka-happoliuosta sekoitettiin 0,5 tuntia 18-20°C:ssa, minkä jälkeen se lämmitettiin 80°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 10 minuuttia. Liuos jäähdytettiin 18-20°C:seen, ja saatu sakka suodatettiin erilleen. Kiinteätä ainetta lietettiin kyllästetyssä natriumvetykarbonaattiliuoksessa 20 minuuttia 18-20°C:ssa, suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyli-aseta-midi/metanoli-seoksesta. Saatiin 0,321 g tuotetta, saanto 36 %, sp. 199-202°C.
Näytteen osoitettiin olevan identtinen otsikon mukaisen yhdisteen autenttisen näytteen kanssa ohutlevykromatograafisten R^-arvojen osalta, IR-spektrin (KBr-briketti) osalta, ja autenttisen otsikon mukaisen yhdisteen kanssa tehdyn seoksen sulamispiste pysyi samana.
Claims (1)
12 63573 Patenttivaatimus: Menetelmä oksibentsotiatsiini-dioksidien karboksiamidien valmistamiseksi, joilla on kaava: O 0 —C-NHR2 °2 jossa R2 on 2-tiatsolyyli tai 2-pyridyyli; tunnettu siitä, että kaavan VII mukainen yhdiste, ί ° | I (VII) °2 jossa Z on isopropoksi ja r2 on edellä määritelty, saatetaan kosketukseen epäorgaanisen hapon kanssa reaktiolle inertissä liuot-timessa lämpötilan ollessa välillä noin 0-100°C, kunnes reaktio on käytännöllisesti katsoen edennyt loppuun.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51457074 | 1974-10-15 | ||
| US514570A US3892740A (en) | 1974-10-15 | 1974-10-15 | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752717A7 FI752717A7 (fi) | 1976-04-16 |
| FI63573B FI63573B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63573C true FI63573C (fi) | 1985-05-15 |
Family
ID=24047770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752717A FI63573C (fi) | 1974-10-15 | 1975-09-29 | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3892740A (fi) |
| JP (1) | JPS5159878A (fi) |
| AR (1) | AR209326A1 (fi) |
| AT (1) | AT356123B (fi) |
| BE (1) | BE834064A (fi) |
| BG (1) | BG35597A3 (fi) |
| CA (1) | CA1052376A (fi) |
| CH (1) | CH609052A5 (fi) |
| CS (1) | CS188254B2 (fi) |
| DD (1) | DD122384A5 (fi) |
| DE (1) | DE2541832A1 (fi) |
| DK (1) | DK146535C (fi) |
| ES (1) | ES441290A1 (fi) |
| FI (1) | FI63573C (fi) |
| FR (1) | FR2287907A1 (fi) |
| GB (2) | GB1505931A (fi) |
| HU (1) | HU172059B (fi) |
| IE (1) | IE41690B1 (fi) |
| IN (1) | IN141982B (fi) |
| LU (1) | LU73491A1 (fi) |
| NL (1) | NL7511492A (fi) |
| NO (1) | NO154395C (fi) |
| NZ (1) | NZ178678A (fi) |
| PL (1) | PL102293B1 (fi) |
| RO (1) | RO68145A (fi) |
| SE (2) | SE423096B (fi) |
| SU (1) | SU664563A3 (fi) |
| YU (1) | YU40127B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4213980A (en) * | 1978-01-30 | 1980-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Azathianaphthalenes |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| JPS57140785A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| IN158333B (fi) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| IN159273B (fi) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4683306A (en) * | 1984-07-13 | 1987-07-28 | Yuhan Corporation Co., Ltd. | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-substituted-2H-1,2-thiazine-carboxylic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4761424A (en) * | 1985-10-01 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation |
| US4829062A (en) * | 1986-05-16 | 1989-05-09 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| WO1990009794A1 (fr) * | 1989-02-28 | 1990-09-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Remede contre le diabete |
| WO1997046532A1 (en) * | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3646020A (en) * | 1970-07-16 | 1972-02-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | 4-acyloxy-3-phenylcarbamyl-2h-1 2-benzothiazine 1 1-dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
-
1974
- 1974-10-15 US US514570A patent/US3892740A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-09-09 SE SE7510041A patent/SE423096B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-11 IE IE1983/75A patent/IE41690B1/en unknown
- 1975-09-15 NZ NZ178678A patent/NZ178678A/xx unknown
- 1975-09-16 CA CA235,575A patent/CA1052376A/en not_active Expired
- 1975-09-17 IN IN1781/CAL/75A patent/IN141982B/en unknown
- 1975-09-19 DE DE19752541832 patent/DE2541832A1/de active Pending
- 1975-09-24 NO NO753250A patent/NO154395C/no unknown
- 1975-09-24 AT AT731175A patent/AT356123B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 YU YU2428/75A patent/YU40127B/xx unknown
- 1975-09-26 ES ES441290A patent/ES441290A1/es not_active Expired
- 1975-09-29 FI FI752717A patent/FI63573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 BG BG031124A patent/BG35597A3/xx unknown
- 1975-09-30 HU HU75PI00000492A patent/HU172059B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 FR FR7529864A patent/FR2287907A1/fr active Granted
- 1975-09-30 RO RO7583483A patent/RO68145A/ro unknown
- 1975-09-30 CH CH1269175A patent/CH609052A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 DK DK440275A patent/DK146535C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-30 NL NL7511492A patent/NL7511492A/xx unknown
- 1975-10-01 CS CS756649A patent/CS188254B2/cs unknown
- 1975-10-01 DD DD188667A patent/DD122384A5/xx unknown
- 1975-10-01 LU LU73491A patent/LU73491A1/xx unknown
- 1975-10-01 BE BE1006915A patent/BE834064A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-01 JP JP50118205A patent/JPS5159878A/ja active Granted
- 1975-10-03 SU SU752177441A patent/SU664563A3/ru active
- 1975-10-10 GB GB41695/75A patent/GB1505931A/en not_active Expired
- 1975-10-10 GB GB16028/77A patent/GB1505932A/en not_active Expired
- 1975-10-14 PL PL1975183995A patent/PL102293B1/pl unknown
- 1975-10-17 AR AR260636A patent/AR209326A1/es active
-
1979
- 1979-02-08 SE SE7901131A patent/SE446266B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| USRE30633E (en) | 3-Lower alkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridines, n-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| NO762661L (fi) | ||
| FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US4267343A (en) | Process for the manufacture of 2,5-bis-(benzoxazolyl)-thiophene compounds | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
| US4254259A (en) | 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime | |
| SU793398A3 (ru) | Способ получени производных тиазолина | |
| JPH06293746A (ja) | （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 | |
| SU471711A3 (ru) | Способ получени производных -аминоакриловой кислоты | |
| JPH0710857B2 (ja) | 中間体化合物 | |
| US3956343A (en) | Novel 5-vinyl-3-isoxazolyl substituted pyridines | |
| KR790000858B1 (ko) | 옥소벤조티아진 디옥사이드의 카복사미드의 제조방법 | |
| US3956325A (en) | 5-Heterocyclic-1,2,3,6-tetrahydro-4(5H) pyrimidinone | |
| SU1243623A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола | |
| US4185020A (en) | 5-(4-Nitrophenyl)-2-furanmethanamines derivatives | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| SU436058A1 (ru) | Способ получения производных 1 тиазоло | |
| SU503517A3 (ru) | Способ получени производных индолилуксусной кислоты или их солей | |
| KR810001981B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노[5, 6-b] 인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |