WO1990009794A1 - Remedy for diabetes - Google Patents

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WO1990009794A1
WO1990009794A1 PCT/JP1990/000250 JP9000250W WO9009794A1 WO 1990009794 A1 WO1990009794 A1 WO 1990009794A1 JP 9000250 W JP9000250 W JP 9000250W WO 9009794 A1 WO9009794 A1 WO 9009794A1
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WO
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administration
group
diabetes
thiazine
streptozotocin
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Application number
PCT/JP1990/000250
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Japanese (ja)
Inventor
Toshio Satoh
Hitoshi Matsumoto
Hisao Kakegawa
Original Assignee
Nippon Hypox Laboratories Incorporated
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes, and particularly to a pharmaceutical agent suitable as a therapeutic agent for insulin-dependent diabetes.
  • Insulin-dependent diabetes mellitus impairs the uptake of glucose from the blood into cells by the absolute or relative lack of insulin secreted from three cells in the islets of Langerhans of the knee. It is a disease that impairs carbohydrate metabolism, as well as protein metabolism and lipid metabolism. The cause of this absolute or relative lack of insulin has not yet been determined, but may be due to genetic factors, excessive sugar intake, inflammation or destruction of three cells.
  • symptomatic treatment methods such as diet, administration of hypoglycemic agents, and injection of insulin have been used.
  • symptomatic treatment methods such as diet, administration of hypoglycemic agents, and injection of insulin.
  • the treatment of insulin-dependent diabetes is symptomatic, and the affected individual must continue dieting, taking hypoglycemic drugs, or injecting insulin for a lifetime.
  • the financial and psychological burden of the affected individuals was significant.
  • an object of the present invention is to provide a fundamental therapeutic agent for inulin-dependent diabetes mellitus, and particularly for the treatment of diabetes having an action of suppressing inflammation of three cells and a function of repairing broken three cells.
  • the therapeutic agent for diabetes of the present invention has the following general formula
  • FIG. 1 shows the time course of the serum glucose concentration of the control group of the aloxane diabetic rat used in Example 1 and the specific thiazine 1.1,1-dioxide (SC-200) administration group. It is a graph.
  • Fig. 2 shows the glucose concentration in the serum of the control group of the streptozotocin-induced diabetic rat used in Example 2 and the specific thiazine 1,1-dioxide (SC-200) administration group.
  • 6 is a graph showing a change with time of the graph.
  • the therapeutic agent for diabetes of the present invention contains a thiazine-11,1 dioxide derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
  • Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring fused to the thiazine ring in the general formula (I), and examples of the compound of the general formula (I) are as follows. .
  • Examples of the dosage form of the therapeutic agent for diabetes of the present invention include powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc., oral solid preparations such as syrups, and injections. In the case of formulation, it can be produced by a conventional method using a usual pharmaceutical carrier.
  • an excipient is added to the above active ingredients, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavoring agent are added. Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. in the usual manner.
  • lactose corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • a binder polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, Tilcellulose, methylcellulose, arabia gum, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropyl pilstarch, polyvinylpyrrolidone, and the like can be used.
  • the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, etc.
  • Magnesium stearate, talc, po It is possible to use polyethylene diol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like.
  • coloring agents use substances that are permitted to be added to pharmaceuticals.For flavoring agents, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. can be used. . In the case of oral solid preparations, it goes without saying that coating with sugar coating, gelatin coating, etc. will not work.
  • liquid preparation for oral use for example, ordinary syrups (solutions) add sucrose, sorbitol, etc. as sweeteners, and sorbitan fatty acid esters, polysorbates, polysorbates as solubilizers.
  • a suspension syrup it can be obtained by adding arabia gum, tragacanth, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, etc. as a suspending agent in addition to the above-mentioned raw materials for the preparation. .
  • aqueous solvents such as distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution, vegetable oils (sesame oil, laccase oil, olive oil, corn oil, etc.), fatty acid esters
  • Non-aqueous solvents such as ethanol, propylene glycol, and glycerin, or non-aqueous solvents and alcoholic non-aqueous
  • a solvent mixed with a solvent and add a stabilizer, dissolution aid, suspending agent, emulsifier, buffer (pH regulator), isotonic agent, soothing agent, preservative, etc.
  • antioxidants such as L-ascorbic acid, sodium pyrosulfite, sodium bisulfite, and longgarite can be used.
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, ethanol, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, ethylene diamine and the like can be used.
  • the suspending agent carboxymethylcellulose sodium, aluminum monostearate, or the like can be used.
  • the emulsifier polyoxyethylene hydrogenated castor oil or the like can be used.
  • Benzyl alcohol, procaine hydrochloride, dibu strength hydrochloride, lidocaine hydrochloride, glucose, inositol and the like can be used as a soothing agent, and as a preservative, sodium paraoxybenzoate can be used.
  • Tritium, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, cresol, etc. can be used.
  • the dose may vary depending on the severity of the disease, the age of the affected patient, the health condition, and the like.
  • the desired effect can be obtained by administering the active ingredient thiazine-1,1-dioxide derivative at a rate of 10 to 1,000 mg / kgZ day o
  • the rats are divided into groups of 5
  • the group was a control group, and blood was collected at 24 hours, 47 hours and 71 hours after administration of aroxane, and the serum glucose concentration was measured, respectively.
  • the other group was the SC-200 administration group, and 24 hours and 48 hours after administration of aloxane, 100 mg of SC-200 was orally administered, respectively, in the same manner as the control group.
  • Blood was collected 24 hours after administration of aloxane (immediately after administration of SC-200), 47 hours and 71 hours later, and the glucose concentration in serum was measured.
  • the glucose concentration before administration of aroxane was 123.3 mg / dl on average, and the glucose concentration 24 hours after administration of aroxane was 388.6 on average in the control group.
  • the average glucose concentration at 37 hours after administration of 71.4 mg Zd was 74.8 mg / dK SC—2 in the control group.
  • the average of 50.8 mg / dl in the 00 group and the average glucose concentration 71 hours after aroxane administration was 62.38 mg / d KSC in the control group, and the average in the 200 group.
  • the glucose concentration in the SC-200-administered group at 47 and 71 hours after administration of aroxane was significantly lower than that in the control group.
  • streptozotocin dissolved in citrate buffer at pH 5.0 was added to each rat at 3 Omg / kg (however, (Trebutozotocin amount) was injected twice via the tail vein to destroy Langerhans islet cells and to develop small levbutozotocin-induced diabetes. The second administration of streptozotocin was performed 10 days after the first administration.
  • the rats were divided into four groups of 5 animals each, one group consisting of a single oral group, and 7 days after the first administration of streptozotocin, 10 Blood samples were collected on days (immediately after the second administration of streptozotocin) and on day 13, and blood glucose levels were measured.
  • the other three groups were the SC-200 administration group to which SC-200 obtained by the same method as in Example 1 was administered, and the group to which SC-200 was administered at a rate of 5 mgZkgZ day (SC-200 5tngZkg administration group), 3 OmgZkgZ days administration group (3 (-200 30mgZkg administration group), and 20 OmgZkgZ days administration group (SC-200 200mgZkg administration group) 3 days after the first administration of streptozotocin, SC-200 was orally administered continuously for 11 days, and 7 days and 10 days after the first administration of streptozotocin (2 days). Blood was collected from each rat immediately after the first streptozotocin administration) and 13 days later, and the glucose concentration in the serum was measured.
  • the glucose concentration 7 days after the first administration of streptozotocin was 158.3 mg / dU SC-200 on average in the control group and 5 mgZkg in the administration group.
  • the mean glucose concentration in the control group was 362.1 mg / dU SC- averaged 273.5 mg / dK SC in the 200 mg 5 kg Z kg group.
  • the glucose concentration in the group administered with kg and the group administered with 200 mg of SC-200 was significantly lower than the glucose concentration in the control group.
  • the glucose concentration 13 days after the first administration of streptozotocin was 48.7 mg / dl.
  • the average dose in the control group was 284.6 mg / dl, and the glucose concentration in the SC—200 / 300 group and 3C—200 / 200 nig / kg group was It was significantly lower than that of the trol group.
  • the therapeutic agent for diabetes of the present invention has no effect with the conventional hypoglycemic agent Aloxane diabetic distreptozotocin also shows a hypoglycemic effect against streptozotocin-induced diabetes.
  • the antidiabetic agent of the present invention shows that streptozotocin-induced three-cell inflammation This was probably due to its effect on repairing ⁇ cells that were disrupted by streptozotocin.
  • the therapeutic agent for diabetes of the present invention has an inhibitory action on inflammation of three cells and a repair action on broken ⁇ cells.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

This invention relates to a remedy for diabetes comprising a thiazine 1,1-dioxide derivative of general formula (I) as the active ingredient, wherein Ar represents a benzene or naphthalene ring fused to the thiazine ring.

Description

明 細 書 糖 尿 病 治 療 薬 技術分野  Description Sugar-uria disease therapeutic drug Technical field
本発明は、 糖尿病治療薬に係り、 特にイ ンシュ リ ン 依存性糖尿病の治療薬と して好適な医薬品に関する。 背景技術  The present invention relates to a therapeutic agent for diabetes, and particularly to a pharmaceutical agent suitable as a therapeutic agent for insulin-dependent diabetes. Background art
イ ンシユ リ ン依存性糖尿病は、 膝臓のランゲルハン ス島内にある 3細胞から分泌されるィ ンシュ リ ンの絶 対的または相対的な不足により、 血液中から細胞への グルコースの取込みが阻害されて、 糖質代謝、 更には 夕ンパク質代謝や脂質代謝等に障害を起こす病気であ る。 このイ ンシュ リ ンの絶対的または相対的な不足の 原因はまだはつきり していないが、 遺伝的要因、 糖の 過剰摂取、 3細胞の炎症や破壊等が誘因となる。  Insulin-dependent diabetes mellitus impairs the uptake of glucose from the blood into cells by the absolute or relative lack of insulin secreted from three cells in the islets of Langerhans of the knee. It is a disease that impairs carbohydrate metabolism, as well as protein metabolism and lipid metabolism. The cause of this absolute or relative lack of insulin has not yet been determined, but may be due to genetic factors, excessive sugar intake, inflammation or destruction of three cells.
イ ンシユ リ ン依存性糖尿病を治療するにあたっては. 従来より食事療法、 血糖降下剤の投与、 イ ンシュ リ ン の注射といつた対症療法的な治療方法がとられており . 罹患者は、 これらの対症療法的治療を継続的に行う こ とにより、 場合によっては正常人とほとんど同じ生活 を送ることができる。  In the treatment of insulin-dependent diabetes, symptomatic treatment methods such as diet, administration of hypoglycemic agents, and injection of insulin have been used. By continuing to provide symptomatic treatment for patients, in some cases, one can live almost the same life as a normal person.
しかしながら、 遺伝子療法や、 ^細胞の炎症の抑制 および崩壊した 3細胞の修復といった根本的な治療方 法は確立されていないのが現状である。 However, fundamental therapies such as gene therapy, ^ control of cell inflammation and repair of collapsed 3 cells The law has not yet been established.
このよう に、 イ ンシユ リ ン依存性糖尿病の治療方法 は対症療法的なものであるため、 罹患者は食事療法や 血糖降下剤の服用、 あるいはイ ンシュ リ ンの注射を一 生続けなければならず、 罹患者の経済的および精神的 負担は大きなものであった。  In this way, the treatment of insulin-dependent diabetes is symptomatic, and the affected individual must continue dieting, taking hypoglycemic drugs, or injecting insulin for a lifetime. However, the financial and psychological burden of the affected individuals was significant.
したがって本発明の目的は、 イ ンシユリ ン依存性糖 尿病の根本的な治療薬を提供することにあり、 特に 3 細胞の炎症の抑制作用および崩壌した 3細胞の修復作 用を有する糖尿病治療薬を提供することにある o 発明の開示  Therefore, an object of the present invention is to provide a fundamental therapeutic agent for inulin-dependent diabetes mellitus, and particularly for the treatment of diabetes having an action of suppressing inflammation of three cells and a function of repairing broken three cells. To provide medicine o Disclosure of the invention
すなわち本発明の糖尿病治療薬は、 下記一般式  That is, the therapeutic agent for diabetes of the present invention has the following general formula
( I )  (I)
Figure imgf000004_0001
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(但し、 ΛΓは一般式 （ I ) 中のチアジン環に縮合し たベンゼン環又はナフタ レン環を表す。 ） (However, ΛΓ represents a benzene ring or a naphthalene ring fused to the thiazine ring in the general formula (I).)
で表されるチアジン— 1 , 1 ージォキシ ド誘導体を有 効成分として含有することを特徴とするものである。 図面の簡単な説明 Characterized in that it contains a thiazine-1,1-dioxide derivative represented by the following formula as an active ingredient. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
第 1図は、 実施例 1で用いたァロキサン糖尿病ラ ッ トのコン トロール群と特定のチアジン一 1 , 1ージォ キシ ド （S C— 20 0) 投与群の血清中のグルコース 濃度の経時変化を示すグラフである。  FIG. 1 shows the time course of the serum glucose concentration of the control group of the aloxane diabetic rat used in Example 1 and the specific thiazine 1.1,1-dioxide (SC-200) administration group. It is a graph.
第 2図は、 実施例 2で用いたス ト レプトゾト シン誘 発糖尿病ラ ッ トのコ ン ト ロール群と特定のチアジン一 1， 1ージォキシ ド （ S C— 200 ) 投与群の血清中 のグルコース濃度の経時変化を示すグラフである。 発明を実施するための最良の形態  Fig. 2 shows the glucose concentration in the serum of the control group of the streptozotocin-induced diabetic rat used in Example 2 and the specific thiazine 1,1-dioxide (SC-200) administration group. 6 is a graph showing a change with time of the graph. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の糖尿病治療薬は上記一般式 （ I ) で表され るチアジン一 1 , 1ージォキシ ド誘導体を有効成分と して含有するものである。  The therapeutic agent for diabetes of the present invention contains a thiazine-11,1 dioxide derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
上記の一般式 （ I ) において、 A rは一般式 （ I ) 中のチアジン環に縮合したベンゼン環又はナフタ レン 環を表わし、 一般式 （ I ) の化合物を例示すると、 以 下の通りである。  In the above general formula (I), Ar represents a benzene ring or a naphthalene ring fused to the thiazine ring in the general formula (I), and examples of the compound of the general formula (I) are as follows. .
ひ） 4 — ヒ ドロキシ一 2 — メ チルー N— （ 2 — ( 1 H—テ ト ラ ゾールー 5—ィ ル） フ ヱニル） 2 H— 1 , 2—べンゾチアジン一 3—カルボキサ ミ ドー 1 , 1ージォキシ ド  B) 4—hydroxy-1 2—methyl-N— (2— (1H—tetrazol-5-yl) phenyl) 2H—1,2—benzothiazine-1-3-carboxamide 1,1,1 Dioxide
(Ar=ベンゼン環）  (Ar = benzene ring)
(2) 4 — ヒ ドロキ シ一 2 — メ チルー N— （ 2 — ( 1 H—テ ト ラ ゾールー 5—ィル） フ エニル） 2 H - 1 , 2—ナフ トチアジン一 3—カルボキサ ミ ドー 1 , 1 —ジォキシ ド (2) 4 — Hydroxy 2 — Methyl N— (2— (1H—tetrazol-5-yl) phenyl) 2 H-1, 2-naphthothiazine 1-3-carboxamide 1, 1-dioxide
( Ar =ナフ夕 レン環）  (Ar = Naf Ye Ren ring)
本発明の糖尿病治療薬の投与剤型と しては、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等の経 口用固形剤やシロップ剤等の経口用液体剤、 あるいは 注射剤を挙げることができ、 製剤化の際には通常の製 剤坦体を用いて常法により製造することができる。  Examples of the dosage form of the therapeutic agent for diabetes of the present invention include powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc., oral solid preparations such as syrups, and injections. In the case of formulation, it can be produced by a conventional method using a usual pharmaceutical carrier.
すなわち、 経口用固形剤を調製する場合は、 上記有 効成分に賦形剤を添加し、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤を加えた後、 常 法により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 力 プセル剤等とする。  That is, when preparing a solid preparation for oral use, an excipient is added to the above active ingredients, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavoring agent are added. Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. in the usual manner.
賦形剤と しては、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブ ドウ糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素 等を用いる ことができ、 結合剤と しては、 ポ リ ビニル アルコール、 ポ リ ビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メ チルセルロース、 ァラ ビヤゴム、 トラガン ト、 ゼラ チン、 シェラ ッ ク、 ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 ポ リ ビニルピロ リ ドン 等を用いることができる。 また崩壌剤と しては、 デン プン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カル シゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 クェン酸カルシウム、 デキス ト リ ン、 ぺクチン等を用いる ことができ、 滑沢 剤と しては、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポ リエチレンダリ コール、 シリ カ、 硬化植物油等を用い ることができる。 着色剤と しては医薬品に添加するこ とが許容されてい物質を用い、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮 末等を用いることができる。 なお、 経口用固形剤とす るにあたっては、 糖衣、 ゼラチン衣等により コーティ ングしてもさ しっかえないことはもちろんである。 As an excipient, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc. can be used, and as a binder, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, Tilcellulose, methylcellulose, arabia gum, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinoresenololose, hydroxypropyl pilstarch, polyvinylpyrrolidone, and the like can be used. Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, etc. Magnesium stearate, talc, po It is possible to use polyethylene diol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like. As coloring agents, use substances that are permitted to be added to pharmaceuticals.For flavoring agents, cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. can be used. . In the case of oral solid preparations, it goes without saying that coating with sugar coating, gelatin coating, etc. will not work.
経口用液体剤とする場合には、 例えば通常のシロッ プ剤 （溶液） では、 甘味剤と して白糖、 ソルビトール 等を添加し、 溶解補助剤としてソルビ夕ン脂肪酸エス テル、 ポリ ソルベー ト、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ェチ レンジァ ミ ン、 グリセリ ン等を添加し、 必要に応じて パラォキシ安息香酸エステル類、 安息香酸ナ ト リ ウム、 ベンジルアルコール、 デヒ ドロ酢酸ナ ト リ ゥム等の防 腐剤を添加することにより得ることができる。 また、 懸濁シロップ剤とする場合には、 上記製剤原料の他に、 懸濁剤と してァラ ビヤゴム、 トラガン ト、 ナ ト リ ウム カルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース等を 添加することにより得ることができる。  In the case of a liquid preparation for oral use, for example, ordinary syrups (solutions) add sucrose, sorbitol, etc. as sweeteners, and sorbitan fatty acid esters, polysorbates, polysorbates as solubilizers. Add vinylpyrrolidone, ethylenediamine, glycerin, etc., and if necessary, preservatives such as paraoxybenzoic acid esters, sodium benzoate, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, etc. It can be obtained by adding an agent. When used as a suspension syrup, it can be obtained by adding arabia gum, tragacanth, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, etc. as a suspending agent in addition to the above-mentioned raw materials for the preparation. .
注射剤とする場合には、 溶剤と して注射用蒸溜水、 生理的食塩水、 リ ンゲル液等の水性溶剤や、 植物油 (ゴマ油、 ラ ッカセィ油、 ォリーブ油、 トウモロコシ 油等） 、 脂肪酸エステル類 （ェチルォレエー ト等） 、 エタノール、 プロピレングリ コール、 グリセリ ン等の 非水性溶剤、 あるいは水性溶剤とアルコール性非水性 溶剤との混合溶剤等を用い、 その他に安定剤、 溶解捕 助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 緩衝剤 （p H調節剤） 、 等 張化剤、 無痛化剤、 保存剤等を添加する。 When used as injections, aqueous solvents such as distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution, vegetable oils (sesame oil, laccase oil, olive oil, corn oil, etc.), fatty acid esters Non-aqueous solvents such as ethanol, propylene glycol, and glycerin, or non-aqueous solvents and alcoholic non-aqueous Use a solvent mixed with a solvent, and add a stabilizer, dissolution aid, suspending agent, emulsifier, buffer (pH regulator), isotonic agent, soothing agent, preservative, etc. .
安定化剤としては、 L—ァスコルビン酸、 ピロ亜硫 酸ナ ト リ ウム、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム、 ロ ンガリ ッ ト 等の抗酸化剤を用いることができ、 溶解補助剤と して は、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 エタノール、 水酸化ナ ト リゥム、 炭酸水素ナ ト リ ゥム、 エチレンジ ア ミ ン等を用いることができる。 懸濁化剤と しては、 カルボキシメチルセルロースナト リゥム、 モノステア リ ン酸アルミ二ゥム等を用いることができ、 乳化剤と しては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を用いる ことができる。 緩衝剤 （p H調節剤） としては、 リ ン 酸塩、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ウム等を用いることができ、 等張剤と しては、 塩化ナト リ ウム、 プドウ糖、 グリセ リ ン等を用いることができる。 また、 無痛化剤として は、 ベンジルアルコール、 塩酸プロカイ ン、 塩酸ジブ 力イン、 塩酸リ ドカイ ン、 ブドウ糖、 イノ シ ト一ル等 を用いることができ、 保存剤としては、 パラォキシ安 息香酸ナ ト リ ウム、 ベンジルアルコール、 クロロブ夕 ノール、 フヱノール、 ク レゾ一ル等を用いることがで さ る。  As the stabilizer, antioxidants such as L-ascorbic acid, sodium pyrosulfite, sodium bisulfite, and longgarite can be used. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, ethanol, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, ethylene diamine and the like can be used. As the suspending agent, carboxymethylcellulose sodium, aluminum monostearate, or the like can be used. As the emulsifier, polyoxyethylene hydrogenated castor oil or the like can be used. Phosphate, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like can be used as a buffer (pH adjusting agent), and sodium chloride, pudose, glycerin and the like as isotonic agents. Etc. can be used. Benzyl alcohol, procaine hydrochloride, dibu strength hydrochloride, lidocaine hydrochloride, glucose, inositol and the like can be used as a soothing agent, and as a preservative, sodium paraoxybenzoate can be used. Tritium, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, cresol, etc. can be used.
本発明の糖尿病治療薬をィンシユリ ン依存性糖尿病 罹患者に投与する場合、 その投与量は病状の程度、 罹 患者の年齢、 健康状態等により異なるため特定するこ とはできないが、 有効成分であるチアジン— 1 , 1一 ジォキシ ド誘導体を 1 0〜 1 000 mg/kgZ日の割合 で投与することにより、 所望の効果を得ることができ る o When the antidiabetic agent of the present invention is administered to patients with inulin-dependent diabetes mellitus, the dose may vary depending on the severity of the disease, the age of the affected patient, the health condition, and the like. However, the desired effect can be obtained by administering the active ingredient thiazine-1,1-dioxide derivative at a rate of 10 to 1,000 mg / kgZ day o
以下本発明の実施例について説明する。  Hereinafter, embodiments of the present invention will be described.
実施例 1 Example 1
(1) まず、 6重量部の 4ーヒ ドロキシー 2—メチル — 3—メ トキシカルボ二ルー 2 H— 1 , 2—ベンゾチ ァジン一 1 , 1 —ジォキシ ドと 3. 6重量部の 2— (1) First, 6 parts by weight of 4-hydroxy-2-methyl-3 -methoxycarbonyl-2-H-2,1,2-benzothiazine-1,1,1-dioxide and 3.6 parts by weight of 2-
( 1 H—テ トラゾール— 5—ィル） ァニリ ンとを混合 し、 得られた混合物を 1 00重量部の o—キンレン中 で 24時間還流下に加熱して縮合させた後、 不純物を 熱時濾取し、 o—キシレンで洗浄した後の残渣をジォ キサン一水から再結晶させて、 前述した一般式 （ I ) で Ri が水素原子、 Arがベンゼン環である、 4ーヒ ド ロキシ一 2—メチル一 Ν— （2— （ 1 H—テ トラゾー ル一 5—ィル） フヱニル） 2 Η— 1 , 2—べンゾチア ジン— 3—力ルボキサミ ドー 1 , 1 一ジォキシ ド （以 下、 S C— 200と称する） を得た。 (1H-tetrazol-5-yl) aniline, and the resulting mixture was condensed by heating under reflux in 100 parts by weight of o-quinylene for 24 hours. The residue obtained after filtration and washing with o-xylene was recrystallized from dioxane / aqueous solution. In the general formula (I), Ri is a hydrogen atom and Ar is a benzene ring. Roxy 2-methyl-1- (2- (1H-tetrazol-1-5-yl) phenyl) 2-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-hexylboxamide 1,1,1-dioxide Below, referred to as SC-200).
(2) 体重が 3 0 0 g前後である S D系雄ラ ッ トを 1 0匹用い、 各ラ ッ トから採血してそれぞれ血清中の グルコース濃度を測定した後、 各ラッ トに 40 mg/kg のァロキサンを尾静脈から注射してランゲルハンス島 の yS細胞を破壊し、 ァロキサン糖尿病を誘発させた。  (2) Using 10 male SD rats weighing around 300 g, collecting blood from each rat and measuring the glucose concentration in the serum, and then adding 40 mg / rat to each rat. kg of aloxane was injected via the tail vein to destroy yS cells in the islets of Langerhans and induced aroxane diabetes.
この後ラッ トを 5匹ずつのグループに分け、 一方の グループはコ ン ト ロール群と し、 ァロキサン投与の 24時間後、 4 7時間後および 7 1時間後に採血して、 それぞれ血清中のグルコース濃度を測定した。 また他 方のグループは S C— 2 0 0投与群と し、 ァロキサン 投与の 24時間後および 4 8時間後に 1 0 O mgZkgの S C— 2 0 0をそれぞれ経口投与して、 コン トロール 群と同様にァロキサン投与の 24時間後 （S C— 2 0 0の投与直後） 、 4 7時間後および 7 1時間後に採血 して、 それぞれ血清中のグルコース濃度を測定した。 After this, the rats are divided into groups of 5 The group was a control group, and blood was collected at 24 hours, 47 hours and 71 hours after administration of aroxane, and the serum glucose concentration was measured, respectively. The other group was the SC-200 administration group, and 24 hours and 48 hours after administration of aloxane, 100 mg of SC-200 was orally administered, respectively, in the same manner as the control group. Blood was collected 24 hours after administration of aloxane (immediately after administration of SC-200), 47 hours and 71 hours later, and the glucose concentration in serum was measured.
この結果、 第 1図に示すように、 ァロキサン投与前 のグルコース濃度は平均 1 2 3. 3 mgノ dlであり、 ァ ロキサン投与の 24時間後のグルコース濃度は、 コン トロール群で平均 38 6. 1 g/d\, S C — 2 0 0投 与群で平均 3 7 1. 4 mgZdし ァロキサン投与の 4 7 時間後のグルコース濃度は、 コン トロール群で平均 6 84. 2 mg/dK S C— 2 0 0投与群で平均 5 0 0. 8mg/dl、 ァロキサン投与の 7 1時間後のグルコース 濃度は、 コ ン ト ロール群で平均 6 2 3. 8 mg / d K S C— 2 0 0投与群で平均 4 8 1. 6mgZdlであり、 ァロキサン投与の 4 7時間後および 7 1時間後の S C - 2 0 0投与群のグルコース濃度は、 コン トロール群 のグルコース濃度と比べて有意に低いものであった。  As a result, as shown in Fig. 1, the glucose concentration before administration of aroxane was 123.3 mg / dl on average, and the glucose concentration 24 hours after administration of aroxane was 388.6 on average in the control group. 1 g / d \, SC — 200 In the control group, the average glucose concentration at 37 hours after administration of 71.4 mg Zd was 74.8 mg / dK SC—2 in the control group. The average of 50.8 mg / dl in the 00 group and the average glucose concentration 71 hours after aroxane administration was 62.38 mg / d KSC in the control group, and the average in the 200 group. The glucose concentration in the SC-200-administered group at 47 and 71 hours after administration of aroxane was significantly lower than that in the control group.
また、 ァロキサン投与の 9 6時間後の致死率を調べ たところ、 コン トロール群の致死率が 8 0 %であった のに対して、 S C — 2 0 0投与群の致死率は 2 0 %と 低いものであった。 In addition, when the mortality rate of the control group was 96% after the administration of aroxane, the mortality rate of the control group was 80%, whereas the mortality rate of the control group was 20%. It was low.
実施例 2 Example 2
体重が 200〜250 gである S D系雄ラッ トを 2 0匹用い、 p H 5. 0のクェン酸緩衝液に溶解させた ス ト レブトゾト シンを各ラッ トに 3 Omg/kg (但し、 ス ト レブトゾト シンの量） の割合で 2度、 尾静脈から 注射してラ ンゲルハンス島の 細胞を破壊し、 ス小 レ ブトゾト シン誘発糖尿病を発現させた。 なお、 2度目 のス ト レプトゾト シンの投与は、 最初の投与から 1 0 日後に行った。  Twenty SD male rats weighing 200-250 g were used, and streptozotocin dissolved in citrate buffer at pH 5.0 was added to each rat at 3 Omg / kg (however, (Trebutozotocin amount) was injected twice via the tail vein to destroy Langerhans islet cells and to develop small levbutozotocin-induced diabetes. The second administration of streptozotocin was performed 10 days after the first administration.
最初のス ト レブトゾトシンの投与後、 ラ ッ トを 5匹 ずつ 4つのグループに分け、 1つのグループはコ ン ト 口一ル群と し、 最初のス ト レプトゾト シンの投与から 7日目、 10日目 （2度目のス ト レブトゾト シンの投 与直後） および 13日目に採血して、 それぞれ血糖値 を測定した。 また他の 3つのグループは、 実施例 1と 同一方法により得た S C— 200を投与する S C— 2 00投与群と し、 S C— 200を 5 mgZkgZ日の割合 で投与する群 （S C— 200の 5tngZkg投与群） と、 3 OmgZkgZ日の割合で投与する群 （3 ( — 200の 30mgZkg投与群） と、 20 OmgZkgZ日の割合で投 与する群 （S C— 200の 200 mgZkg投与群） とに 分けて、 最初のス ト レブトゾト シンの投与の 3日後か ら 1 1日間、 S C— 200を連続経口投与し、 最初の ス ト レブ ト ゾ ト シンの投与から 7日後、 10日後 （2 度目のス ト レブトゾトシンの投与直後） および 1 3日 後に各ラ ッ トから採血して、 それぞれ血清中のグルコ ース濃度を測定した。 After the first administration of streptozotocin, the rats were divided into four groups of 5 animals each, one group consisting of a single oral group, and 7 days after the first administration of streptozotocin, 10 Blood samples were collected on days (immediately after the second administration of streptozotocin) and on day 13, and blood glucose levels were measured. The other three groups were the SC-200 administration group to which SC-200 obtained by the same method as in Example 1 was administered, and the group to which SC-200 was administered at a rate of 5 mgZkgZ day (SC-200 5tngZkg administration group), 3 OmgZkgZ days administration group (3 (-200 30mgZkg administration group), and 20 OmgZkgZ days administration group (SC-200 200mgZkg administration group) 3 days after the first administration of streptozotocin, SC-200 was orally administered continuously for 11 days, and 7 days and 10 days after the first administration of streptozotocin (2 days). Blood was collected from each rat immediately after the first streptozotocin administration) and 13 days later, and the glucose concentration in the serum was measured.
この結果、 第 2図に示すように、 最初のス ト レブト ゾトシンの投与から 7日後のグルコース濃度は、 .コン トロール群で平均 1 58. 3 mg/dU S C— 2 00の 5mgZkg:投与群で平均 1 56. 6mg/dK S C— 20 0の 3 Omg/kg投与群で平均 1 5 5, 5mg/dU S C 一 200の 200 mg/kg投与群で平均 160. 4mg/ dlであり、 各群の間で大きな差はみられなかった。  As a result, as shown in Fig. 2, the glucose concentration 7 days after the first administration of streptozotocin was 158.3 mg / dU SC-200 on average in the control group and 5 mgZkg in the administration group. Average 15.6 mg / dK SC- Average of 15.5, 5 mg / dU SC in 200 3 mg / kg dose group Average of 160.4 mg / dl in 200 mg / kg dose group of 200 There was no significant difference between the two.
しかしながら、 最初のス ト レプトゾトシンの投与か ら 1 0日後のグルコース濃度は、 コン トロール群で平 均 362. 1 mg/dU S C— 200の 5 mgZ kg投与群 で平均 273. 5 mg/dK S C - 200の 30 mgZkg 投与群で平均 296. 4 m /dK S C— 20 0の 20 OmgZkg投与群で平均 228. 5mgZdlであり、 S C 一 200の 5mgZl¾投与群、 S C— 200の
Figure imgf000012_0001
However, 10 days after the first administration of streptozotocin, the mean glucose concentration in the control group was 362.1 mg / dU SC- averaged 273.5 mg / dK SC in the 200 mg 5 kg Z kg group. The average of 296.4 m / dK SC in the group of 200 mg at 30 mgZkg and the average of 228.5 mgZdl in the group of 200 mg of OmgZkg of 200,
Figure imgf000012_0001
kg投与群および S C— 20 0の 20 OmgZkg投与群の グルコース濃度は、 コ ント口一ル群のグルコース濃度 と比べて有意に低いものであつた。 The glucose concentration in the group administered with kg and the group administered with 200 mg of SC-200 was significantly lower than the glucose concentration in the control group.
また、 最初のス ト レプトゾトシンの投与から 1 3日 後のグルコース濃度は、 コ ン ト ロール群で平均 4 1 8. 9 mg/dl. S C— 200の 5mgZkg投与群で平均 47 8. 7 mg/dK S C— 200の 30 mgZkg投与群で平 均 352. 4 mg/dU S C— 200の 2· 00 mgZkg投 与群で平均 2 84. 6 mgノ dlであり、 S C — 2 0 0の 3 0 ノ1¾投与群ぉょび3 C — 2 0 0の 2 0 0 nig/ kg 投与群のグルコース濃度は、 コン トロール群のダルコ —ス濃度と比べて有意に低いものであった。 The glucose concentration 13 days after the first administration of streptozotocin was 48.7 mg / dl. On average in the control group and 478.7 mg / dl in the 5 mgZkg administration group of SC-200. An average of 352.4 mg / dU SC-200 in 200 mg Zkg of dKSC-200 The average dose in the control group was 284.6 mg / dl, and the glucose concentration in the SC—200 / 300 group and 3C—200 / 200 nig / kg group was It was significantly lower than that of the trol group.
さらに、 最初のス ト レプトゾトシンの投与から 1 3 日後の各ラッ トから脬臓を摘出し、 ラ ンゲルハンス島 におけるアルデヒ ドーフク シン陽性 細胞の比率 （但 し、 3細胞中の非被覆分泌顆粒の内、 陽性反応を示し た非被覆分泌顆粒の比率） を求めたところ、 表一 1に 示すように、 コン トロール群で 1 0. 2 %、 S C - 2 0 0の 3 0 mgZkg投与群で 1 9. 5 %, S C - 2 0 0 の 2 0 0 mgZkg投与群で 1 7. 5 %であり、 S C — 2 0 0の 3
Figure imgf000013_0001
1¾投与群ぉょび3 C— 2 0 0の 2 0 0 mgZkg投与群では、 コ ン トロール群に比べて高かった。 表一In addition, from 13 days after the first administration of streptozotocin, the rat was excised from each rat, and the proportion of aldehyde-doxofuxin-positive cells in the islet of Langerhans (however, of the uncoated secretory granules among the three cells, The percentage of non-coated secretory granules that showed a positive reaction) was determined.As shown in Table 11, 10.2% in the control group and 10.9% in the 30 mgZkg group administered SC-200. 5%, SC-200, 17.5% in the 200 mgZkg group, SC-200, 3
Figure imgf000013_0001
In the 1¾ administration group and in the 3 C—200 200 mgZkg administration group, it was higher than in the control group. Table
Figure imgf000013_0002
実施例 1および実施例 2で説明したように、 本発明 の糖尿病治療薬は、 従来の血糖降下剤では効果の無い ァロキサン糖尿病ゃス ト レプトゾト シン誘発糖尿病に 対しても血糖降下作用を示すが、 これは実施例 2から も推測されるように、 本発明の糖尿病治療薬が、 ス ト レブトゾト シンによる 3細胞の炎症を抑制し、 またス ト レブトゾトシンにより崩壊した ^細胞に対して修復 作用を及ぼしたことによると思われる。
Figure imgf000013_0002
As described in Example 1 and Example 2, the therapeutic agent for diabetes of the present invention has no effect with the conventional hypoglycemic agent Aloxane diabetic distreptozotocin also shows a hypoglycemic effect against streptozotocin-induced diabetes. As can be inferred from Example 2, the antidiabetic agent of the present invention shows that streptozotocin-induced three-cell inflammation This was probably due to its effect on repairing ^ cells that were disrupted by streptozotocin.
以上説明したように、 本発明の糖尿病治療薬は 3細 胞の炎症の抑制作用および崩壊した ^細胞の修復作用 を有している。  As described above, the therapeutic agent for diabetes of the present invention has an inhibitory action on inflammation of three cells and a repair action on broken ^ cells.
したがって、 本発明を実施することによりィ ンシュ リ ン依存性糖尿病を根本的に治療することができる糖 尿病治療薬を供給することができ、 ィ ンシュ リ ン依存 性糖尿病罹患者の経済的および精神的負担を軽減する ことが可能となる。  Therefore, by carrying out the present invention, it is possible to provide a therapeutic agent for diabetes mellitus capable of fundamentally treating insulin-dependent diabetes mellitus. The mental burden can be reduced.

Claims

3 一 請求の範囲 (3) Claims
1. 下記一般式 （ I )  1. The following general formula (I)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
(但し、 ΛΓは一般式 （ I ) 中のチアジン環に縮合 したベンゼン環又はナフタ レン環を表す。 ） で表されるチアジン— 1 , 1ージォキシ ド誘導体を 有効成分と して含有することを特徴とする糖尿病治 (However, ΛΓ represents a benzene ring or a naphthalene ring fused to a thiazine ring in the general formula (I).) The thiazine-1,1-dioxide derivative represented by the formula (I) is contained as an active ingredient. Diabetes cure
2. A rがチアジン環に縮合したベンゼン環である請 求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。 2. The therapeutic agent for diabetes according to claim 1, wherein Ar is a benzene ring fused to a thiazine ring.
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