PL102293B1 - A method of producing carboxyamides of ketobenzothiazine dioxides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania karboksyamidów, dwutlenków ketobenzotdazyny* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako srod¬ ki przeciw stanom zapalnym. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584 znane sa dwie metody syn¬ tezy N-podstaiwionych benzotiaizynokarboiksyaimidów. Pierwsza z nich, stosowana do wytwarzania zwiaz¬ ków, w których podstawnik przy atomie azotu jest inny niz grupa heterocykliczna, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1 albo 2, w których to wzorach X, Y i Rj maja znaczenie podane nizej przy omawianiu sposobu wedlug wynalazku, pod¬ daje sie reakcji z orgawioznym izocyjanianem o ogólnym wzorze R'NCO, w którym R' oznacza "atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w rodniku alkilowym, nie podstawiona lub podstawiona grupe' fenyIowa albo grupe naftylowa. Sposobem tym wytwarza sie zwiazki o wzorach 3 albo 4, w których X, Y, Rj i R' maja wyzej podane znaczenie. Druga metode stosuje sie do wytwarzania tych zwiazków, w których podstawnik przy atomie azotu oznacza grupe heterocykliczna, taka jak podstawiona lub niLepodstawiona grupa pirydylowa, piryimidylowa, pirazynylowa, pirydazynyloiwa, pira- zólonylowa, itiazoHlowa, izotiazolilowa, benzotiazo- lilowa, benzoksazolilowa lub tiaddazolilowa. W tym przypadku nie stosuje sie opisanej wyzej metody polegajacej na reakcji z izocyjanianem* gdyz nie¬ zbedne izocyjaniany heterocykliczne sa nietrwale lub bardzo trudno jest je wytwarzac. Zgodnie z ta druga metoda karbonamidy-4 otrzymuje sie zG zwiazków o ogólnym wzorze 4, w którym Rr oznacza jedno- lub dwupodstawiona albo niepod- stawiona grupe fenylowa, a podstawnikami sa atomy fluoru, chloru, bromu, grupa nitrowa, trój- fluorometylowa oraz grupy alkilowe lub alkoksy- lowe o 1—3 atomach wegla. Zwiazki te poddaje stie reakcji z alkoholem z wytworzeniem odpowiedniego estru kwasu karboksylowego-3 lub 4- na drodze znanej reakcji alkoholizy. Karbonamidy-3 otrzymu¬ je sie ze znanych zwiazków, talach jak ester kwasu 3-keto-l,2-benzotiazoldnooctowiego-2 (Chemische Be- richte, tom 30, str. 1267(1897). Nia benzoitiazoliny dziala sie alkoholanem metalu alkalicznego typu metanolanu sodowego w polar¬ nym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dwu- m-etylu lub dwumetyloformamid, w celu przegru. powania do odpowiedniego estru 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro-4-keto-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- boksylanu (Journ-ai of Organie Chemistry, tom 30, str. 2241 (1965). Zwiazek ten poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu, najlepiej jodkiem, w którym grupa alkilowa jest identyczna z grupa Ri, uzys¬ kujac pozadany ester. Otrzymane estry 3- i 4- pod¬ daje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia aaniny o ogólnym wzorze R"NH2, w którym R" 102 293ió2 m 8 i oznacza zadana grupe heterocykliczna, przy czym wytwarza sie benzotiazynokarboksyamidy, w któ_ rych podstawnik przy atomie azotu jest grupa heterocykliczna. W procesie tym stosuje sie typowa dla chemii organicznej metode amonolizy. Opasane wyzej sposoby maja jednak te wade, ze wymagaja prowadzenia reakcji w dosc ostrych warunkach, z reguly w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, co powoduje, z» zachodza rów¬ noczesnie reakcje uboczne i otrzymane produkty trzeba oczyszczac droga dodatkowychOjperacji, któ¬ re powoduja zmniejszanie wydajnosci calego pro¬ cesu. Dzieki zastosowaniu nowych produktów wyjscio¬ wych wynalazek umozliwia unikniecie wad zna¬ nych sposobów i wytwarzanie zadanych zwiazków (iroga reakcji w temperaturze pokojowej, przy czym otrzymuje sie produkty nie wymagajace do¬ datkowego oczyjszicscjuiia i wydajnosc procesu jest wyzsza od osiaganej znanymi sposobami. Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie karboksy- amddy dwutlenków ketobenzotiazyny o ogólnym wzorze 5 albo 6, w których ito wzorach X i Y oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupy nitrowe lub trójfluorometylowe albo grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—5 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wvegla w rodniku alkilowym, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o il—8 atomach we¬ gla, grupe alkenylowa zawiiierajaca do 6 ajtomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 8 ato¬ mów wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w rodniku alkilowym, grupe fe_ nylowa, nitrofenyiowa, naftylowa, 2ipirydyIowa, 3- ^metylo-z-ipikydyilowa, 4nmieitylo-2Tpirydylowa, 5-me- tylon2ijpirydylowa, 6Hmetylo-2ipirytiylowa, 4,6^dwu- metylo-2-pdTydylowa, 5-chloro-2-;pdrydylowa, 5-bro- mo-,2-pirydylowa, 5-nitron2-pirydylowa, 5-karbo- namido-2-pirydylowa, 2-pirazynolowa, 2-pirydymi- dylowa, 4^HcVwume,tylo-2-piryimadylowa, 4-pirydylo- wa, 5Hme£y(lo-3-pirazynyi0(wa, 6-metoksy-3-piryda- zyinylowa, l-£enyio-3-pirazolonyaowa, 2-tiazolilowa, 4Hmetylo-2-itiazolilowa, 4-fenylo-2-tiazolilowa, 5- -bromo-2HtLazolilowa, 4,5Hd(wumetylo-2-tiaizOlliilowa, 3-izaitiazolilowa, 2-benzotiazolilowa, 6-metylo-2- -benzotiazolilowa, 4^cMoro-2-tbenzotiazolilowa, 6- -bromo-2nbenzotiiaizolilO(wa, 5^chloro-2-]enzoiksazoili- lowa, l,3,4-.tiadiazolilowa, 5-metylo-;l,2,4-tiadiazoli- lowa, 5Hmeitylo-lj(3,44iadiazolilowa, 1,2,4-itriazolilo- wa-3, S-fenylo-l^-triazolilowa, 74ndaizolilowa al¬ bo jedno- lub dwupodstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami sa atomy chlorowca, gru¬ pa hydroksylowa, grupa alkoksylowa lub tioalko- ksylowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupa alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupa trójfluorometylowa, acetylowa, metylosulfi- nylowa lub metylosulfonylowa. Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 7 lub 8, w których Z oznacza grupe N-pirolidylowa, N-piperydylowa, N-piperazynyiowa, N-morfolinowa lub grupe o wzo¬ rze —OR, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 ato¬ mów wegla w rodniku alkilowym, grupe arylowa* grupe heterocykliczna, grupe czterowodoropdranylo- wa, N-piperydylowa, Nnpiperazynylowa, N^morfoli- nylowa, N-pirolidylowa, N-ftalimidylowa, N-sukcy- nimiidylowa, N-sacharylowa lub furfurylowa, albo grupe o wzorze —C/O/R3, —C/O/OR3, —^/O/S/O/R3 lub -^C/O/NHRs, w których to wzorach R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenyloalkilowa o 7— 9 atomach wegla, grupe arylowa lub heterocyklicz¬ na, z kwasem mineralnym w rozpuszczalniku obo¬ jetnym w srodowisku reakcji w temperaturze 0— 100°. W przypadku, gdy wyjsciowym zwiazkiem o wzorze 7 lub 8 jest enol eteru lub estru zaleca sie zastosowanie mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas bromowodorowy w rozpuszczalniku obo¬ jetnym w srodowisku reakcji,* takim jak kwas octowy. Reakcje prowadzi sie/korzystnie w tempe¬ raturze 25—100°C, przy czym gdy X lub Y ozna¬ czaja grupe alkoksylowa, to w celu unikniecia oderwania tej grupy zaleca sie prowadzic reakcje w nizszej temperaturze. W przypadku gdy zwiazkiem wyjsciowym o wzo¬ rze 7 lub 8 jest enamina, stosuje sie zazwyczaj rozcienczony, wodny roztwór kwasu mineralnego, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—50°C. Karboksyamidy o wzorach ogólnych 7 d 8 otrzy¬ muje sie z odpowiednich kwasów karboksylowych, które wytwarza sie opisanym ponizej sposobem. Znane sa liczne metody konwersji kwasów karbo¬ ksylowych do odpowiednich karboksyamidów. Jed¬ nym z nich jest reakcja kwasu karboksylowego z co najmniej równomolowa iloscia aminy w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny cztero- wodorofuran lub dioksan, w obecnosci molowego nadmiaru odpowiedniego czynnika sprzegajacego, takiego jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwu- hydrochinoliina, POCI3, dwucykloheksylolnairbodwu- imid lub N,N'Hk&rbonylodwudniidazol. Mieszanine reakcyjna miesza sie do zakonczenia reakcji i w znany sposób wydziela sie produkt o wzorze 7 lub 8. Inna, znana metoda jest reakcja kwasu karbo¬ ksylowego z chlorkiem tionylu w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak benzen, w obojetnej atmos- ferzje i w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym wytwarza sie odpowiedni chlo¬ rek kwasowy. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i pozos¬ talosc rozpuszcza w rozpuszczalniku obojetnym w srodowisku reakcji, takim jak chloroform, Roztwór ten poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia aminy o wzorze ogólnym R2NH2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i srodkiem takim jak trójetyloamina. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia powstawania karbonamidu. Nastepnie zobojetnia sie mieszanine nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, warstwy rozdziela sie, wodna warstwe przemywa chloroformem i pola¬ czone warstwy organiczne odparowuje, uzyskujac surowy produkt. Czysty produkt mozna otrzymac po krystalizacji z minimalnej ilosci wrzacego izo- propanolu. Korzystnymi produktami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa karboksyamidy-3 o wzo- ip «5 40 45 50 55 605 102 293 6 rze 5, w którym Ri oznacza grupe metylowa, te w których X i Y oznaczaja atomy wodoru oraz te, w których R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa lub 2- -pirydylowa. Szczególnie korzystnymi produktami sa: 1,1-dwutlenek N^(:2^tiazolilo)- i N-<2npi[rydylo)- -3,4-d)wuwodoron2-:metylo-4Hkeito-2iH-l,2jben,zotiiazy- nokarboksyamidu-3. Kwasy alkoksybenzotiazynokarboksylowe o wzo¬ rach 7 i 8 sa nowymi i wartosciowym produktami posrednimi. Mozna je wytwarzac wieloma metoda¬ mi, na przyklad ze znanych estrów kwasów keto- benzotiazyndkarboiksylowych lub metyloketonów. Estry hydrolizuje sie do kwasu w znany sposób. Metyloketony utlenia sie do kwasu np. za pomoca jodu w pirydynie. Korzystnie stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorze 7, w którym R3 oznacza drugo- lub trzeciorzedowa grupe alkilowa, a zwla¬ szcza grupe 2-propylowa. Wiadomo, ze zwiazki o wzorach l—6 wystepuja w postaci mieszanin tautomerów, keto-enolowych. Wzory te przedstawliaja tautomery w postaci ke¬ tonu. Budowe tautomerów w postaci enolu przed¬ stawiaja wzory 9 i 10, które róznia sie od tauto¬ merów w postaci ketonu jedynie (polozeniem atomu •wodoru i podwójnego wiazania. Zwiazki o wzorach ogólnych 7 18 nie wystepuja w postaci tautomerów, gdyz grupa Z ntie zmienia polozenia, tak jak atom wodoru. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie stosunkowo latwo wówczas, gdy dys¬ ponuje sie róznymi 1,1-dwutlenkami kwasu 3,4- -dwTiwodoro-4-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksy- 'lowego-3 i 1,1-dwutlenkami kwasu 3,4-dwuwodoro- -3-keto-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego^4. Zwiazki te otrzymuje sie na drodze hydrolizy od¬ powiedniego estru, jednak ulegaja one dekarbo- ksylacji natychmiast po powstaniu. Reakcje de-- karboksylacji tego typu zaleza od wystepowania grupy ^-ketonofwej. Reakcje te nie przebiegaja gdy nie wystepuje ta grupa ketonowa i dlatego tez zwiazki o ogólnych wzorach 7 i 8 sa trwalymi kwa¬ sami kairbofksylowymi. Kwasy te stosuje sie jako substancje wyjsciowe do wytwarzania karibonami- dów o wzoiraoh VII i VIII, przy czyim wiazanie ete¬ rowe rozrywa sie za pomoca kwasu bromowodoro- wegoi Nowe produkty posrednie wedlug wynalazku wy¬ twarza sie ze znanych zwiazków (H. Ziinnes i in., Journal of Organie Chemistry, tom 30, str. 2241 (1965). Zwiazki o wzorach 11 ii 12, w których X, Y, R2 i Z (maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazków wyjsciowych z równowazna molowa iloscia jodu. Obydwa reagenty rozpuszcza sie w bezwodnej pirydynie o stezeniu 1—20°/o wagowych i reakcje prowadzi w tempera¬ turze laznli parowej az do calkowitego zakonczenia utleniania. Utlenianie metyloketonu do kwasu moz¬ na równiez prowadzic poddajac keton dzialaniu równowaznej ilosci podchlorynu sodowego w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, taikie jak woda. Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do lepkiego oleju, który stanowi zalpewne sól pirydyniowa. Roztwór tej soli 6 ste¬ zeniu 0,5—10% rozpuszcza sie w okolo dziesiecio¬ krotnym nadmiarze w przeliczeniu na ilosc moli mocnego, wodnego roztworu zalsady, takiej jak -ste¬ zony wodorotlenek potasowy i uzyskany roztwór ogrzewa sie okolo 0,5—2 godzin w temperaturze lazni parowej. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, zakwasza mocnym kwasem mlrnieralnym, takim jak kwas solny, a nastepnie ekstrahuje nie miesza¬ jacym (sie z woda organicznym rozpuszczalndkiem, takim jak dwuetyloeter lub eter naftowy. Organiczny wyciag ekstrahuje sie z kolei roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, traktuje .weg¬ lem drzewnym, przmywa sie i zakwasza mocnym kwasem mineralnym. Ten wodny, zakwaszony roz¬ twór ekstrahuje sie nastepnie wyzej wymienionym, nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, suszy i zateza pod zmniejszonym ci snieniem uzys¬ kujac oleisty rirodukt, który powoli krystalizuje, dajac zadany kwa*s karboksylowy. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 13 lub 14, w których R4 oznacza grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 12 atomów wegla, grupe benzylowa, fenylo- etylowa lub fenylopropylowa, a X, Y i Rj maja powyzej podane znlczenie, przedstawiony jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591584. Zwiazki te mozna przeprowadzac w odpowiednie pochodne alkoksylowe na drodze reak¬ cji z halogenkiem, najlepiej jodkieim, o ogólnym wzorze R'Q w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak aceton w obecnosci zwiazku wychwytujacego halogenek, takiego jak weglan potasowy, przy czym reakcje doprowadza sie do konca w temperaturze wrzenia. Zwiazki, w których grupa ketonowa jest prze¬ ksztalcona w grupe enaminowa, otrzymuje sie w sposób opisany przez Zinnesa i in., J. Med. Ctiem. 16, 44 (1973). Grupe R4 mozna nastepnie zhydroli- zowac w znany sposób, uzyskujac dodatkowe zfódlo nowych fcwasów karboksylówych, bedacych produk¬ tami posrednimi w sposobie wedlug wynalazku. W celu przeprowadzenia konwersji do karbona- midu bedacego srodkiem przediw stanom zapalnym, wymieniony kwas dysperguje sie w odpowiednim rozpuszczalniku obojetnym w srodowis^ai reakcji, takim jak czterowodorofuran, dioksan, chloroform, chlorek metylenu i acetonitryl, do stezenia co naj¬ mniej 0,2% wagowych. Rozpuszczalnikami obojet¬ nymi w srodowisku reakcji sa te, które w warun¬ kach reakcji nie wplywaja ujemnie na reagenty i produkty. Rozpuszczalniki te nalezy wysufezyc przed uzyciem. Do (mieszaniny reakcyjnej dodaje sie co najmniej równómolowa ilosc aminy o ogólnym wzorze R2NH2, przy czym korzystnymi aminami sa 2-tiazolilo- i 2-pirydyloaminy. W celu doprowadzenia reakcji do konca amine dodaje sie w nadmiarze, gdyz czesto jest Ona tansza od kwasu. Zazwyczaj aminy nie reaguja z kwasami z dobra wydajnoscia w norrtialnych warunkach' reakcji. W chemii, a zwlaszcza w chemii peptydów' znanych jest jednak wiele srodków bedacych pro¬ motorami tej reakcji. Przyjmuje sie, ze takie srod¬ ki dzialaja jak czynniki dehydratujace, powodujace utworzenie bezwodnika lub mieszanego bezwodnika z kwasem. Do srodków sprzyjajacych reakcji sprzegania nalezy N-etylokarbonylo-2-etoksy-l,2- -dwuhydrochinolina, dwucykloheksylokarbonimid, N,N'-karbonylodwuimidaizol i trójtlenek fosforu. Za- 40 45 50 55 60102 293 8 lecanym promotorem reakcji sprzegania jest po¬ chodna dwaihydrochiinollny. Zwiazek ten dodaje sie w zasadzie w równomoiowej ilosci w stosunku do ilosci uzytego kwasu i mieszanine reakcyjna mie¬ sza w temperaturze pokojowej az do zakonczenia reakcji. • W celu zwiekszenia wydajnosci zaleca sie doda¬ wanie dodatkowych ilosci promotora reakcji sprze¬ gania podczas przebiegu reakcji tak, aby promotor stosowac, z 2- do 4-krotnym nadmiarem molowym. Karbonamid wydziela sie przez odparowywanie mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, rozpuszczenie pozostalosci w organicznym rozpuszczalniku, takim jak eter naftowy, odsacze¬ nie nierozpuszczalnej pozostalosci i ponowne odpa¬ rowanie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci polarnego, nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, takiego jak chlorek me¬ tylenu lub chloroform, przemywa woda i rozcien¬ czonym kwasem mineralnym i jeszcze raz odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniiem. Suro¬ wy karbonamid mozna bezposrednio stosowac w nastepnym etapie syntezy. Surowy karbonamid o stezeniu równym co naj¬ mniej 1% wagowemu, rozpuszcza sie w rozpusz¬ czalniku obojetnym w srodowisku reakcji zawiera¬ jacym kwas mineralny. Zalecanym rozpuszczalni¬ kiem jest kwas octowy zawierajacy okolo 20—40*/o wagowych kwasu bromowodórowego. Roztwór ogrzewa sie nastepnie w temperaturze okolo 50— 90°C, az do ustania wytracania sie osadu. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu uzyskujac 1,1-dwutlenek 2,3-dwuwodoro-keto-2-R1- -N-R2J2H-l,2-benzotiazynokarboksyamidu ° ogo1" nym wzorze 5 lub 6. Przyklad I. 1,1-dwutlenek kwasu 4-izopropo- ksy^2-metylo-2iH-l^-benzotiazynokarboksylOwego-3. Ciemnoczerwono zabarwiony roztwór 300 mg ([1,0 mmola) 1,1-dwutlenku 3-aoetylo-4-izopropoksy-2- -metylo-2H-l,2-benzotiazyny (Zinnes i in., Journal of Organie Chemistry, tom 30, str. ^41 (19*65)), 2154 mg, (1,0 mmola) jodu i 3 ml bezwodnej pirydyny ogrzewa sie w ciagu 7,5 godziny na lazni parowej. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 7 dni w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji odparowuje sie, otrzymujac lepki produkt oleisty o barwie brazowej bedacy zapewne sola pirydy- niowa, która stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania. Roztwór 1,0 mmola surowej soli pirydyniowej uzyskanej w powyzszej reakcji, ml lOn wodorotlenku potasowego i 1 ml wody ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 150°C. Mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza wo¬ da i zakwasza 3n kwasem solnym. Zakwaszona mieszanine trzykrotnie ekstrahuje sie eterem i po¬ laczone ekstrakty eterowe przemywa sie 250 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego. Za¬ sadowa warstwe wodna traktuje sie weglem drze¬ wnym, przesacza sie i zakwasza 3n kwasem sol¬ nym. Wodna, zakwaszona warstwe ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje, otrzymujac oleisty produkt, który powoli krystalizuje. Otrzymuje sie 110 mg produktu, co stanowi 37°/o wydajnosci teoretycz- 23 40 45 W 55 6p 65 nej. Temperatura topnienia produktu wynosi 152— -^1G4°C. Widmo IR 2,8 (OH), 5,95 (C=0). Wyniki analizy elementarnej. Wartosci obliczone dla CiaHjtfOgNS: C 52,52%, h 5,090/o, N 4,71°/o. Wartosci oznaczone: C 5(2^47%, H 5,'00°/o, N 4^/o. Przyklad II. Postepujac w sposób analogicz¬ ny, jak w przykladzie I, lecz stosujac odpowiednie pochodne 3-acetylowe otrzymuje sie kwasy karbo- ksylowe-3: o ogólnym wzorze 15, w którym X, Y, Ri. i R3 maja nizej podane znaczenie X H ,H H H 6hOClH3 -OCH3 6-C1 . 5-N02 6^0C2H5 6-CF3 " -F 8-N02 -(n- -C5H11) 6-N02 6-(n- -OC5Hn) 7-F 6-(OCaH5) 6hC1 Y H H H H 7-OCH3 H 7-C1 H H 7-CF3 H H H H 7-(n- -OC5Hn) H 7^(OC2H5) 7-F Ri CH8 CH3 CH3 H CH3 N-C3H7 2-metylo- allil C^H5 n-CsHn allil CH3 izo-C3H7 izo-CiHg CH3 allil C6H5GH2 CeHs (CH2)2 C6H5 (CH2)8 Rs . CH3 izo-C4H9 Illrzed. C4H9 izo-C3H7 izo-C3H7 C6H5CH2 n-C5Hn Ill-rzed. C4H9 CH3 C2H5 (CH2)2 C6H5 izo-C^Hy Illrzed. C4H9 ; izo-CsHy CH3 izo-CsHu CHS n-CftHi3 1 Przyklad III. 1,1-dwutlenek 4-izopropoksy-2- -metylo-N-i(!2-tiazolilo)-2H-1,.2-banzotiazynokarbo- ksyamidu-3. Do roztworu 40 mg, (0,135 mmola) 1,1-dwutlenku kwasu 4-izopropoksy-2^metoksy-2H-l,2-benzotiazy- nokarboksylowego-3 w 1,5 ml bezwodnego cztero- wodorotóuranu dodaje sie 14,2 mg, (0,142 mmola) 2-aminotiazolu w 0,5 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu. Dodaje sie 37 mg, (0,15 mmola) N-eto- ksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuhydrochinoliny (REDQ) w 2 ml bezwodnego czterowodorofuranu, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 112 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, przy czym po uplywie 16 i 40 godzin dodaje sie porcje po 37 mg REDQ. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha w obrotowej wyparce i otrzymuje sie pólstaly osad, który miesza sie z eterem i przesacza. Eterowy przesacz odparowuje sie do sucha, rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu i przemywa dwiema porcjami po 25 ml 0,5 n kwasu solnego i raz9 102 293 woda. Wysuszona warstwe chlorku metylenu za- teza sie, otrzymujac zywice o barwie ciemnobra¬ zowej zywicy, dla której w widmie masowym M+= =379 (wartosc obliczona 379). Te surowa substan¬ cje stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczania. Podobnym sposobem wytwarza sie odpowiednia pochodna N-(2-pirydylowa). Kwasy karboksylowe-3 otrzymane w sposób po¬ dany w przykladzie II mozna analogicznie prze¬ prowadzac w odpowiednie 1,1-dwutlenki N-<2-tia- zoliloJ-aH-l^-ibenizotaazynokarboksyamidu-S. Przyklad IV. 14-dwutlenek 3,4-dwuwodoro- -4-keto-2^metylo-N-C2^tiazolilo)-2H-l,2^beinzotiazy- nokarboksyamidun3. Roztwór 20 mg, (0,053 mmola) 1,1-dwutlenku «4-po(ksy-2jmetylo-N^(2^iazolilo)-2H-l,2-ben- zotiazynokarboksyamidu-3 i 1,0 ml 32?/o bromowo- doru w kwasie octowym miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 0,5 godziny. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 50°C, przy czym w ciagu 15 minut tworzy sie osad. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 10 minut w temperaturze 90°C i zawiesine oziebia sie. Osad odsacza sie, starannie przemywa woda i po wysuszeniu otrzymuje sie 4,0 mg produktu, co stanowi 22tyo wydajnosci teo¬ retycznej. Otrzymany produkt ma temperature topnienia 243°C (rozklad), Widmo masowe M+=337 (doklad¬ nie zgadza sie z widmem masowym substancji wzorcowej). Temperatura topnienia zgadza sie rów¬ niez z temperatura topnienia substancji wzorco¬ wej: 242°C (rozklad). Identycznosc produktu i sub¬ stancji wzorcowej potwierdza sie metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej przy uzyciu plytek z siilikazelu F-254 wstepnie pokrytych metoda Brinik- mania (0,25 mm) przy uzyciu mieszaniny acetonu i heksanu w stosunku 9 :1 jako eluentu. Pochodne 4-alkoksylowe uzyskane w sposób po¬ dany w przykladzie III mozna przeprowadzic w odpowiednie 1,1-dwutlenki 3,4-dwuwodoro-4-keto- -N\(2Htiazoililo)-2H-il,2-benzoitiazynoikarboksyamidu-3. Przyklad V. Postepujac w sposób podany w przykladzie III, lecz stosujac jako substancje-wyj¬ sciowe zwiazki uzyskane w przykladach I i II, otrzymuje sie karbonamidy o ogólnym wzorze 16. W tym celu substancje wyjsciowe poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2NH2, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie. Przyklad VI. 1,1-dwutlenek 3,4-dwuwodoro- -2-metylo-3-keto-4-acetylo-aH-l,2^benzotiazyny. W trójszyjnej kolbie kulistej umieszcza sie w atmosferze azotu 1,1 g (0,005 mola) 1,1^dwutlenku M^wuwodoro^-metylo^-keto^H-l^-benzotiazy- ny [Journal of Medicinal Chiemistry, 14, 973 (1971)] i 0,51 g (0,005 mola) trójetyloaminy oraz 10 ml bez¬ wodnego sulfotlenku dwumetylu. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie do temperatury 0°C i utrzymujac te temperature powoli dodaje sie 0,40 g, (0,005 mola) chlorku acetylu rozpuszczonego w 10 mj eteru. Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do tempe¬ ratury pokojowej i miesza sie w ciagu 24 godzin, po czym wlewa do 75 ml 3n kwasu solnego i po¬ zostajacy eter odparowuje sie w strumieniu azotu. Wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w mini¬ majnej ilosci wrzacego izopropanolu, oziebia do temperatury 0°C i osad odsacza sie oraz suszy w powietrzu, uzyskujac 1,1^dwutlenek 3,4-dwuwodoro- *5 -2-metylo-3-keto-4-acetylo-12H-l,2-benzotiazyny. Przyklad VII. 1,1-dwutlenek 3-izopropoksy-2- -metylo-4-acetylo-2H-l,2-benzotiozyny. W trójszyjnej kolbie kulistej umieszcza sie w atmosferze azotu 1,31 g (0,005 mola) 1,1-dwutlenku w 3,4-dwuwodoro^2-metylo-3-keto-4-acetylo-2H-l,2- -benzotiazyny, 0,05 g (0,005 mola) 2-jodopropanu, 0,91 g, (0,007 mola) weglanu potasowego i 20 ml acetonu. .Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 48 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica !5 zwrotna a nastepnie saczy i do przesaczu dodaje 50 ml eteru naftowego. Wytracony osad odsacza sie, krystalizuje z minimalnej ilosci mieszaniny wrzacego eteru naftowego i chloroformu, a po wy¬ suszeniu w powietrzu uzyskuje 1,1-cLwutlenek 3- 2« -izopropoksy-2-metylo-4-acetylo^2H-l,2-benzotia- zyny. \ Przyklad VIII. 1,1-dwutlenek 3-alkoksy-4-aee- tylo-2H-1,2-benzotiazyny. Postepujac w sposób analogiczny jak w przykla- dzie VI i VII, lecz stosujac odpowiedni 1,1-dwu¬ tlenek 3-keto-$H-l,2-fbenzotiazyny otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 17, w którym X, Y, Ri i R3 maja nizej podane znaczenie x ¦ ¦ 6^0C2H5 8+Br 6-ei 8-no2 -0CH3 6-(n- -OC5H11) 6hC1 6OCH3 6-OH3 7-CF3 -NG2 6-C21H5 1 Y 7-OC2 H5 B 7-C1 H H 7^(n- -OCffHn) H 7-OCH3 H H H 7-C2H5 Ri CH3 QH3 2-metylo- allil n-C4H9 izo-C^g C2H5 CH3 n-£gH7 n^C5JHn allil izo-C^Hii CH3 Rs I izo-C3H7 CH3 in-rzed. C4H9 CftHsCiHj C0H5 izo-CsHj izo-C3H7 C6H5 (CH2)2 izo-C^g CH3 C2H5 fflrzed. C4H9 [ Przyklad IX. 1,1-dwutlenek N-podstawione- go-3-keto-2H-1,2-benzotiazynokarbokisyamidu. M W sposób opisany w przykladzie IV otrzymuje sie karbonamidy o ogólnym wzorze 6, przy czym jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazki otrzymane w sposób podany w przykladach VII i VIII. 60 Przyklad X. 1,1-dwutlenek N-(pirydylo)-4- -izoprapoksy^Hmetylo^H-l^benzotiazynokarbo- ksyamidu-3. W trójszyjnej kolbie kulistej zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, magnetyczne mieszadlo i plucz- 68 ke z wodoroweglanem sodowym umieszcza sie 1$11 102 293 12 ml benzenu, 1 ml (13,9 mmola) chlorku tionylu i 0,497 g, (1,66 mmola) 1,1-dwutlenku kwasu 4-dzo- propoksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylo- wego-3. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na laz¬ ni olejowej do temperatury wrzenia i utrzymuje sie w tej temperaturze jeszcze w ciagu 1 godziny po zakonczeniu wydzielania sie gazu. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i ole¬ ista pozostalosc barwy zóltej rozpuszcza sie w chloroformie i bezposrednio stosuje sie w nastep¬ nej reakcji. Chloroformowy roztwór chlorku kwa¬ sowego umieszcza sie w kulistej kolbie zaopatrzo¬ nej w chlodnice zwrotna. , Nastepnie dodaje sie mieszanine 174 mg, (1,85 mmola) 2-aminopirydyny i 0,16 ml (1,85 inmola) trójetyloaminy. Gdy zakonczy sie dymienie, mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia, po czym oziebia do temperatury pokojo¬ wej. Nastepnfie wlewa sie mieszanine do wodnego, nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, rozdziela warstwy, wodna warstwe przemywa sie ml chloroformu i organiczna warstwe odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do surowego. Pozostalosc o barwie zóltej rozciera sie w ciagu 0,5 godziny w 15 ml izopropanolu w temperaturze Wrzenia, chlodzi i odsacza osad barwy zóltobialej. ; Po wysuszeniu w powietrzu otrzymuje sie 90 mg zanieczyszczonego osadu. Lug macierzysty odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, oleista pozostalosc barwy zóltobrazowej rozpuszcza sie w^ ml izopropanolu i ogrzewa sie w temperaturze* wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia sie do temperatury okolo 0°C i szczepi mala ilo¬ scia powyzszego, zanieczyszczonego osadu. Powsta¬ je gesta papka, która granuluje sie w ciagu 0,5 godziny, nastepnie odsacza, przemywa zimnym izo- propanolem i po wysuszeniu na powietrzu otrzy¬ muje sie 92 mg 1,1-dwutlenku N-(2-pirydylo)-4- -izopropoksy-2-metylo-3H-l,2-benzotiazynokarbo- ksyamidu-3, to jest 14,7°/o wydajnosci teoretycznej. Widmo NMR (CDCI3): multiplety grup aromatycz¬ nych przy 1,7^3,2 (8H); heptet przy 5,4^-6,0 (1H); singlet przy 7,0 (3H) i dublet przy 8,6-^8,7 (6H). Przyklad XI. 1,1-dwutlenek 3,4-dwuwodoro- -4-keto-2-metylo-N-(2^pirydylo)n2H-ly2-benzotiazy- nGkarboksyamidu-3. Mieszanine 1,0 9 (2,68 mmola) N-(2-pirydylo)- -4-izopvopoksy-2-metylo-2H-l,2^benzotiazynokarbo- ksyaimidu-3 uzyskanego w sposób podany w przy¬ kladzie X i 50 ml 32?/t HBr w kwasie octowym miesza sie w ciagu 0^ godziny w temperaturze 18—20°C, po czym ogrzewa sie- do temperatury 80°C i utrzymuje w niej w oiagu 10 minut. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury 18—20°C, odsacza osad, miesza go w ciagu 20 minut z .nasyconym roztworem wodoweglanu sodowego w temperaturze 18—»20oC, odsacza i krystalizuje z mieszaniny N,N- -dwumetyloacetamidu i metanolu. Otrzymuje sie 0,321 g produktu, co stanowi 36% wydajnosci teo¬ retycznej. Produkt ma temperature topnienia 19©—202°C. Na podstawie wartosci Rf na chromatogramie cienkowarstwowym i takiego samego widma- w podczerwieni (plytki KBr) stwierdza sie, ze próbka ta jest identyczna z próbka wzorcowa 1,1-dwuitlen- ku 3,4-dwuwodoro-4-keto-2-metylo-N-<2-pirydylo)- -2H-a^ibenzotiazynoikarboksyamidu-3. Próbka ta nie powoduje równiez obnizenia temperatury top¬ nienia po zmieszaniu z próbka wzorcowa. ¦ Przyklad XII. 1,1-dwutlenku 3,4-dwuwodoro- -4^keito-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-l^-benzotiazy- nokarboksyamidu^3. * W trójszyjnej kolbie kulistej w atmosferze azotu umieszcza sie 2,5 g, (0,007 mola), 1,1-dwutlenku *• chlorku kwasu 3,4-dwuwódoro-4-(n^pdrolidylo)-2- -metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylowego-3 [Jo- urnaa of Medicinal Chemistry, 16 44 (1973)] w 40 ml mieszaniny bezwodnego czterowodorofuranu i ben¬ zenu w stosunku 4:1. W ciagu 10 minut dodaje i* sie roztwór 0,062 g, (0,0008 mola) 2-aminopirydyny w 11,7 bezwodnego czterowodorofuranu i 1,2 ml trójetyloaminy. Miesza sie w ciagu 1 godziny w< temperaturze pokojowej oraz w ciagu okolo 24 go¬ dzin w temperaturze wrzenia, po czym chlodzi i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty ekstrahuje sie dwukrotnie 40% roztworem wodorotlenku sodowego i polaczo¬ ne warstwy wodne zakwasza sie 6 n kwasem sol¬ nym do wartosci pH okolo 4. Zakwaszony ekstrakt w dwukrotnie ekstrahuje sie^chlorkiem metylenu, po¬ laczone ekstrakty suszy sie] nad siarczanem sodo¬ wym, przesacza i po odparowaniu otrzymuje sie 0,590 g surowego osadu l4-dwutlenku N-(pirydy- lo)-34-dwuwodoro^4- * tnazynokarboksyamidu-3) o barwie brazowej. Suro¬ wy produkt krystalizuje sie z minimalnej ilosci wrzacego ksylenu, uzyskujac zwiazek o temperatu¬ rze topnienia 187—1«3°C; M+=331 (wartosc obli¬ czona 3131). PL PL PL PL PL PL

Claims (12)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania karboksyamidów dwu¬ tlenków ketobenzoiiazyny o ogólnym wzorze 5 lub <• 6, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru, flu¬ oru, chloru, bromu, grupy mitrowe, trójfluorome- tylowe albo grupy alkilowe lub alkoksylowe za¬ wierajace do 5 atomów wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 6 atomów 4* wegla, grupe alkenyIowa zawierajaca do 4 atomów wegla lub grupe fenyloalMlowa zawierajaca do 3 atomów wejgla w rodniku alkilowym, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca do M 6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla, grupe fenyloalMlowa zawie¬ rajaca do 3 atomów wegla w rodniku alkilowym, grupe fenylowa, nitrofenylowa, naftylowa, 2-piry- dylowa, 3-metylo-2-pirydylowa, 4-metylo-2-pirydy- 55 Iowa, 5-metyilo-2Hpirydylowa, 6-metylo-2^pirydylo- wa, 4,6-dwumetylo-2-pirydylowa, 5-chloro-2-piry- dylowa, 5Hbromo^2-pirydylowa, 5-nitro-2-pirydylo- wa, 5-karbonamido-2-ptiirydylowa, 2-pirazynylowa, 2-pirymddylowa, 4y5^wumetylo-2-pirymidy3owa, 4- 60 v -pirymidylowa, 5Hmetylo-3-pirazynylowa, 6nmetok- sy-3ipirydazynylowa, l-fenyio-3-pirazolonylowa, 2- -tiazolilowa, 4-metylo-fiHtiazolilowa, 4-fenylo-8-tia- zolilowa, 5-bromo-2-tiazoliilowa, 4,5-dwumetylo-2- tiazolilowa, 3-izotiazolilowa, 2^benzotiazolilowa, 6- « -metylo-2-benzolftazolilowa, 4-chloro-2-«benzotiazóIi-te Iowa, 6-!bromo-24>enzotiazolilowa, 5-chloro-2-benzo- ksazolilowa, 1,3,4-tiadiazolitowa, 5Hmetylo-l,2,4-tia- diazolilowa, 5-metyto-l,3,4-tiadiazolilowa, l,2,4^tria- zolilowa-3, 6-fenylo-l,2,4-tiazolilowa, 7-indazolilowa albo jedno- lub dwiupodstawiona grupe fenyloiwa, w której podstawnikami sa atomy chlorowca, gru¬ pa hydroksylowa, grupa alkoksylowa lub tioalko- ksylowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupa alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupa trójfluorometylowa, acetylowa, metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7 lub 8, w których to wzorach Z oznacza grupe o wzorze —OR, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo rodnik feny- loalkiloiwy zaiwierajacy do 3 atomów wegla w grupie alkilowej, a X, Y, fti i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem mi¬ neralnym w rozpuszczalniku obojetnym w srodo¬ wisku reakcji, w temperaturze 0°-h100°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas bromowo- dorowy o stezeniu okolo 20^40% wagowych, a ja¬ ko rozpuszczalnik obojetny w srodowisku reakcji stosuje sie kwas octowy.

3. Siposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—90°C.

4. Sposób wedlug zastrz. \l albo 2, albo 3, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazek o wzorze ogólnym 7 lub 8 stosuje sie enamine,, a jako kwas mineralny stosuje sie rozcienczony, wodny roztwór kwasu.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas bromowo¬ dorowy.

6^ Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—50°G.

7. Sposób wytwarzania karboksyamidów dwutlen¬ ków ketobenzotiazyny o ogólnym wzorze 5 lub 6, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupy nitrowe, trójfluorometylowa albo grupy alkilowe lub alkoksylowe zawierajace do 5 atomów wegla, B.% oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca do 4 atomów wegla lub grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 ato¬ mów wegla w rodniku alkilowym, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 8 atomów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 8 ato¬ mów wegla, grupe fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w rodniku alkilowym, grupe fe- nylowa, nitrofenylowa, nafitylowa, 2-pirydylowa, 3-metylo-2-pirydylowa, 4Hmetylo-2-pirydylowa, 5- -metylo-2-pirydylowa, 6-mietylo-2-p!Lrydylowa, 4,6-dwumetylo-2-pirydylowa, 5-chloro-2-p(irydylo- wa, 5-bromo-2-pdrydyIowa, 5-nitro-2-pirydylowa, 5-karbonamido-.2-pirydylowa, 2Hpirazynylowa, 2-pi- u ryimidylowa, 4,5^wunietylo-2Hpiryimidylowa, 4- -pirymidylowa, 5nmeitylo-3-pirazynylowa, 6-metok- syn3-pirydazynylowa, l-fenylo-3-pirazolonylowa, 2- -tiazolilowa, 4-metylo^2-(tiazolilowa, 4-fenylo-2-tia- 5 zolilowa, 5^bromo^2-tdazolilowa, 4y5-dwumetylo-2- -tiazolilowa, 4,5-dwumetylo-2Jtiazolilowa, 3-izotia- zolilowa, 2-benzotiazolilowa, 6Hmetyilo-2-benzotiazo- litowa, 4^chloro-2Hbenzotiazolilowa, 6-bromo-2-ben- zotiazolilowa, 5-chloro-2Jbenzokisazolilowa, 1,3,4-tia- M diazolilowa, S-metyto-l^^tiadiazolilowa, 5nmetylo- -ly3,4-tiadiazolilowa, 1,2,4-triazolilowa, 6-fenylo-l,2, 4-triazolilowa, 7-indazolilowa albo jedno-lub dwu- podstawiona grupe fenylowa, w której podstawni¬ kami sa atomy chlorowca, grupa hydroksylowa, w grupa alkoksylowa lub tioalkoksylowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupa alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, grupa trójfluorometylowa, ace¬ tylowa, metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7 20 lub 8, w których to wzorach Z oznacza grupe N-pdrolidylowa, N-piperydylowa, N^piperazynylo- wa, N-morfolinylowa lub grupe o wzorze —OR, w którym R oznacza grupe arylowa, heterocykliczna, czterowodoropiranylowa, N-piperydylowa, N-pipe- 25 razynylowa, N-morfolinylowa, N-pirolidylowa, N- -ftalimidylowa, N^sukcynimidylowa, N-sacharylowa lub furfurylowa, albo gruipe o wzorze —C<0)Rs, —0(0)R3^(0>S<0)R3 albo ^CXO)NHR3, w któ¬ rych to wzorach R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, 30 grupe fenyloalfeilowa a 7—0 atomach wegla, gru¬ pe arylowa .lub grupe heterocykliczna, a X, Y, Ri i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem mineralnym w rozpuszczalniku obojetnym w srodowisku reakcji, w temperaturze 35 0°^-|1000C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 7 lub 8, w których to wzorach X, Y, Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 7 i Z oznacza grupe o wzorze —OR, w 40 którym R ma znaczenie podane w zastrz. 7 i jako kwas mineralny stosuje sie kwas bromowodorowy o stezeniu okolo 20—40% wagowych, a jako roz¬ puszczalnik obojetny w srodowisku reakcji stosuje sie kwas octowy. 45

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—0O°C.

10. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8, albo 9, zna¬ mienny tym, ze jako zwiazek o wzorze ogólnym 7 lub 8 stosuje sie enamine, a kwas mineralny sto- 50 suje sie w postaci rozcienczonego, wodnego roz¬ tworu.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas bromowo¬ dorowy. 55

12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—60°C»102 2*3 0 0 II II \Nz6r4 X, 0 0 * Jk^s-^-Ri Y o2 Wzór 5 0 Wzór 6102 293 mór 10 Wzór U Wzór 12 Wzór « X^ Y- R3 o >^S-C-NHR. S-N"R1 02 Wzór 16 Wzór ty Wzór 17