DE2541832A1 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,4-dihydro-2-subst.-3 bzw. 4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-4- bzw. 3-carboxamid-1,1-dioxiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,4-dihydro-2-subst.-3 bzw. 4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-4- bzw. 3-carboxamid-1,1-dioxiden

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DE2541832A1
DE2541832A1 DE19752541832 DE2541832A DE2541832A1 DE 2541832 A1 DE2541832 A1 DE 2541832A1 DE 19752541832 DE19752541832 DE 19752541832 DE 2541832 A DE2541832 A DE 2541832A DE 2541832 A1 DE2541832 A1 DE 2541832A1
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Joseph George Lombardino
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE 2541 832 DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEti 18 SeD 1975
ALFRED HOEPPEMER K"
DR. JUR. DIPL-CMEAA H-J. WOLfP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM
Unsere Nr. 20 150 F/La
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3,4-Dihydro-2-subst.-3 bzw. M-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1l bzw. 3-carboxamid-1,1-dioxiden.
Vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3,1*-Dihydro-2-subst.-1J-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxiden und N-substituierten 3*4-Dihydro-2-subst.-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin- *l-carboxamid-l,l-dioxiden, bei denen der N-Substituent ein heterocyclischer Rest ist.
Zur Synthese von N-substituierten Benzothiazin-carboxamiden stehen 2 Wege zur Verfügung (vgl. US-PS 3 591 584). Beim ersten Weg, der bei Verbindungen, bei denen der N-Substituent kein heterocyclischer Rest ist, beschritten wird, wird eine
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_ ρ
Verbindung der allgemeinen Formel
oder
II
worin X, Y und FL die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen, mit einem organischen Isocyanat der allgemeinen Formel R1NCO umgesetzt, worin R' ein Wasserstoffatom, eine C1- bis Cn-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
-NHR1
bzw.
Il
C-NHR1
IV
erhalten wird. Der 2. Weg wurde zur Herstellung derjenigen Verbindungen angewandt, bei denen der N-Substituent einen heterocyclischen Rest, wie z.B. einen substituierten oder unsubstituierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-a
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Pyrazolonyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Thiadiazolylrest, bedeutet.
Die Isοcyanat-Reaktion wurde nicht zur Herstellung dieser Verbindungen angewandt, weil die erforderlichen heterocyclischen Isocyanate entweder nicht stabil oder außerordentlich schwierig herstellbar sind. Die 4-Carboxamide wurden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt, worin R' eine mono-, di- oder unsübstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind. Diese Verbindungen werden unter Bildung des entsprechenden 4-Carbonsäureesters mit einem Alkohol umgesetzt, wobei Alkoholyse eintritt. Die 3-Carboxamide werden aus bekannten Verbindungen, wie z.B. einem 3-Oxo-l,2-benzcEhiazolin-2-essigsäureester, hergestellt /vgl. Chemische Berichte, Bd. 30, Seite 1267 (1897)7. Diese Benzotht azo line werden mit einem Alkalimetallalkoholat, wie z.B. Natriummethylat, in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. DimethyIsulfoxid oder Dimethylformamid, behandelt, wobei sie sich zum entsprechenden 3,4-Dihydro-1i-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,ldioxid umlagern £vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 30, Seite 221Il (1965)7. Diese Verbindung wird sodann mit einem Alkylha^ogenid, vorzugsweise einem Jodid, bei dem die Alkylgruppe mit dem Substituenten R1 identisch ist, umgesetzt, wobei der gewünschte Ester erhalten wird. Diese 3- und M-
Ester werden mit zumindest einer äqui; molaren Menge eines
Amins der allgemeinen Formel R"NH2 in Berührung gebracht, worin R" einer der zuvor genannten heterocyclischen Reste ist, wobei das gewünschte Benzothiazincarboxamid erhalten
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-H-
wird, welches mit einem heterocyclischen Rest N-substituiert ist. Es werden Standard-Amönolyseverfahren angewandt, die wohlbekannt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient zur Herstellung von 3,^-Dihydro-2H-l,2-benzothiazin-carboxamid-l,l-dioxiden der allgemeinen Formel
C-NHR2
bzw.
VI
worin X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Trifluormethyl- oder Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit bis zu H Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und R einen folgender Reste bedeuten: ein Wasserstoffatom, eine C.- bis Cg-Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Phenyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, 2-Pyridyl-, 3-Isoxazolyl-, 5-Methyl-3-isoxazolyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, Jj-Methyl-Z-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, i},6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5~Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Dimethyl^-pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyrazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-,
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2541R32
l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, iJ-Methyl^-thiazolyl-, 4-Pheny1-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-,4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3»4-Thiadiazolyl-5-Methyl-l,2,iJ-thiadiazolyl-, 5-Methyl-l,3»4-thiadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 6-Phenyl-l,2,4- riazolyl-, 7-Indazolylsowie eine mono- oder dxsubstituierte Phenylgruppe, wobei jeder Substituent ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxyoder-Thioalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe sein kann.
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder
VII
VIII
worin Z die N-Pyrrolidyl-, N-Piperidyl-, N-Piperazinyl-, N-Morpholinyl- oder eine Gruppe -OR bedeutet, wobei R eine niedere Alkylgruppe, Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine der Gruppen
0 0 0 0
ti tt ti ti
-C-R,, -C-OR,, -S-R,, -C-NHR, , die Tetrahydropyranyl-, N-
0
Piperidyl-, N-Piperazinyl-, N-Morpholinyl-, N-Pyrrolidyl-,
609817/119$
-G-
25A1B32
N-Phthalimidyl-, N-Succinimidyl-, N-Saccharyl- oder die Furfurylgruppe bedeutet, wobei R-, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe darstellt, mit einer Mineralsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C umeetzt, bis die Umsetzung unter Bildung des entsprechenden Oxocarboxamids der Formel V oder VI praktisch vollständig ist.
Wenn das Ausgangsmaterial der Formel VII oder VIII ein Enoläther oder -ester ist, wird eine starke Mineralsäure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Essigsäure, bevorzugt. Temperaturen zwischen etwa 25 und 1000C sind bevorzugt. Wenn entweder X oder Y eine Alkoxygruppe ist, wird der mildesten dieser Bedingungen der Vorzug gegeben, um eine Spaltung dieser Gruppe zu vermeiden.
Wenn das Ausgangsmaterial der Formel VII oder VIII ein Enamin ist, ist eine verdünnte wässrige Mineralsäure das bevorzugte Reagens, wobei in der Regel Temperaturen von 0 bis 500C angewandt werden.
Die Carboxamide der Formeln VII und VIII werden aus den entsprechenden Carbonsäuren, deren Herstellung weiter unten beschrieben wird, hergestellt. Zur überführung der Carbonsäuren in die entsprechenden Carboxamide können die verschiedensten bekannten Verfahren angewandt werden. Ein wohlbekanntes Verfahren besteht in der Umsetzung der Carbonsäure mit zumindest einem äquimolaren Teil eines Amins in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. praktisch wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines molaren Oberschusses eines geeigneten Reaktionspromotors, wie z.B. N-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-l^-dihydrochinolin,
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POCl , Dicyclohexylcarbodiimid oder NSN'-Carbonyldiimidazol. Das Reaktionsgemisch wird dann so lange gerührt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist, und das Produkt der Formel VII oder VIII wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Ein anderes wohlbekanntes Verfahren besteht in der Umsetzung der Carbonsäure mit Thionylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, unter einer inerten Atmosphäre bei Rückflußtemperaturen, wobei das entsprechende Säurechlorid gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, aufgenommen. Dieser wird sodann mit zumindest einer praktisch äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R2NH3 und einem geeigneten entziehenden Mittel (scavenger), wie z.B. Triäthylamin, in Berührung gebracht, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erwärmt, bis die Bildung des Carboxamids praktisch vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinten organischen Schichten werden eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Diesjkann sodann aus einer minimalen Menge siedenden Isopropanols umkristallisiert werden, wobei das Reinprodukt erhalten wird.
Ein bevorzugtes Verfahren gemäß der Erfindung ist auf die Herstellung derjenigen 3-Carboxamide gerichtet, bei denen R. die Methylgruppe ist; bei denen X und Y Wasserstoffatome sind; und solchen, bei denen Rp die 2-Thiazolyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugt sind Verfahren zur Herstellung von N-(2-Thiazolyl)-und N-(2-Pyridyl)-
3,i*-dihydro-2-methyl-M-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboamid-1,1-dioxid.
r, η η R1 7 /119 e
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Benzothiazin-dioxide sind wertvolle entzündungshemmende Wirkstoffe, welche nicht die häufig angetroffenen unerwünschten Nebenwirkungen von·corticosteroiden hervorrufen.
Die Alkoxybenzothiazin-carbonsäuren der allgemeinen Formeln VII und VIII sind selbst neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Sie können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, z.B. aus den bekannten entsprechenden Oxobenzothiazincarbonsäureestern oder -methylketonen. Die Ester können nach den verschiedensten bekannten Verfahren zur Säure hydrolysiert werden. Die Methylketone werden zur Säure unter Verwendung von beispielsweise Jod in Pyridin oxidiert.
Die bevorzugten Ausgangsstoffe sind diejenigen der Formel VII, insbesondere diejenigen, bei denen R eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe, insbesondere 2-Propylgruppe, ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis VI können, wie bekannt ist, als Gemische von Keto- und Enoltautomeren vorliegen. Diese Formeln geben die Ketotautomeren wieder; die Enoltautomeren besitzen nachfolgende Strukturen:
1 X
bzw.
Ha
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Sie unterscheiden sich von den Ketotautomeren lediglich in der Verschiebung eines Wasserstoffatoms und einer Doppelbindung. Verbindungen der Formeln VII und VIII tautomerisieren nicht, weil sich der Substituent Z nicht wie das Wasserstoffatom verschiebt.
Die Produkte des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens sind verhältnismäßig leicht erhältlich, wenn die verschiedenen 3,1l-Dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-earbonsäure-l9l-dioxide und 3»i'-Dihydro-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-earbonsäure-l,l-dioxide zugänglich sind. Diese Verbindungen wurden durch Hydrolyse der entsprechenden Ester erhalten, jedoch decarboxylieren sie schnell, wenn sie gebildet sind. Eine derartige Decarboxylierung ist von der Anwesenheit einer ß-Ketofunktion abhängig. In Abwesenheit dieser funktionellen Gruppe tritt keine Decarboxylierung auf, und die Carbonsäuren, von denen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und VIII ableiten, sind demgemäß stabil. Diese Säuren können infolgedessen als Ausgangsstoffe bei der Synthese der Carboxamide der Formeln VII und VIII verwendet werden, und der Ätherrest kann sodann mit Bromwasserstoffsäure gespalten werden, wobei der gewünschte entzündungshemmende Wirkstoff erhalten wird.
Die neuen Zwischenprodukte werden nach bekannten Verfahren hergestellt /vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 30, Seite 2241 (1965)/ oder sie können aus verwandten Verbindungen der allgemeinen Formeln
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bzw.
leicht erhalten werden, in denen X, Y, R1 und Z die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, indem man sie mit einer praktisch äquimolaren Menge Jod, beide gelöst in trockenem Pyridin in einer Konzentration von etwa 1 bis 20 Gew.-%, bei Wasserdampfbadtemperaturen in Berührung bringt, bis die Oxidation praktisch vollständig ist. Die Oxidation des Methylketons zur Säure Igm aber auch dadurch erreicht werden, daß man das Keton mit einer praktisch äquivalenten Menge Natriumhypochlorit in einem reakti ons inert en Lösungsmittel,· wie z.B. Wasser, behandelt. Das Gemisch wird sodann im Vakuum zu einem viskosen öl eingeengt, welches vermutlich das Pyridiniumsalz ist. Dieses Salz wird sodann in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 % in annähernd einem 1Ofach molaren Überschuß einer starken wässrigen Base, wie z.B. konzentrierter Kalilauge, gelöst, und die erhaltene Lösung wird während 0,5 bis 2 Stunden auf Wasserdampfbadtemperaturen erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird sodann gekühlt, mit einer starken Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, angesäuert und mit einem mit Wasser unmischbarem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder einem Petroläther, extrahiert. Dieser organische Extrakt wird selbst mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert, welche sodann mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit einer starken Mineralsäure angesäuert wird. Diesel* wässrige saure Extrakt wird
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sodann seinerseits mit einem der zuvor genannten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, und der organische Extrakt wird mit einem geeigneten Trocknungs: mittel behandelt und im Vakuum zu einem öl eingedampft, das langsam kristallisiert und die gewünschte Carbonsäure liefert.
Die US-PS 3 591 584 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
C-OR,
und
XII
worin R1. eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die Benzyl-, Phenyläthyl- oder PhenyIpropylgruppe bedeutet, und X, Y und R. die zuvor genannten Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen können die entsprechenden Enoläther und -ester übergeführt werden, indem man sie mit einem Halogenid, vorzugsweise dem Jodid, der allgemeinen Formel R1Q in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, in Gegenwart eines halogenidentziehenden Mittels (halide scavenger) wie z.B. Kaliumcarbonat, bei Rückflußtemperatur in Berührung bringt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Verbindungen, bei denen die Ketofunktion in ein Enamin übergeführt ist, werden gemäß J. Med. Chem. Bd. 16, Seite 4H (1973) hergestellt. R1. kann sodann nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, wobei eine alternative Quelle für die neuen Carbonsäure-Zwischenprodukte erschlossen wird.
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Zur überführung in die Carboxamide mit entzündungshemmenden Eigenschaften wird die zuvor genannte Säure sodann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril, in einer Konzentration von zumindest 0,2 Gew.-£ dispergiert. Unter reaktionsinerten Lösungsmitteln sind solche zu verstehen, welche unter den angewandten Bedingungen praktisch frei von nachteiligen Wirkungen auf die Reaktionsteilnehmer und -produkte sind. Diese Lösungsmittel sollten vor ihrer Anwendung getrocknet werden. Das Reaktionsmedium wird sodann mit zumindest einer praktisch äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel R3NH2 versetzt. Bevorzugte Amine sind 2-Thiazolyl- und 2-Pyridylamin. Da häufig das Amin weniger kostspielig als die Säure ist, wird die Zugabe eines Überschusses an Amin bevorzugt, um die Umsetzung vollständig zum Abschluß zu bringen. In der Regel setzen sich die Amine nicht mit den Säuren um, so daß unter normalen Reaktionsbedingungen gute Ausbeuten erhalten werden. Dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptid-Chemie sind eine Anzahl von Reagentien bekannt, welche diese Umsetzung begünstigen. Es wird angenommen, daß diese Mittel als Deny dratisierungsmitt el wirken, indem sie entweder die Bildung eines Anhydrids aus der Säure bewirken oder mit der Säure ein aktiviertes gemischtes Anhydrid bilden. Beispiele für derartige Mittel, welche die Umsetzung fördern, sind N-Äthylcarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und POCl,. Als bevorzugter Promotor für diese Umsetzung wird Dihydrochinolin angeführt. Ein Teil des genannten Promotors, welcher im wesentlichen mit der vorliegenden Menge an Säure äquimolar ist, wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Es wird bevorzugt, daft zusätzliche Mengen an Promotor
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während des ReaktionsVerlaufes zugegeben werden, um die Ausbeuten zu erhöhen, so daß insgesamt ein 2-bis 4-facher molarer Überschuß zugesetzt wird. Das Carboxamid wird dadurch gewonnen, daß man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eindampft, den Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Petroläther, löst, den unlöslichen Rückstand abfiltriert, und das Piltrat wieder zur Trockne eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer minimalen Menge eines polaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aufgelöst, mit Wasser und verdünnter Mineralsäure gewaschen, und abermals im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe Carboxamid kann direkt in der nächsten Synthesestufe verwendet werden. Andere bekannte Methoden zur Herstellung der Carboxamide sind in gleicher Weise anwendbar. Das rohe Carboxamid wird mit einer Konzentration von zumindest 1 Gew.-Ji sodann in einem reakt ions inert en Medium gelöst, welches eine Mineralsäure enthält. Das bevorzugte reaktionsinerte Medium ist Essigsäure mit einem Gehalt an etwa 20 bis 40 Gew.-ί Bromwasserstoffsäure. Die Lösung wird sodann auf eine Temperatur von etwa 50 bis 900C erwärmt, bis die Bildung eines Niederschlags aufhört. Die Peststoffe werden filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein 2,3-Dihydro-oxo-2-R1-N-R2-2H-l,2-benzothiazin-carboxamid-l,l-dioxid der Formel V oder VI erhalten wird.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
4-Isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-•1,1-dioxid
Eine dunkelrote Lösung von 300 mg (1,0 mMol) 3-Acetyl-4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid ^vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 30, Seite 2241 (1965)_7, 254 mg (1,0 mMol) Jod und 3 ml trockenes Pyridin wurden auf einem Wasserdampfbad 7,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 7 Tage stehen gelassen. Beim Einengen des ReaktionsProduktes wurde ein viskoses braunes öl, vermutlich das Pyridiniumsalz, erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Eine Lösung von 1,0 mMol des rohen Pyridiniumsalzes aus der obigen Umsetzung, 10 ml 1On Kaliumhydroxidlösung und 1 ml Wasser wurde 1 1/2 Stunden auf 1500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 3 η Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert, und die vereinten Ätherextrakte wurden mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die basische wässrige Schicht wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit 3n Salzsäure angesäuert. Die saure wässrige Schicht wurde dreimal mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, welches langsam kristallisierte; es wurden 110 mg (37 % Gesamtausbeute für beide Stufen) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 152 bis ~C erhalten; I.R.-Spektrum: 2,8 (OH) 5,95 (C=O).
Elementaranalyse: (für C1J
* 1.5
52 C % 5 H % 4 N %
berechnet 52 ,52 5 ,09 4 ,71
gefunden ,47 ,00 ,62
809817/1198
Beispiel 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden die nachfolgenden 3-Carbonsäuren hergestellt, wobei man in jedem Falle von der entsprechenden 3-Acetyl-Verbindung ausging:
CXa
X Y Rl R3 6
H H CH3 CH3
H H CH3 IsO-C4H9
H H CH3 " t-C4H9
H H H XSO-C3H7
6-OCH3 7-OCH3 CH3 iSO-C3H7
5-OCH3 H N-C3H7 C6H5CH2
6-Cl 7-Cl Methallyl n-C5Hll
5-NO2 H C2H5 t-C4H9
6-OC2H5 H H-C5H11 CH3
6-CF3 7-CF3 Allyl C2H5 (CH2) 2
5-F H CH3 C6H5(CH2>3
8-NO2 H IsO-C3H7 XSo-C3H7
5-Cn-C5H11) H IsO-C4H9 t-C4H9
6-NO2 H CH3 XSO-C3H7
6-Cn-OC5H11) 7- (n-0C5H1]L) Allyl CH3
7-F H C6H5CH2 XSO-C3H11
6-(OC2H5) · 7-(OC2H5) C6H5(CH2J2 CH3
6-Cl £tf9817/1196 6 5 2 3
25A1832
Beispiel 3
l|-Isopropoxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Eine Lösung von 1JO rag (0,135 mMol) M-Isopropoxy-^-methyl-^H-l,2-benzothiazin-3-earbonsäure-l,l-dioxid in 1,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 1*1,2 mg (0,1*12 mMol) 2-Aminothiazol in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach Zugabe von 37 mg (0,15 mMol) N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde das Reaktionsgemisch 112 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei weitere Portionen von jeweils 37 mg EEDQ in der 16. und 1JO« Stunde zugegeben wurden. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne mit einem Rotationsverdampfer wurde ein halbfester Stoff erhalten, der in Äther aufgeschlämmt und filtriert wurde. Das Ätherfiltrat wurde zur Trockne eingedampft, in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 25 ml 0,5 η Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Methylenchloridschicht wurde zu einer tief-dunkelgelben gummiartigen Masse eingeengt; Massenspektrum: M.+ = 379 (berechnet; 379). Dieses Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Auf gleiche Weise kann die entsprechende N-(2-Pyridyl)-Verbindung hergestellt werden.
Auf gleiche Weise können auch die 3-Carbonsäuren des Beispiels 2 in die entsprechenden N-(2-Thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxide übergeführt werden.
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Beispiel 4
3,4-Dihy dro-4-oxo-2-methy 1-N- (2-thiazoly 1) -2H-1,2-benzothiazin· 3-carboxamid-l,l-dioxid
Eine Lösung von 20 mg (0,053 mMol) il-Isopropoxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l)l-dioxid und 1,0 ml 32 2iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt. Nach Erwärmen der Lösung auf 50°C bildete sich innerhalb von 15 Minuten ein Niederschlag. Nach Erwärmen auf 900C während 10 Minuten wurde die Suspension abgekühlt j die Peststoffe wurden abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 4,0 mg (Ausbeute;22 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 243°C (Zers*) erhalten. Massenspektrum: M.+ = 337 (deckungsgleich mit einem Massenspektrum des authentischen Materials). Der Schmelzpunkt eines Gemisches mit authentischem Material lag bei 2420C (Zers.). Der Vergleich des DUnnschichtchromatogramms des Produktes mit demjenigen des authentischen Materials Runter Verwendung eines Gemisches von Aceton mit Hexan im Verhältnis von 9:1 als Elutionsmittel und von vorbeschichteten dünnschichtchromatographischen Silikagel-Platten von 0,25 mm (Handelsprodukte P-254 der Firma Brinkmanj7 bestätigte die Identität.
Auf ähnliche Weise können die 4-Alkoxy-Verbindungen des Beispiels 3 in die entsprechenden 3,4-Dihydro-4-oxo-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxide übergeführt werden.
Beispiel 5
Zur Herstellung der Carboxamide der allgemeinen Formel
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.C-NHR2
werden die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren des Beispiels 3 mit einem Amin der allgemeinen Formel R?NII2 umSesetzt> worin R2 ein Wasserstoffatom, eine C^- bis Cg-Alky!gruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Phenyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-,il-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5~Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, ^-Dimethyl^-pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 5~ Methyl-3-pyrazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, i},5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methy1-1,2,4-thiadiazolyl-, 5-Methy1-1,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 6-Phenyl-l,2,it-triazolyl-, 7-Indazolyl oder eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet., wobei jeder Substituent ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die Tri fluorine thy 1-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfony!gruppe ist.
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Beispiel 6
3,4-Dihydro-2-Inethyl-3-oxo-4-acetyl-2H-l,2-benzothiazin-l,ldioxid
In einen Dreihals-Rundkalben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1,1 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid C vgl. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 14, Seite 973 (197Dj, 0,51 g (0,005 Mol) Triethylamin und 10 ml trockenes Dimethylsulfoxid gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während Ο,ΊΟ g (0,005 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml Äther, langsam zugegeben wurden. Man ließ sich das Reaktiönsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 24 Stunden. Das Gemisch wurde sodann in 75 ml 3n Salzsäure gegossen^und der restliche Äther durch einen Stickstoffstrom abgeblasen. Der sich hierbei bildende feste Niederschlag wurde abfiltriert, in einer minimalen Menge kochenden Isopropanols gelöst, auf 0°C abgekühlt; der Niederschlag wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
Beispiel 7 3-Isopropoxy-2-methyl-4-acetyl-2H-l>2-benzothiazin-l>lSioxid
In einen Dreihals-Rundkolben wurden unter Stickstoff 1,31 g (0,005 Mol) 3,4-Dihydro-2-raethyl-3-oxo-4-acetyl-2H-l,2-* benzothiazin-l.l-dioxid, 0,85 g (0,005 Mol) 2-Jodpropan, 0,91 g (0,007 Mol) Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann filtriert. Das Piltrat wurde mit 50 ml Petroläther versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde unter Absaugen ab filtriert, aus einer minimalen Menge eines Gemisches von kochendem Petroläther und Chloroform umkristallisiert und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
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Beispiel 8
3-Alkoxy-4-acety1-2H"1,2-benzothiazin-l,!-dioxide
Folgende Verbindungen können, ausgehend in jedem Fall von dem entsprechenden 3-0xo-2H-l,2-benzothiazin-l,ldioxid;nach dem Verfahren der Beispiele 6 und 7 hergestellt werden:
X C-CH,
ν . I 3 		Y .OR3 R3
7-OC2H5 iso-C3H7
Y O2 H Rl CH3
X 7-Cl CH3 t-C4H9
6-OC2H5 H CH3 CgH5CH2
8-rBr H Methallyl CgH5CCH2)2
6-Cl 7-Cn-OC5H11) ^* A Q IsO-C3H7
8-NO2 1+ IsO-C3H7
5-OCH3 7-OCH3 C2H5 CgH5CCH2I3
6-Cn-OC5H11) H CH3 IsO-C4H9
6-Cl H n-C3H7 CH3
6-OCH3 H H-C5H11 C2H5
6-CH3 7-C2H5 Allyl t-C4Hg
7-CP3 ISO-C5H11
5-NO2 CH3
6-C2H5
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Beispiel 9 N-substit«-3-OxQ^H-1,2-benzothiazin-carboxamid-l, 1-dioxide
Zur Herstellung der Carboxamide der allgemeinen Formel
wird das Verfahren der Beispiele 1, 3 und 4 angewandt, wobei die Verbindungen der Beispiele 7 und 8 als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Hierbei bedeutet R? ein Wasserstoffatom, eine C.- bis Cg-Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Phenyl-, Nitrophenyl-, Napthyl-, 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methy1-2-pyridyl-, 6-Methy1-2-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5~Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dimethyl-2-pyrimidyl-, 4-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyrazinyl-, 6-Methoxy-3-pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-r, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzothiazolyl-, 4-Chlor-2-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, 5-Chlor-2-benzoxazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 5-Methy1-1,2,4-thiadiazolyl, 5-Methy1-1,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl, S-Phenyl-l,2,4-triazolyl, 7-Indazoly!gruppe oder eine mono-
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oder disubstituierte Phenylgruppe, bei der der Substituent jeweils ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu ^ Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet.
Beispiel 10
N-(2-Pyridyl)-4-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, Magnetrührer und einer Falle mit Bicarbonat als Auslaß (exhaust trap) versehen war, wurden 18 cm Benzol, 1 cm (13,9 mMol) Thionylchlorid und 0,^97 g (1,66 mMol) 4-Isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäure-l,l-dioxid gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem ölbad auf Rückflußtemperaturen erwärmt und auf diesen so lange gehalten, bis die Gasentwicklung nachließ, was nach etwa einer Stunde der Fall war. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem gelben öligen Feststoff eingedampft, welcher in Chloroform aufgenommen und unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die .Chloroformlösung des SäureChlorids wurde in einen Rundkolben gebracht, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war. Sie wurde auf einmal mit 17^ mg (1,85 mMol) 2-Aminopyridin und 0,16 cm (1,85 mMol) Triäthylamin versetzt. Nach Nachlassen des Rauchens wurde das Reaktionsgemisch .2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat versetzt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit 5 cm Chloroform gewaschen, die vereinten organischen Schichten wurden mit 25 cm·^ Wasser gewaschen, und die organischen Schichten wurden im Vakuum zu einem rohen gelben Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in 15 cm Iso-
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propanol unter Rückfluß erwärmt und, während er eine halbe Stunde unter Rückfluß war, zerrieben. Beim Abkühlen bildete sich ein gelb-weißer Niederschlag, welcher durch Absaugen abfiltriert wurde. Sein Gewicht betrug nach Trocknen an der Luft 90 mg. Er bestand aus einer Verunreinigung. Die Mutterr· lauge wurde im Vakuum zu einem gelb-braunen öl eingedampft, welches in 5 cm Isopropanol aufgenommen und unter Rückfluß erwärmt wurde. Das Gemisch wurde auf etwa 00C abgekühlt und mit einer winzigen Menge der zuvor genannten Verunreinigung geimpft. Es bildete sich ein dicker Schlamm, der eine halbe Stunde granuliert wurde. Der Schlamm wurde sodann abfiltriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in einer Menge von 92 mg (Ausbeute: 14,7 %) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in DCCl, war wie folgt:
aromatische Multiplets!
Heptet:
Singlets Doublett
1 ,7 bis 3,2 (8H)
5 ,1 bis 6,0 (IH)
7,0. (3H)
8 ,6 bis 8,7 (6H)
Beispiel 11
3,Il-Dihydro-il-oxo-2-inethyl-N-(2-pyridyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
Ein Gemisch von 1,0 g N-(2-Pyridyl)-1}-isopropoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid (2,68 mMol) des Beispiels 10 in 50 ml 32 Ziger HBr in Essigsäure wurde 0,5 Stunden bei 18 bis 20°C gerührt, auf 80°C erwärmt und 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde sodann auf 18 bis 20°C abgekühlt,und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Die Peststoffe wurden in gesättigter Natriumbicarbonatlösung 20 Minuten bei 18 bis 20°C aufgeschlämmt, abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von N,N-Dimethylacetamid und Methanol umkristallisiert. Es wurden 0,321 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199 - 202 C erhalten
(Ausbeute: 36 %).
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Die Probe zeigte R„-Werte bei der DünnschichtChromatographie» welche mit denjenigen einer authentischen Probe der Titelverbindung identisch waren; sie zeigte ferner ein identisches I.R.-Spektrum (KBr-Preßling); ein Gemisch mit der authentischen Verbindung führte zu keiner Schmelzpunktserniedrigung.
Beispiel 12
3, i|-Dihydro-4-oxo-2-methy 1-N- (2-py ridy 1) -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
In einen Dreihals-Rundkolben wurden 2,5 g (0,007 Mol) 3,2J-Dihydro-4-(N-pyrolidyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carbonsäurechlorid-ljl-dioxid /vgl. Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 16, Seite *l4 (1973)7 in einem Gemisch von trockenem Tetrahydrofuran und Benzol (^O ml) gebracht. Der Kolbeninhalt wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten mit 0,962 g (0,0098 Mol) 2-Aminopyridin versetzt, welches in 11,7 ml trockenem Tetrahydrofuran und 1,2 ml trockenem Diäthylamin gelöst war. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann annähernd 25 Stunden unter RückSjfuß erwärmt. Es wurde sodann abgekühlt und 2mal mit Äthylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zweimal mit 4 $igem wässrigen NaOH extrahiert, und die vereinten wässrigen Schichten wurden auf einen pH-Wert von etwa J| mit 6 η HCl angesäuert. Der angesäuerte Extrakt wurde sodann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na2SO1. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0,580 g (Ausbeute: 25 %) rohes N-(2-Pyridyl)-3,1»~ dihydro-4-(oxo-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,ldioxid als dunkel^elber Peststoff erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde aus einer minimalen Menge kochenden Xylole umkristallisiert; es wies einen Schmelzpunkt von I87 bis 1930C auf; M+ = 331 (berechnet; 331). + ) im Verhältnis von 11:1
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Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    O-
    Verfahren zur Herstellung von N-substit.-3,^-Dihydro-2-substit.-3 bzw. i|-oxo-2H-l,2-benzothiazin-1l bzw. 3-carboxamid-l,l~dioxiden der allgemeinen Formel
    NHR2
    -NHR.
    bzw.
    (V)
    (VI)
    worin X und Y Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Trifluoi*-,' Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen; R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; und Rp ein Wasserstoffatora, eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die Phenyl-, Nitrophenyl-, Naphthyl-, 2-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, i|,6-Dimethyl-2-pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5- Brom-2-pyridyl-, 5-Nitro-2-pyridyl-, 5-Carboxamido-2-pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidyl-, 4,5-Dimethyl-2-pyrimidyl-, k-Pyrimidyl-, 5-Methyl-3-pyrazinyl-, 6-Methoxy-3~pyridazinyl-, l-Phenyl-3-pyrazolonyl-, ^-Thiazolyl-, ^-Methyl-2-thiazolyl-, 4-Phenyl-2-thiazolyl-, 5-Brom-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-3-Isothiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 6-Methyl-2-benzo-
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    thiazolyl-, ^Chlor^-benzothiazolyl-, 6-Brom-2-benzothiazolyl-, S-Chior^-benzoxalyl-, 1,3,4-ThIa(UaZoIyI-, 5-Methyl-l,2,4-thiadiazolyl-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 6-Phenyl-l,2,4-Triazolyl-, 6-Phenyl-l,-2,4-triazolyl-, 7-Indazolylgruppe oder eine mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, bei welcher £der Substituent jeweils ein Halogenatora oder die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Thioalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder die Trifluormethyl-, Acetyl-, Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylgruppe darstellt; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    -NHR2
    (viii)
    worin Z einen N-Pyrrolidyl-, N-Piperidyl-, N-Piperazinyl-, N-Morpholinylrest oder die Gruppe -OR bedeutet, wobei R eine niedere Alkyl-, Phenylalkyl- mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Aryl- oder heterocyclische Gruppe, eine der Gruppen
    O O 0 0 die Tetra- tr ti U C-R3 , -C-OR , -S-R
    ti J     -C-NHR3,
    O
    hydropyranyl-, N-Piperidyl-, N-Piperazinyl-, N-Morpholinyl-, N-Pyrrolidyl-, N-Phthalimidyl-, N-Succinimidyl-, N-Saccharyl- oder Fury!gruppe; und R eine niedere Alkyl-, Phenyl^alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder hetero-
    8098 17/1196
    cyclische Gruppe bedeuten, und R^ die zuvor genannte Bedeutung besitzt, mit einer Mineralsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 1000C umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der R- die 2-Thiazolyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, bei der Z die Gruppe -OR bedeutet, daß man als Mineralsäure Bromwasserstoffsäure mit einer Konzentration von etwa 20 bis *10 Gew.-Jt und als reaktionsinertes Lösungsmittel Essigsäure verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ums ι
    durchführt.
    man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 90 C
  5. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII oder VIII verwendet, welche ein Bnamin ist, und daß man als Mineralsäure eine verdünnte wässrige Säure verwendet.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Bromwasserstoffsäure als Mineralsäure verwendet.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei einer Temperatur von 0 bis 50°C durchführt.
    Für: Pfizer Inc.
    New York,,N.Y., V.St.A.
    Dr.Hrtfhr.Beil Rechtsanwalt
    609817/1196
DE19752541832 1974-10-15 1975-09-19 Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,4-dihydro-2-subst.-3 bzw. 4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-4- bzw. 3-carboxamid-1,1-dioxiden Pending DE2541832A1 (de)

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