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Verfahren zur Herstellung neuer Ester Gegenstand der Erfindung ist
die Herstellung der Ester von in 5-Stellung unsubstituierten i, 4-Dihydro-4-oxo-
i -phenyl-6 - niederalkyl - pyridazin - 3 - carbönsäuren. Ein niederer Alkylrest
ist z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl. Diese Ester leiten sich vor allem von Alkoholen
mit i bis io Kohlenstoffatomen ab, wie von Aikanolen, z. B. Methanol, Äthanol oder
Propanol, von Oxaalkanolen (bezüglich der Nomenklatur vgl. Chemical Abstracts, 47
[i9531, Subject Index, S. 178s, Spalte i, Zeile 28 und S. 1134s; Spalte 3, Zeile
23), z. B. 3-Oxabutanol, 3-Oxapentanol oder 3, 6-Dioxaheptanol, von Azaalkanolen,
z. B. 3-Methyl-3-azabutanol, 3-Äthyl-3-aza-pentanof, 4-Methyl-4-aza-pentanol, 4-Äthyl-4-aza-hexanol
oder 3-Butyl-3-aza-heptanol, von Phenylmethanol, Tetrahydrofuryl-(2)-methanol, Cyclopentanol
.oder Cyclohexanol. Sie können im Phenylrest weiter substituiert sein, z. B. durch
Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Carbalkoxygruppen oder Halogenatome.
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Die Erfindung betrifft insbesondere die Rerstellung von in 5-Stellung
unsubstituierterr 1, 4-Dihydro-4- oxo - i - phenyl- 6 -niederalkyl-pyridazin-3 -
carbonsäure-niederalkyl-, -oxaalkyl- oder -azaalkyl-estern, vor allem solchen der
Formel
worin R für einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Alkykest
mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, steht, in erster Linie also des i, 4-Dihyäro-4-oxo-6
- methyl- i -phenyl-pyridazin-3 -carbonsäure- äthylesters.
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Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen sie eine zentralerregende Wirkung sowie einen Antagonismus gegenüber zentrallähmenden
Stoffen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Heilmitteln dienen. So zeigt z. B. die mit o,2 g/kg p. o. diäthylbarbitursaurem
Natrium behandelte Ratte eine -Abnahme der Spontanmotilität von etwa 506
pro Stunde auf 62. Durch die Verabreichung von 3o mg/kg s. c. i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenylpyridazin-3-carbonsäure-3'-oxapentylester
(Beispiel g) wird eine Zunahme der Spontanbewegungen auf 1475 pro Stunde hervorgerufen
(Zitterkäfigmethode). Bei letalen Dosen von diäthylbarbitursaurem Natrium (o,6 g/kg
s. c.) kann durch die Verabreichung von o,7 g/kg i. p. des obenerwähnten Esters
in Einzeldosen zu o,i g/kg bei 83)/, der Tiere der Tod verhindert werden.
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Die neuen Ester werden erhalten, wenn man in 5-Stellung unsubstituierte
i, 4.Dihydro-4-oxo-i-phenyl-6-niederalkyl-pyridazin-3-carbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen
funktionellen Derivate oder ihre Salze in ihre Carbonsäureester überführt. So kann
man die genannten Säuren oder ihre Derivate z. B. mit Alkoholen oder deren reaktionsfähigenAbkömmlingen,
wie Metallalkoholaten oder gegebenenfalls reaktionsfähigen Estern, insbesondere
solchen starker anorganischer oder organischer Säuren, vor allem der Halogenwasserstoffsäuren,
umsetzen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, daß man die Carbonsäuren mit
Diazoalkanen oder entsprechenden anderen organischen Diazoverbindungen umsetzt.
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Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln
und/oder Katalysatoren oder Kondensationsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter
Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten
Verfahren gewonnen werden. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, daß
die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe entstehen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel i 2o Gewichtsteile i, 4 - Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 8o Volumteilen Methanol und 2o Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
7 bis 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann auf 400
Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt hierauf stehen und nutscht
nach einiger Zeit den kristallisierten Niederschlag ab. Der so erhaltene z, 4-Dihydro-¢-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäuremethylester
der Formel
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol -Wasser bei Zog bis 2io°.
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Beispiel 2 eo Gewichtsteile i, 4 - Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 8o Volumteilen absolutem Äthanol und 2o Volumteüen konzentrierter Schwefelsäure
8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung auf 400 Volumteile
eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt hierauf stehen und nutscht nach einiger
Zeit den gelbweißen Niederschlag ab. Der so erhaltene i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäureäthylester
der Förmel
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 181 bis i82°.
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Beispiel 3 5 Gewichtsteile i, 4 - Dihydro - 4 - oxo - 6 - methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 2o Volumteilen n-Butanol und 2,5 Volumteüen konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden auf dem Ölbad bei 130 bis i4o° am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt und auf ioo Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige
Zeit stehen und nutscht das bräunliche Produkt ab. Es wird getrocknet, in verdünnter
Natriumcarbonatlösung kalt gerührt und mit Essigester ausgezogen. Die getrocknete
Essigesterlösung wird verdampft. Es bleibt ein kristalliner Rückstand, der aus absolutem
Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so den i, 4-Dihyäro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-n-butylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 151 bis i52°.
Beispiel 4 io Gewichtsteile
r, 4-Dihydro-4-oxo-6-met4yli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure- werden im Einschmelzrohr
mit 4o Volumteilen iso-Propanol und Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure
6 Stunden auf iio bis i2o° erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt und auf Zoo Volumteile
eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man schüttelt die Mischung mit Essigester aus,
wäscht die organische Lösung mit einer Natriumcarbonatlösung und dampft ein. Es
bleibt ein kristallisierter Rückstand, der aus absolutem Äthanol unter Zugabe von
Tierkohle umkristallisiert wird. Man erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-isopropylester
der Formel
in weißen Kristallen vom F. = 184 bis i85°. Beispiel 5 5 Gewichtsteile Z, 4 - Dihydro
- 4 - oxo - 6 - methylt-phenyl pyridazin-3-carbonsäure werden auf dem Ölbad bei
115 bis i25° mit 2o Volumteilen n-Propanol und 2,5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird auf ioo Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches
gegossen, wobei Kristallisation eintritt. Hierauf wird abgenutscht und der Filterrückstand
mit einer Natriumcarbonatlösung verrührt. Der Ester wird aus der alkalischen Lösung
mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet und eingedampft.
Es bleibt ein grauweißer Rückstand, der aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält so den i, 4-Dihydro-¢-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-n-propylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 146 bis 147°. Beispiel 6 5 Gewichtsteile i, 4
- Dihydro - 4 - oxo - 6 - methylf pheryl-pyridazin-3-carbonsäure werden in
50 Volumteile iso-Butanol mit .Salzsäure gesättigt (46 °1o), über Nacht stehengelassen
und dann 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man filtriert die heiße Lösung von
wenig Ungelöstem ab und kühlt das Filtrat, worauf das Produkt sofort auskristallisiert.
Man läßt einige Zeit stehen und putscht ab. Der Rückstand wird dann-im Mörser mit
Sodalösung verrieben, geputscht, in Wasser heiß gelöst, die Lösung über Tierkohle
filtriert und gekühlt. Das Kristaltisat wird geputscht. Man erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-isobutylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = i22 bis i23°. Beispiel 7 io Gewichtsteile i, 4-Dibydro-4-oxo-6-methyli-phenyl
pyridazin-3-carbonsäure werden in einem Rührkolben mit 6,5 Gewichtsteilen ß-Diäthylaminoäthylchlorid,
5 Volumteilen Wasser, 2,5 Gewichtsteilen Natriumcarbonat und 25o Volumteilen Aceton
2o Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kristallisat wird nach dem Kühlen geputscht
und mit Aceton gewaschen- Die Acetenlösung wird eingedampft und der kristallisierte
braune Rückstand in absolutem Äthanol und 2 n-äthylalkoholischer Salzsäure heiß
gelöst. Die Lösung wird heiß mit Tierkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe
von absolutem Äther das Hydrochlorid des 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-(3'-äthyl-3'-azaventvll-esters
der Formel
zur Kristallisation gebracht. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem
Äthanol unter Zugabe von absolutem Äther bei 206 bis 2o7° (Zers.) Beispiel
8 15 Gewichtsteile i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure werden
mit 75 Volumteilen i-Oxy=3-oxabutan und 9 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden auf dem Ölbad bei 145 bis i5o° am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt und auf .30o Volumteile- eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige
Zeit stehen und -putscht das ausgefallene Produkt. Es wird dann in Sodalösung gelöst
und mit Essigester ausgezogen. Die getrocknete Essigesterlösung wird verdampft.
Es bleibt ein grauweißem Rückstand, der in Benzol gelöst, über Tierkohle filtriert
und durch Zugabe von absolutem Äther kristallisiert wird. Man
erhält
so den x, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenylpyridazin-3-carbonsäure-3'-oxabutylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 158 bis 16o°. Beispiel g 15 Gewichtsteile x, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 75 VOlumteilen i-Oxy-3-oxapentan und g Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden auf dem Ölbad bei 145 bis i5o° am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt und auf 300 Volumteile eines Eis-Wasser -, Gemisches gegossen. Man
läßt einige Zeit stehen und nutscht das ausgefallene Produkt ab. Es wird dann in
Sodalösung gelöst und reit Essigester ausgezogen. Die getrocknete Essigesterlösung
wird eingedampft. Es bleibt ein Rückstand, der in Benzol gelöst, über Tierkohle
filtriert und durch Zugabe von absolutem Äther umkristallisiert wird. Man erhält
so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure-3'-oxapentylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 131 bis 132°. Beispiel io 12 Gewichtsteile 1,
4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-(4'-nitro-phenyl)-pyridazin .3-carbonsäure werden mit
6o Volumteilen absolutem Äthanol und 12 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
=o Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und über
6oo Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Man läßt einige Zeit stehen
und nutscht das ausgefallene Produkt ab. Es wird dann im Mörser mit Sodalösung verrieben,
genutscht, in Äthanol heiß gelöst, die Lösung über Tierkohle filtriert und gekühlt,
worauf Kristallisation eintritt. Man erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-nitro-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäureäthvlester
der Formel
in Form leicht gelblicher Kristalle vom F. = 161 bis x62°.
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Beispiel ii i2 Gewichtsteile r, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl (3'-nitro-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure
werden ir 6o Volumteilen absolutem Äthanol und 12 Volumteiler konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden auf dein Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und
auf 6oo Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die wäßrige Lösung wird
dann mit Essigester ausgezogen. Die organische Lösung wird mit Sodalösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleibt ein dunkler Rückstand,
der in verdünntem Äthanol heiß gelöst wird. Die Lösung wird über Tierkohle filtriert
und zur Kristallisation gekühlt. Man erhält so den 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-rnethyl-i-(3'-nitro-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der Formel
in 1;orm gelber Kristalle vom F. = 183 bis 184°. Beispiel i2 14 Gewichtsteile 1,
4-Dihydro-4-oxo-6-methyli-(4'-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure werden in
8o Volumteilen absolutem Äthanol und 1o Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
6 Stunden auf dem Wasserbacd am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch 'wird gekühlt und
auf 32o Volumteile eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die wäßrige Lösung wird
dann mit Essigester ausgezogen. Die organische Lösung mit Sodalösung mehrmals gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und ein&edampft. Es bleibt ein brauner Rückstand,
der in Äthanol heiß gelöst wird. Die Lösung filtriert man über Tierkohle, kühlt,
worauf Kristallisation eintritt. Man erhält so den i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-carbäthoxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 156 bis 157°. Die als Ausgangsstoff verwendete
i, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure kann wie
folgt gewonnen werden: 41 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäure, x2,3 Gewichtsteile Natriumhydroxyd
und 20,7 Gewichtsteile Natriumnitrit werden in 450 Volumteilen Wasser gelöst
und auf - 5 bis o° gekühlt. Zu dieser Lösung wird Salzsäure (1o5 Volumteile konzentrierter
Salzsäure
gemischt mit go Volumteilen Wasser) innert i Stunde und
bei o° unter Rühren zugetropft. Diese Diazolösung wird dann unter weiterem Rühren
zu einer Lösung von 37,8 Gewichtsteilen Triacetsäurelacton, 45 Gewichtsteilen Sodalösung
und 60o Volumteilen Wasser portionenweise bei io° zugegeben. Der ausgefallene Farbstoff
wird nach i Stunde genutscht, gut gewaschen und in einer verdünnten alkalischen
Äthanollösung, hergestellt aus 3o GewichtsteilenNatriumhydroxyd, 450 Volumteilen
Äthanol und 60o Volumteilen Wasser, aufgenommen und während i Stunde am Rückfluß
erhitzt. Dann wird die Lösung mit y8ooVolumteilen Wasser verdünnt, 1/2 Stunde stehengelassen,
über Tierkohle filtriert und mit Salzsäure sauer gestellt. Der gelbbraune Niederschlag
wird genutscht, gewaschen und getrocknet. Man erhält so die z, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-carboxy-phenyl)-pyridazin-3-carbonsäure,
die sich oberhalb 300° zersetzt.
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Beispiel 13 io Gewichtsteile 1, 4-Dihydro-4-oxo-i,-(4'-bromphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden mit zoo Volumteilen absolutem Äthanol und 5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure
io Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und auf
Zoo Gewichtsteile Eis gegossen. Man läßt einige Zeit stehen und schüttelt die Lösung
mit Essigester aus. Die organische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der braune kristalline Rückstand wird in Äthanol gelöst
und über Tierkohle filtriert. Durch Zugabe von absolutem Äther kristallisiert der
1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-l- (4'-bromphenyl) -pyridazin-3-carbonsäure-äthylester
der, Formel
in Form weißer Kristalle vom F. = 145 bis i46°. Die als Ausgangsstoff verwendete
Carbonsäure kann wie folgt gewonnen werden: 34,3 Gewichtsteile p-Bromanilin werden
in 150 Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst
und unter Rührung auf - 5 bis o° gekühlt. Dann wird mit einer Lösung von
13,8 Gewichtsteilen Natriumnitrit in go Volumteilen Wasser tropfenweise bei
o° versetzt und die Diazolösung zu einer Lösung von 25,2 Gewichtsteilen Triacetsäure-lacton,
25,2 Gewichtsteilen Soda und 500 Volumteilen Wasser portionenweise bei 1o°
unter Rühren zugegeben. Der ausgefallene Farbstoff wird mit iooo Volumteilen Wasser
verdünnt und noch i Stunde gerührt, dann genutscht und gut gewaschen. Das Nutschgut
wird in einer alkalischen Äthanollösung, bestehend aus io Gewichtsteilen Natriumhydroxyd,
300 Volumteilen Äthanol und 400 Volumteilen Wasser 3 bis 4 Stunden auf dem
Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Mischung auf 1500 Volumteile Wasser
gegossen, nach i1/2 Stunden über Tierkohle filtriert, mit Salzsäure sauer gestellt,
genutscht und der Rückstand gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 1, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-(4'-bromphenyl)-pyridazin-3-carbonsäure,
die nach Umkristallisieren aus Essigester einen Zersetzungspunkt von 251 bis 253°
zeigt. Beispiel 14 5 Gewichtsteile z, 4-Dihydro-4-oxo-6-methylz-phenyl-pyridazin-3-carbonsäure
werden in 30 Volumteilen Methanol warm gelöst. Die gekühlte Lösung wird dann
mit überschessigem 1 Diazomethan in ätherischer Lösung versetzt. Nach mehrstündigem
Stehen wird die Lösung auf die Hälfte eingedampft, gekühlt und der Niederschlag
genutscht und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den im
Beispiel = beschriebenen a, 4-Dihydro-4-oxo-6-methyl-i-phen 1-pyridazin-3-carbonsäuremethyleßter
in Form weiße Nadeln vom F. = Zog bis 2i0°.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung
kein Schutz begehrt.