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Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidverbindunggn Es wurde gefunden,
daß man Sulfonamidverbindungen in technisch einfacher Weise erhält, wenn man Benzolschwefelhalogenide,
deren Benzolkern in p-Stellung zur Schwefelhalogenidgruppe durch das Stickstoffatom
einer stickstoffhaltigen Gruppe substituiert ist, mit Aminen der cyclischen Reihe
umsetzt und das so erhaltene p-substituierte Benzolschwefelamid durch Einwirken
von Oxydationsmitteln unter milde wirkenden Reaktionsbedingungen in das entsprechende
Sulfonamid überführt.
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Als Oxydationsmittel können z. B. Wasserstoffperoxyd, Kaliumbichromat,
Kaliumpermanganat, Salpetersäure u. dgl. verwendet werden. Als cyclische Substituenten
der Schwefelamidgruppe kommen vor allem aromatische, heterocyclische oder aromatischheterocyclische
Reste, z. B. des Benzols, 3, 5-Dihalogenbenzols, Benzol-4-sulfonamids, Benzol-4-sulfonsäure-methyl-
oder -dimethylamids, Pyridins, 5-Halogenpyridins, Thiazols, Methylthiazols, Benzthiazols
und ähnliche, in Betracht. Die am Benzolkern in p-Stellung zur Schwefelamidgruppe
stehende stickstoffhaltige Gruppe ist vorzugsweise eine Nitro-, Acylamino-, Azomethin-
oder Aminogruppe. Die Oxydation wird zweckmäßig unter Kühlen eingeleitet und bei
Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur zu Ende geführt. Zu hohe Temperatur
führt zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte, da dann die Zersetzung der Schwefelamide,
die von wäßrigen Agentien und besonders von verdünnten Säuren leicht zersetzt werden,
rascher als die Oxydation erfolgt.
Bei der Auswahl des Oxydationsmittels
und der Oxydationstemperatur muß der Substitution der Schwefelamidverbindung Rechnung
getragen werden. So werden Verbindungen, die weitere leicht oxydable Substituenten
enthalten, möglichst kalt und zweckmäßig mit Wasserstoffperoxyd umgesetzt, andere
beständigere Verbindungen mit Salpetersäure oder Permanganat. Die entstandenen Sulfonamide
fallen meist unmittelbar kristallin an und lassen sich vermöge ihrer schwach sauren
Natur von allen anderen Produkten mit Hilfe starker Alkalien abtrennen und reinigen.
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Es war bereits bekannt, Verbindungen, wie sie nach dem vorliegenden
Verfahren umgewandelt werden sollen, auf andere Weise, insbesondere durch Einwirken
von Stickstoffbasen auf entsprechende Sulfochioride, zu erhalten (vgl. z. B. Beilstein,
4. Aufl., Bd. ii, S. 68, und Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 24
[Z891], S.3759). Die Vorteile des beanspruchten Verfahrens liegen u. a. in der leichteren
Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien und in der guten Durchführbarkeit der Umsetzung.
Die Umsetzungen zwischen dem 4-Nitrobenzolschwefelhalogenid und den gemäß dem vorliegenden
Verfahren anzuwendenden Aminen verlaufen im allgemeinen fast quantitativ.
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Man hat bereits auf Arylschwefelamide, im besonderen auf Arylschwefelanilide,
Oxydationsmittel einwirken lassen und dabei je nach der Substitution des Anilidrestes
Arylschwefeliminochinone oder amorphe, vielfach als Gemisch angesprochene Produkte
erhalten, deren Konstitution mit Sicherheit nicht festgestellt werden konnte. Demgegenüber
ist es überraschend, daß man die oben gekennzeichneten Ausgangsstoffe in der beschriebenen
Weise in die gut kristallisierten und chemisch einheitlichen Sulfonamidverbindungen
überführen kann.
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Die Verfahrenserzeugnisse sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte
für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Beispiel i Eine Lösung von
25 g a-Aminopyridin in 250 ccm Äther wird unter Rühren langsam mit einer Lösung
von 20 g 4-Nitrobenzolschwefelchlorid in Zoo ccm Äther versetzt. Es fällt ein gelblichweißer,
anfangs harziger, bald kristallin erstarrender Niederschlag. Nach einstündigem Erwärmen
auf 30° saugt man den Niederschlag ab, verrührt ihn mit 300 ccm kaltem Wasser
und kristallisiert den in Wasser unlöslichen Anteil aus Aceton, dann aus Benzol
um. Man erhält das 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-pyridin in Form gelber Kristallnadeln
vom F. 164°.
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5 g 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-pyridin werden in 7o ccm Eisessig
angeschlämmt und unter Kühlung mit 14 g Wasserstoffperoxyd (2o°/oig) versetzt. Man
rührt ia Stunden bei Zimmertemperatur, wobei allmählich klare Lösung eintritt und
anschließend eine neue Verbindung in glitzernden Blättchen auszufallen beginnt.
Nach Absaugen und Waschen mit Äther erhält man das chemisch reine 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-pyridin
in farblosen Kristallen. Die Verbindung löst sich in n-Natronlauge mit gelber Farbe
und fällt auf Zusatz von Essigsäure wieder aus. Sie liegt dann in farblosen Blättchen
vom Schmelzpunkt 164 bis z65° vor.
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Beispiel 2 6 g 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-pyridin werden in Zoo
ccm Eisessig aufgeschwemmt und unter Kühlen und Rühren langsam mit einer Lösung
von io g Natriumbichromat in 25 ccm Wasser versetzt. Man hält die Temperatur der
Mischung anfangs auf 15°, später 12 Stunden ohne Kühlung auf 2o bis 25°. Nach Verdünnen
mit Zoo ccm Wasser wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man
löst in n-Natronlauge und filtriert von einem kleinen Teil ungelöster Substanz ab.
Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Dabei fällt das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-pyridin
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 164 bis Z65° aus. Wird die Oxydation bei
höherer Temperatur durchgeführt, dann steigt die Menge des in Lauge unlöslichen
Nebenproduktes. Beispiel 3 5 g 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-pyridin werden in Zoo
ccm Eisessig angeschlämmt und tropfenweise mit io ccm Salpetersäure versetzt. Es
werden nitrose Gase frei, und die Temperatur steigt von selbst bis auf 5o°. Nach
zwölfstündigem Stehen wird mit Zoo ccm Wasser verdünnt. Danach setzt die Kristallisation
langsam ein. Nach 30 Minuten werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und wie im Beispiel e angegeben gereinigt. Man erhält das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-pyridin
vom Schmelzpunkt 164 bis 165°.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 40 g 4-Toluidin in Zoo ccm Chloroform wird
unter Kühlung langsam mit einer Lösung von 35 g 4-Nitrobenzolschwefelchlorid in
300 ccm Chloroform versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt, die Chloroformlösung zweimal mit Wasser ausgeschüttelt,
getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und eine geringe
Menge unlösliche Substanz abfiltriert. Nach Eindampfen des Äthers erhält man ein
braunes Öl, das bald kristallin erstarrt und nach Zusatz von Ligroin abgesaugt wird.
Das 4-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-toluol bildet ein gelbes Pulver vom F. 74°.
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Eine Lösung von 8 g 4-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-toluol in Zoo ccm
Eisessig wird unter Rühren und guter Kühlung langsam mit 30 g 2o°/oigem Wasserstoffperoxyd
versetzt. Die anfangs gelbe Lösung färbt sich allmählich weinrot, und es scheiden
sich langsam Kristalle ab. Nach 18stündigem Stehen wird vorsichtig mit
50 ccm Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Man löst das Rohprodukt
in warmer n-Natronlauge, filtriert von etwas ungelöstem braunem Pulver ab und säuert
das Filtrat an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol umgelöst.
Man erhält das 4-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-toluol in gelben Kristallen vom F.
18o bis 181°. Aus der Mutterlauge lassen sich bei Verdünnen
mit
Wasser noch weitere Mengen des Produktes gewinnen.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 8 g 4-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-toluol
in 8o ccm Eisessig wird allmählich unter Rühren mit einer Lösung von 6 g Kaliumpermanganat
in 30 ccm Wasser versetzt. Die Oxydationslösung muß gut gekühlt werden, da
die Umsetzung sonst sehr heftig erfolgt. Nach längerem Rühren bei .Zimmertemperatur
wird mit Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Man reinigt ihn durch Lösen
in Natronlauge, Wiederausfällen mit Salzsäure und anschließendes zweimaliges Umlösen
aus Alkohol. Man erhält das 4-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-toluol in hellgelben Nadeln
vom F. i8o bis i81°.
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Wie in diesen Beispielen beschrieben, lassen sich auch andere Sulfenamide
oxydieren, z. B. das 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-thiazol (aus Aceton derbe Kristalle
vom F. 166°) liefert das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-thiazol (aus Eisessig gelbe
Kristalle vom F. 26o'); das 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-4-methylthiazol (aus Dioxan
gelbe Kristalle vom F. 183°) liefert das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-4-methylthiazol
(aus Eisessig gelbe Kristalle vom F. t94°). Beispiel 6 26 g 2-Amino-5-äthylthiodiazolwerden
in 300 ccm Äther suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von ig g 4-Nitrobenzolschwefelchlorid
in Zoo ccm Äther versetzt. Nach zwölfstündigem Rühren wird der Niederschlag abgesaugt
und mit Wasser von 30' ausgezogen. Nach Umlösen aus Benzol oder Alkohol erhält man
das 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-5-äthylthiodiazol in gelben Kristallen vom F.
145'. Die Substanz ist noch nicht analysenrein. Durch mehrfaches Umkristallisieren
steigt der F. auf 164'.
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12 g 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-5-äthylthiodiazol werden in
300 ccm 3o°/"iger Essigsäure unter Rühren auf 5o bis 6o' erhitzt und langsam
mit g g feingepulvertem Kaliumpermanganat versetzt. Zur Vervollständigung der Oxydation
wird noch einige Stunden bei 5o bis 6o' gerührt, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht
und abgesaugt. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert, wobei das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-5-äthylthiodiazol
in hellgelben Kristallen ausfällt. Diese werden abgesaugt, in verdünntem Ammoniak
gelöst, die Lösung wird filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag
wird filtriert und schließlich aus Methanol umgelöst. Das so erhaltene Reinprodukt
schmilzt bei 185'. Beispiel 7 In eine Suspension von 30 g 4, 4'-Dinitrodiphenyldisulfid
in i5o ccm Methylenchlorid wird unter Kühlung langsam Chlor eingeleitet, bis der
Ausgangsstoff in Lösung gegangen ist. Man fügt 48 g 2-Amino-4, 6-dimethylpyrimidin
zu und rührt 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser, dann mit Alkohol gut ausgewaschen und getrocknet. Das 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-4,
6-dimethylpyrimidin bildet fast farblose Kristalle vom F. 216'. 10 9 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-4,
6-dimethylpyrimidin werden in einer Lösung von 5o ccm Essigsäure in ioo ccm Wasser
suspendiert und bei 4o bis 5o' unter Rühren allmählich mit g g gepulvertem Kaliumpermanganat
versetzt. Man erhitzt noch 2 Stunden auf 4o bis 5o', dann 2 Stunden auf 7o' und
versetzt anschließend mit Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Man saugt vom Mangandioxydschlamm
ab, wäscht mit heißem, etwas Ammoniak enthaltendem Wasser nach und säuert das gelbgefärbte
Filtrat mit Essigsäure an. Dabei fällt das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethylpyrimidin
in silbrig glänzenden Blättchen aus. Diese werden zwecks Reinigung aus ammoniakalischer
Lösung mit Essigsäure umgefällt oder aus 5o°/oigem Alkohol umkristallisiert. Das
Reinprodukt zeigt den F. 218°.
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In entsprechender Weise erhält man durch Oxydation von 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-pyrimidin
gelbe Kristalle, das 2-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-pyrimidin, F.272°, aus 2-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-4-methylpyrimidin
vom F. 1g2° durch Oxydation das 2 - (4' - Nitrobenzolsulfonamido) - 4 - methylpyrimidin,
F. 26o°. Beispiel 8 Eine Suspension von 319 4, 4'-Dinitrodiphenyldisulfid in
250 ccm Methylenchlorid wird bei 2o bis 25' so lange mit Chlor behandelt,
bis der Ausgangsstoff vollständig in Lösung gegangen ist. Dann wird eine Lösung
von 49 g 4-Amino-2, 6-dimethylpyrimidin (Kyanmethin) in 300 ccm Dimethylformamid
bei 30 bis 40' eingetropft. Es fällt während des Eintropfens ein Niederschlag von
Kyanmethinhydrochlorid, der sich wieder löst, worauf ein neuer Niederschlag auszufallen
beginnt. Nach zwölfstündigem Rühren saugt man den Niederschlag ab, gießt das Filtrat
in 31 Wasser, wobei das 4-(4'-Nitrobenzolsulfenamido)-2, 6-dimethylpyrimidin ausfällt.
Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Dioxan um. Das Reinprodukt
bildet fast farblose Kristalle vom F. 225'.
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16,2 g dieses Produktes werden in Soo ccm Wasser und 30 ccm
Ammoniak suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 15 g Kaliumpermanganat
in 300 ccm Wasser versetzt. Man rührt bis zur vollständigen Entfärbung des
Permanganats, fügt 30 ccm Natronlauge (3o°@ig) zu, saugt vom Mangandioxyd
ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Das 4-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-2,
6-dimethylpyrimidin bildet nach einmaligem Umfällen hellgelbe Kristalle vom F. 211'.
Die Ausbeute beträgt 13,5 g.