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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Chinazolinonen der allgemeinen Formel (I) :
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in der R, R1, R2 und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Ri und/oder Ra ausserdem einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, X ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Trihalogenmethylgruppe und Y eine Sulfamylgruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Chinazolinone mit einem 7ständigen Halogenatom oder einer 7ständigen Trihalogenmethyl- oder Alkylgruppe und einer 6ständigen Sulfamylgruppe sind Diuretika und weisen den Vorteil auf, dass sie vorwiegend als chloruretische Mittel und nicht als Bicarbonatausschwemmer wirken. Da sich unter diesen Bedingungen eine Stoffwechselacidose nicht entwickelt, kann eine sehr viel längere Diurese aufrechterhalten werden. Gleichzeitig besitzen die Chinazolinone eine geringe Toxizität und sind in hohem Masse von den unerwünschten Eigenschaften von quecksilberhaltigen Diuretika frei, die man als die klassischen chloruretischen Mittel bezeichnen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Chinazolinone sind daher als Diuretika besonders wertvoll und wirksam und bieten auch insofern einen besonderen Vorteil, als sie nur eine milde Kaluresis bei ihrer Anwendung hervorrufen und in erster Linie Natrium- und Chloridionen an Stelle von Bicarbonationen ausschwemmen, so dass ihre Verabreichung nicht mit dem Nachteil verbunden ist, Acedosen hervorzurufen.
Auch einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der 7-Halogen- (oder 7-Tri- halogenmethyl-oder 7-Alkyl)-6-sulfamylchinazolinone verwendeten Ausgangs- und Zwischenstoffe besitzen eine diuretische Wirkung.
Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinazolinone am Ringkohlenstoffatom zwei ungleiche Substituenten tragen, dann fällt das Produkt in Form des DL-Racemats an. Derartige racemische Gemische können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von optisch aktiven Salzen in ihre D- und L-Isomeren zerlegt werden. Obgleich die isolierten D- und L-Isomeren sich in ihrer Wirksamkeit unterscheiden, werden vorzugsweise nur die Racemate hergestellt, da die Zerlegung dieser Gemische in die optischen Antipoden kostspielig ist und in der Regel auf Grund wirtschaftlicher Überlegung nicht gerechtfertigt erscheint.
Die 1, 2, 3, 4-Tetrahydrochinazolinone können in tautomeren Formen vorliegen. Als Beispiel hiefür soll die folgende Gleichgewichtsreaktion wiedergegeben werden :
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Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in der Ketoform und nicht in der Enolform wiedergegeben.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von 4-Chinazolinonen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) wird a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel (II) :
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mit einem Amin der Formel R3NH2, worin R3 wie oben definiert ist, weiter kondensiert, b) gegebenenfalls die Produkte der Stufe a) alkyliert und c) wenn nötig, X in ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Trihalogenmethylgruppe und/oder Y in eine Sulfamylgruppe überführt.
In den Beispielen sind auch geeignete Herstellungsmethoden für einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangs- und Zwischenprodukte beschrieben, die allgemein anwendbar sind.
Die in den Beispielen angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel l : Herstellung von 7-Chlor-2, 2-dimethyl-6-suIfamyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolinon- ( 4).
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3 Teile 4-Chlor-5-sulfamyl-anthranilsäure werden in 30 Teilen Dimethylformamid mit 3 Teilen Tri- äthylamin behandelt. Der eiskalten Lösung setzt man unter gutem Rühren 3 Teile Chlorkohlensäure- äthylester zu. Nach 10 min gibt man 24 Teile konz. wässerigen Ammoniak zu und erwärmt das Gemisch auf einem Dampfbad auf 80 C. Die Lösung wird im Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt und mit 60 Teilen Wasser versetzt. Man filtriert die weissen Kristalle des 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamylanilins ab und kristallisiert aus wässerigem Alkohol um.
Das 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin wird in 60 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und mit einem Überschuss an Aceton und anschliessend mit 4 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluss dampft man die Lösung zur Trockne ein, löst die erhaltene Fest-
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a) Man löst 2 Teile 4-Chlor-5-sulfamyl-anthranilsäure und 2 Teile Tri-n-butylamin in 100 Teilen trockenem Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung in einem Eis-Alkohol-Bad auf -50 C ab. Dann setzt man unter Rühren auf einmal 1 Teil Chlorkohlensäureäthylester zu. Nach 10minütigem Belassen bei dieser Temperatur versetzt man mit einem Überschuss an flüssigem Ammoniak, erwärmt das Gemisch kurz auf etwa 60 C und engt dann im Vakuum ein, wobei man einen festen Rückstand erhält.
Man wäscht die Festsubstanz mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet an der Luft und erhält so 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäureamid. b) Ein Gemisch von 5 Teilen des gemäss a) erhaltenen Produktes, 2 Teilen Propionacteal und 50 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther mit einem Gehalt von 1 Teil gelöstem HCl-Gas wird auf einem Dampfbad 1-2 h unter Rühren erhitzt. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, kristallisiert den festen Rückstand aus wässerigem Aceton um und erhält so 2-Äthyl-7-chlor-6-sulfamyl-1, 2, 3, 4- tetrahydro-chinazolinon- (4) vom F = 248-250 C.
Beispiel 3 : Herstellung von 7-Chlor-2-äthyl-6-sulfamyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolinon- ( 4).
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Man löst 1 Teil 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure, 1 Teil Propionaldehyddiäthylacetat und 0, 5 Teile konz. Salzsäure in 60 Teilen Diäthylenglykoldimethyläther. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad 1-3 h erhitzt. Man kühlt die erhaltene Lösung ab, setzt einen Überschuss an konzentriertem Ammoniak zu und setzt das Erhitzen unter Rückfluss 3-4 h fort. Das so erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen. Man reinigt das Endprodukt durch Auflösen in verdünnter Natronlauge und Wiederausfällen durch Mineralsäure. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen an der Luft schmilzt das Produkt bei 248-250 C.
Die Herstellung der in den vorangegangenen Beispielen als Ausgangsstoff verwendeten 4-Chlor-5sulfanylanthranilsäure kann z. B. in nachstehender Weise erfolgen : a) 17 Teile Natriumchlorid werden allmählich zu 100 Teilen eisgekühlter Chlorsulfonsäure zugesetzt.
Die Reaktion beginnt unter Freisetzung von HCl. Dann setzt man allmählich 58 Teile N-Acetyl-5-chlortoluidin zu dem eisgekühlten Gemisch zu. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 90 bis 100 C bis zur Beendigung der Reaktion erhitzt. Die Cl-Entwicklung hält während eines guten Teiles dieser Zeit an. Man kühlt dann das Gemisch und giesst es langsam unter gutem Rühren auf 500 Teile Eis.
Man erhält so ein Rohprodukt, das man abfiltriert und zweimal mit 50 Teilen Eiswasser wäscht. Den so erhaltenen feuchten Kuchen setzt man unter Rühren 500 Teile wässeriger Ammoniaklösung zu, wobei die Temperatur auf 90-100 C steigt. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man das Gemisch auf Zimmertemperatur ab und lässt es bis zur vollständigen Ausfällung stehen. Den Niederschlag filtriert man ab und behandelt den Kuchen mit 250 Teilen in NaOH, wonach man abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle
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(5-Chlor-4"sulfamyl-N-acetyltoluiain) ausgefällt. b) 40 Teile des gemäss a) erhaltenen Produktes werden allmählich zu einer Lösung von 50 Teilen Kaliumpermanganat in 400 Teilen warmem Wasser zugesetzt. Man erhitzt das Gemisch auf 90-100 C, bis die Reaktion beendet ist.
Während der Reaktion bildet sich ein brauner Niederschlag von MnO, der abfiltriert und dreimal mit je 50 Teilen in Natronlauge gewaschen wird. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten entfärbt man mit Aktivkohle und säuert das erhaltene Filtrat auf einen pH-Wert von 2 an. 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetylanthranilsäure fällt als Festsubstanz aus. c) 10 Teile des gemäss Beispiel b) erhaltenen Produktes werden in einem warmen Gemisch von 200 Teilen HCI und 200 Vol.-Teilen Äthanol gelöst. Man erhitzt das Gemisch unter Rückfluss, bis die Umsetzung
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beendet ist, kühlt dann und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Das so erhaltene feste Produkt nimmt man in 200 Teilen Natronlauge auf, entfärbt mit Aktivkohle und säuert das Filtrat bis zur Kongorotreaktion an. 4-Chlor-5-sulfamyl-anthranilsäure scheidet sich ab und kann gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Zur Verwendung bei der Herstellung von Chinazolinonen ist eine Reinigung jedoch nicht erforderlich.
Nach einer andern Arbeitsweise werden 10 Teile des gemäss b) erhaltenen Produktes in 35 Teilen wässeriger 3n-Natronlauge dispergiert. Man erhitzt das Gemisch dann unter Rückfluss bis zur Beendigung der Reaktion. Man klärt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und kühlt dann das Filtrat auf 0 C. Man erhält so das Natriumsalz der 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure.
Zur Herstellung der freien Säure säuert man das Natriumsalz mit wässeriger Mineralsäure unter Verwendung von Kongorot als Indikator an. Es bildet sich ein in der Farbe von weiss etwas abweichender Niederschlag, der ab : filtriert und mehrere Male mit kleinen Anteilen Eiswasser gewaschen wird. Hiedurch wird eingeschlossenes Natriumchlorid entfernt, doch ist darauf zu achten, das Waschen mit sehr kleinen Mengen Eiswasser vorzunehmen, die nur zum Lösen des Natriumchlorids ausreichen, da die Säure selbst in Wasser etwas löslich ist und grössere Mengen Waschwasser zu einem gewissen Verlust an Produkt führen würden.
In ähnlicher Weise kann 4-Brom- und 4-Fluor-5-sulfamylanthranilsäure erhalten werden, wenn man in Stufe a) statt von N-Acetyl-5-chlortoluidin von N-Acetyl-5-bromtoluidin bzw. von N-Acetyl-5-fluor- toluidin ausgeht.
Diese Ausgangsstoffe können auch am N-Atom substituiert sein. So kann z. B. 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure durch Umsetzen mit 50 Teilen Propionsäureanhydrid bei 90-100 C, Eintragen des Reaktionsgemisches in Eiswasser und Abtrennung des sich abscheidenden Feststoffes 4-Chlor-5-sulfamyl- N-propionylanthranilsäure erhalten werden.
Ferner kann durch Ersatz des 5-Chlor-4-sulfamyl-N-acetyltoluidins in Stufe b) durch 40 Teile 4-Sulfamyl-5-trifluormethyl-N-acetyltoluidin ein weiterer wichtiger Ausgangsstoff, die 4-Sulfamyl-5-tri- fluormethyl-N-acetylanthranilsäure hergestellt werden.
Beispiel 4 : Herstellung von 7-Chlor-2-methyl-6-sulfamyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolinon- (4).
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Eine Lösung von 0, 50 g (0, 002 Mol) 4-Chlor-5-sulfamyl-anthranilamid in 50 ml Diäthylenglycoldimethyläther mit einem Tropfen HC1 (konz. ) wird mit 0, 32 ml (0, 002 Mol) Acetaldehyd-diäthylacetal l h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen der Lösung zur Trockne werden 0, 40 g Feststoff erhalten und aus 50%igem wässerigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute 45%, F = 282-283 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> für <SEP> C9H10N3SClO3: <SEP> C <SEP> 39,2%; <SEP> H <SEP> 3,63%, <SEP> N <SEP> 15,3%, <SEP> S <SEP> 11,7%, <SEP> C <SEP> 12, <SEP> 9%. <SEP>
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Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 39, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 60%, <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 1%, <SEP> S <SEP> 11, <SEP> 8%, <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 7%. <SEP>
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Beispiel 5 : Herstellung von 7-Chlor-6-sulfamyl-1,2,3,4-tetrahydrochinozolinon-(4).
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Bei Ersatz des in Beispiel 4 verwendeten Acetals durch 1, 0 g Paraformaldehyd werden 50% Endprodukt F = 254-256 C, erhalten.
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Analyse <SEP> : <SEP> Ber. <SEP> : <SEP> für <SEP> C, <SEP> HN, <SEP> SCIO, <SEP> : <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 06%, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 3%, <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 37, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 30%, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> S <SEP> 12, <SEP> 2%. <SEP>
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