DE1770420C3

DE1770420C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten

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Publication number: DE1770420C3
Application number: DE19681770420
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1968-05-15
Publication date: 1976-02-19

Description

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomet' ylindol der allgemeinen Formel II

CH₂ — NH₂

(II)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von !,S-Dihydro^H-l/l-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel 1

(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminomethylindol in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

Die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrealxantien, Anticonvulsiva und Hypnotika.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine bekannt. Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 11 45 626 erhält mai, diese Verbindungen in schlechter Ausbeute durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenons mit Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylester. So kann z. B.

is rohes 7-Chlor-1 -methyl - 5-phenyl -1,3 -dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on durch Erhitzen von S-Chlor^-methylaminobenzophenon mit GI ycinäth\ I-ester-hydrochlorid in einer Ausbeute von höchstens 30% erhalten werden.

Nach dem aus der niederländischen Offenlegungsschrift 65 00446 bekannten Verfahren wird ein 2-Aminobenzophenon mit Phthalimidoacetylchlorid kondensiert und das erhaltene 2-Phthalimidoacetamidobenzophenon mit Hydrazinhydrat zum entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on umgesetzt. Die Ausbeute bei der Herstellung von 7-Chlor-l-methy!-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on beträgt, ausgehend von p-Chloranilin. bei dem 7 Stufen erfordernden Ver-

fahren etwa 5% der Theorie.

Nach dem in der Zeitschrift »Journal of Organic Chemistry«, Bd. 27 (1962), S. 3788, und der deutschen Patentschrift 11 36 709 beschriebenen Verfahren erhält man die Benzodiazepine auch durch Umsetzung eines Bromacetamidobenzophenons mit Ammoniak. So erhält man bei der Umsetzung von 2 - (2 - Brom - N - methylacetamido) - 5 - chlorbenzophenon mit einer Methanollösung von Ammoniak das 7 - Chlor - 1 - methyl - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 46,5%iger Ausbeute. Bei der Umsetzung mit flüssigem Ammoniak wird dieselbe Verbindung in 73%iger Ausbeute erhalten. Unter Berücksichtigung der Herstellung der Ausgangssubstanzen, ausgehend von p-Chloranilin, beträgt

die Gesamtausbeute beim letzteren Verfahren etwa 16,3%.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepine fallen in hoher Ausbeute und Reinheit an. Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxydationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und lndolderivate bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten lndolderivate trugen jedoch immer Sub-

ftituenten, die relativ oxydationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen; vgl. A. Weiss berger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds Bd. 8 (1954), S. 23; Bull. Soc. ChJm. France 1950 iVl' S. 555 bis 561, und j. Org. ehem., öd. 27 (1962), S. 378-1

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxydation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II durch Oxydation in die entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Foimel HI

R₁ O

N-C-CH₂-NH₂

C=O

(III)

»5

20

umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe oxydationsstabil ist. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxydationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird; vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd XIΠ. (1958), S. 181 und 182. Von 2-Glycylaminobcnzophenonen ist es bekannt, daß sie als freie Basen bzw. bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodia?.epin-2-on-Verbindungen liefern ; vgl. J. Org. Chem, Bd. 27 (1962), S. 4675 bis 4677 und S. 3788 bis 3796, USA.-Patentschrift 32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014. Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt: vgl. J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 4676.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus. 4«,

Die Stufe des 2-Glycylaminobenzophenons wird nicht durchlaufen.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carbonsäureamide, herstellen lassen. Die Indol-2-carbonsäureamide lassen sich z. B. durch Amidierung der Indol-2-carbonsäurechloride herstellen, die aus den ΙηόοΙ-2-carbonsäuren mit Thionylchlorid erhältlich sind. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem a-Benzyl-ß-ketocarbonsäureester und anschließendem Verseifen des erhaltenen 3-Phenylindolcarbonsäure-(2)-esters hergestellt werden; vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587¹ und 588¹.

In der Praxis wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß man die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II oder ihre Salze, beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, SuI- «·( fat, Nitrat oder Acetat, in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Ozon oder Chromsäure in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß bei Raumtemperatur oxydiert. Das Arbeiten bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ergibt jedoch bisweilen bessere Ergebnisse. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Chromsäure wird als Oxydationsmittel bevorzugt. Die Art des Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure. Bei der Durchführung der Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt.

Das 2-Aminomethylindol wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb 24 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch, das gegebenenfalls neutralisiert wird, kann das entstandene Benzodiazepinderivat entweder extrahiert werden, oder das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, und aus dem Rückstand wird das Produkt isoliert. Das Produkt kann durch Umkristallisaiion aus Lösungsmitteln. wieÄthanol oder lsopropanol. weiter gereinigt "verden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I

Eine Suspension von 10,0 g 1-Metin 1-2-aininomethyW-phenyl-S-chlorindol-hydrochluriü in 100 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 U Chromsäureanhydrid in 10 ml Wasser unter Kühlung versetzt. Danach wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 200 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak und 200 ml Wasser unter Kühlung und Rühren gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird auf etwa 9 eingestellt. Hie; bei fallen feine Kristalle aus. Das Gemisch wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, der Tetrachlorkohlenstoffextrakt mit wenig Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit 0.5 g Aktivkohle entfärbt. Das Gemisch wird filtriert und der Filterrückstand mit wenig Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert. Es hinterbleibi ein öliger Rückstand, der nach Behandlung mit 8 ml Alkohol kristallisiert. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert, mit wenig kaltem lsopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 7.05 g (74,5% der Theorie) 1 -Melhyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2 H-1.4-benzodiazepin-2-on erhallen.

Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, mit 20 ml 4n-Salzsäurc extrahiert und der Extrakt mit wenig Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Der Extrakt wird mit lOn-Natronlauge unter Kühlung auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Die Lösung wird erneut mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird mit 0,1 g Aktivkohle entfärbt, filtriert und der Filterrückstand mit wenig Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat und die

5 ⁶

Waschlösungen werden vereinigt und unter vermin- Eine Suspension von 1,6 g Lithiumaluminium-

dertem Druck eingeengt. Der Rückstand kristallisiert hydrid in 300 ml Äther wird mit 3,0 g 1-Methvl-

nach Behandlung mit 2 ml Isopropanol. Es werden 3-phenyl-5-chlonndol-2-carboxamid versetzt, 4 Stun-

nochüials 0,7 g(7,4% der Theorie)!-Methyl-5-phenyl- den unter Rückfluß gekocht., anschließend abgekühlt

7-chlor-i,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5 und mit 20 ml Wasser tropfenweise vcisetzt. Die

vom Fp. 126 bis 129 C erhalten. Ätherlösung wird tropfenweise mit 44 ml 12%iger

Das verfahrensgemäß eineesetzte 1 - Methyl- Salzsäure unter Kühlung versetzt. Die entstandenen

2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden

wird folgendermaßen hergestellt: ' 2,9 g (90% der Theorie) l-Methyl-2-aminomethyl-

Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml kon- io 3-phenyl-S-chlonndol-hyürochlorid erhalten. Nach

zentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser wird erhitzt Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbin-

und dann auf unterhalb 0⁰C abgekühlt. In das Reak- dung bei 256,5°C (Zersetzung).

tionsgemisch werden 222 g einer 32,3%igen wäßrigen Eine Suspension von 4.5 g 1 - Methyl - 2 - amino-

Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur unter- methyl-3-phenyl-5-chlonndol-hydrochlorid in 100 ml

halb 10⁰C unter Rühren eingetropft. Danach werden 15 Wasser wird mit 10%iger wäßriger Natronlauge ver-

115 g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Ge- setzt, bis das Gemisch alkalisch reagiert. Danach

misch wird in Anteilen zu einem gekühlten Gemisch wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtem-

aus 220 g a-Benzylacetessigsäureäihylester in 1000 ml peralur gerührt, anschließend werden die Kristalle

Methanol und 200 g wasserfreiem Kaliumacetat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

unterhalb 10°C unter Rühren gegeben. Nach been- 20 Es werden 3,8 g l-Methyl-I-arninomethylO-phenyl-

deter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden 5-chlorindol erhalten. Nach Umkristallisation aus

unterhalb 10⁰C gerührt. Die entstandene Fällung wäßrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 63

wird abfiltriert, gründlich mit Wasser und Methanol bis 67°C.

gewaschen und getrocknet. Es werden 343 g α-Benzyl- B e i s ρ i e 1 2
u-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester erhal- 25

ten. Fp. nach Umkristallisation aus Äthanol 61 bis ' Eine Suspension von 1 g 2-Aminomethyl-3-phenyl-

62,5'C. Ausbeute: 95,7% der Theorie. 5-chlorindol-hydrochlorid in 10 ml Essigsäure wird

Eine Suspension von 180 g «-Benzyl-a-ip-ohlor- tropfenweise mit 2 ml einer wäßrigen Lösung von 1 g

phenylazol-acetessigsäureäthylester in 500 ml Isopro- Chromsäureanhydrid unter Rühren versetzt. Es erfolgt

panol wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter 30 eine exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird

Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 2¹J₂ Stun- bei Raumtemperatur gerührt und schließlich erwärmt,

den unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsge-

Fällung wird abfiltriert, mit Isopropanol und Wasser misch abkühlen gelassen, mit Wasser versetzt und \on

gewaschen und getrocknet. Ausbeute 114 g 5-Chlor- unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird mit

3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester. Fp. nach Um- 35 28%iger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch ge-

kristallisation aus Äthanol 178 bis 180°C. Ausbeute: macht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Me-

75,7% der Theorie. thylenchloridlösung wird mit 10%iger Salzsäure extra-

30,0 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthyl- hiert. Der Extrakt wird erneut mit wäßrigem Ammo-

ester werden mit 100 ml Aceton sowie mit einer niak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid

50gewichtsprozentigen wäßrigen Kalilauge bei Raum- 40 extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über

temperatur versetzt. Die erhaltene Lösung wird trop- wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö-

fenweise unterhalb 50⁰C und unter Wasserkühlung sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit

und Rühren mit 18,9 g Dimethylsulfat versetzt und einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt,

anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Es wird das 5 - Phenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-

beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch 45 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - on - hydrochlorid vom

mit 30 ml Wasser versetzt und das Aceton abdeslil- Fp. 249 bis 250°C erhalten. Ausbeute: 0,72 g (70%

liert. Der Rückstand wird in 60 ml Wasser gelöst der Theorie).

und die Lösung unter Eiskühlung mit 20 g konzen- Das verfahrensgemäß eingesetzte 2-Aminomethyl-

trierter Salzsäure versetzt. Die gebildete weiße Fäl- S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid wird folgender-

lung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 50 maßen hergestellt:

getrocknet. Ausbeute: 28,4 g 1 - Methyl - 3 - phenyl- Ein Gemisch aus 82g S-ChlorO-phenyl-indol-5-chlorindol-2-carbonsäure vom Fp. 213 bis 214.5'C. 2-carbonsäureäthylester und 1,21 2,7%ige Kalium-Ausbeute: 99,4% der Theorie, hydroxydlösung in Äthanol wird 2 Stunden unter

Ein Gemisch von 29 g l-Methyl-S-phenyl-S-chlor- ,» Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilindol-2-carbonsäure und 56,2 g Thionylchlorid wird 55 Hert und der Rückstand in 300 ml Wasser aufge-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter nommen. Die Lösung wird mit konzentrierter Salz-Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid ab- säure unter Kühlung angesäuert. Die gebildete Fäldestilliert. Es hinterbleibt gelblichbraungefärbtes lung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure- und getrocknet. Es werden 72 g 5-Chlor-3-phenylchlorid. Das Produkt wird in 600 ml wasserfreiem 60 indol-2-carbonsäure vom Fp. 227 bis 228°C erhalten. Äther gelöst und mit Ammoniakgas behandelt. Die Fp. nach Umkristallisation aus Benzol 23ΓC. Ausentstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser beute: 97,1% der Theorie.

gewaschen und getrocknet. Es werden 26,5 g (91,6% Eine Lösung von 60 g 3-Phenyl-5-chlorindol-

der Theorie) l-MethyW-phenyl-S-ehlorindol^-carb- 2-carbonsäure in 1200 ml wasserfreiem Benzol und

oxamid erhalten. Die Ätherlösung wird unter vermin- 65 150 g Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rück-

dertem Druck eingedampft, wobei eine weitere Menge fluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das

an Carboxamid erhalten wird. Die Gesamlausbeutc Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil-

ist nuantitaliv. liert. Es hinterbleiben in praktisch quantitativer Aus-

beute 64,2 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid. Das Produkt wird in 1,51 wasserfreiem Äther gelöst und unter Eiskühlung mit Ammoniakgas behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde stehengelassen und anschließend einge- S dampft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 58 g 3 - Phenyl - 5 - chlorindo! - 2 - carboxamid vom Fp. 217 bis 219°C. Ausbeute 96,8% der Theorie.

Eine Suspension von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 21 wasserfreiem Äther wird mit 35 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid unter Rühren langsam versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Die Ätherlösung wird mit 10%iger Salzsäure versetzt und durchgeschüttelt. Hierbei fallen weiße Nadeln des 2 - Aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - hydrochloride aus. Ausbeute 32 g (84% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 231 bis 232° C (Zersetzung).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 3 g l-Methyl-2-aminomethyl- »5 3-phenyl-5-chlorindol und 30 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 ml Wasser unter Kühlung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, danach in 150 ml Wasser eingegossen, mit wäßrigem jo Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äthanol versetzt. Es werden 2,2 g kristallines

1 -Mcthyl-S-phenyl^-chlor-1,3-dihydro-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 130 bis 132°C schmilzt. Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 4

Eine Suspension von 11,67 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-S-chlorindol-sulfat in 50 g Essigsäure wird unter Kühlung mit einer Lösung von 11 g Chromsäureanhydrid in 11 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Es werden 6,9 g (76% der Theorie) l-Methyl-5-phenyl-7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on vom Fp. 130 bis 132°C erhalten.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 1 - Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol-sulfat wird folgendermaßen hergestellt:

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Äther, die aus 6,7 g Lithiumhydrid, 1,6 g wasserfreiem Aluminiumbromid und wasserfreiem Alu»niniumchlorid in Äther hergestellt wurde, wird anteilsweise mit 22,8 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und tropfenweise mit 55 ml Wasser versetzt. Die Ätherlösung wird tropfenweise mit 26 g 30%iger Schwefelsäure unter Kühlung versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wird 1-Methyl-

2 - aminomethyl - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - sulfat vom Fp. 243 bis 245°C (Zersetzung) erhalten. Ausbeute: 23,7 g (915% der Theorie).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel !

der allgemeinen Formel Il

-NH,