DE1811830C3

DE1811830C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

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Publication number: DE1811830C3
Application number: DE19681811830
Authority: DE
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1976-01-29

Description

O, N-

CH,

C=N

U)

R,

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aniinomethylindol der allgemeinen Formel II

/7

CHv-NH,

-R₁

(ID

30

35

in der R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit der zweibis dreifachen stöchiometrischen Menge Chromtrioxid in Essigsäure durchführt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

R O

O₁N-

N - C

C-N

CH,

IiI

in der R einen Alk\lrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet. Die Nitrobenzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer. Muskclrelaxaniien. Spasmolytika und Hypnotika.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstelluni dieser Nitrobenzodiazepine bekannt, die in schlechte Ausbeute verlaufen.

So erhält man die l-Methyl-7-nitroderivate ent weder durch längeres Erhitzen von 2-Aminobenzo phenon mit überschüssigem Glycinäthylester-hydro chlorid in Pyridin, anschließende Nitrierung um Methylierung oder unmittelbar durch Erhitzen voi 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon mit Glycinätrnl esier-hydrochlorid in Pyridin (vgl. DT-PS 1145 62« und Jo'urnal of Medicinal Chemistry. Bd. 6 [1963] S. 261 bis 265). 1-Alkyl-nitrobenzodiazepine könnet ferner durch Umsetzung von 2-Halogenacetamido nitrobenzophenonen mit Ammoniak und Cyclisatioi der intermediär entstandenen Aminoacetamido-niiro benzophenone hergestellt werden (vgl. DT- P5 11 36 709).

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse iv die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr urterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sie) bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidoben/o phenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2( IH)-chinolone (vgl. Journal Organic Chemistry. Bd. 2" [1962], S. 3793, linke Spalte, erster Absatz). Bei dei Nitrierung der Benzodiazepine fallen als Nebenprodukt die 7,9-Dinilrobenzodiazepine an. die schu ieriü von der Mononitroverbindung abzutrennen sind Die Alkylierung verläuft nicht quantitativ. Wegen dei ähnlichen Lösungseigenschaften der 1-Alkvlderivak und der in 1-Stellung unsubstituierten Dernate im ihre Trennung mit Schwierigkeiten verb-inden.

Aufgabe der Erfindung ist es. ein neues und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung der Nitrobenzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel 1 zur Verfugung zu sieiien. Diese Aufgabe wird crfindungsgemäßdadurchgelöst, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II

O, N—

45 Y-CH₁-NH,

R,

in der R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens slöchiometrischer Menge behandelt.

Das eriindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxidationscmpfmdlichen Substituenten in eine Benzodiazepinvcrbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher 111 der Literatur weder beschrieben noch angeregt wurden. Ii* isl allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des P) rrolringes gespalten werden. Die \erwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten. die relativ oxidationsbeständig sind, wie MeMi)I- oder Phenylgruppcn (vg!. A. Weissb c r g e r. The Chemist!) of Heterocyclic Compounds. Bd. X [1954]. S. 23. Bull. Soc. Chim" France. 1950 M. S. 555 bis 561. und Journal Organic Chemistry. Bd. 27 I 1962], S. 37S4I.

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Forme! !! durch Oxidation in die entsprechenden 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III

R O

I Ii

N—C —CH,-NH,

O,N—ι.

C=O

U ¹I

umgewandelt werden. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vgl. !Methoden der Organischen Chemie (H ο u b e η — W e y 1). Bd. Xl 2 [Γ958], S. 181, 182). Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on-Verbindungen liefern (vgl. Journal Organic Chemistry, Bd. 27 [1962]. S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, US-PS 32 02 699 und BE-PS 598014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überfuhrt (vgl. Journal Omanic Chemistry. Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäße Verführen verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Oxidation mit Chromtrioxid oder Ozon im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff. Essigsäure und Schwefelsäure. Bevorzugt ist Essigsäure.

Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiometrische Menge an Chromtrioxid. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz. z. B. das Hydrochloric!. Hydrobromid. Sulfat. Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet. Das rohe Nitrobenzodiazepin kann nach der Isolierung z. B. durch Umkristallisation aus Äthanol oder Isopropanol gereinigt werden.

Die im Verfahren der Erfindung als Ausgangssubslanzcn eingesetzten 2-Aminomeihylindole der allgemeinen Formel 11 sind neue Verbindungen, die sich nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carbonitrile. herstellen lassen.

Die lndol-2-carbonitrilc lassen sich durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säurcamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Renzoldiazoniumsalz und einem a-BenzylV-kelocarbonsäureester hergestellt werden (vel. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587¹, 588¹).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

B e ι s ρ i e i I

Eine Suspension von 6,5 g l-Methyl-2-aminoniethyl-5-nitro-3-phenylindol in 65 ml Eisessig wird tropfenweise· mit einer Lösung von 6,5 g Chromsäureanhydrid in 6.5 ml Wasser bei 20 C unter Rühren versetzt. Das

ίο Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 195 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 100 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung unter Rühren und Kühlung versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 5,9 g (86,5% der Theorie). Rohprodukt vom F. 135 bis 140 C. Durch fraktionierte Umkristallisation aus Äthanol werden 3.8 g (55.7% der Theorie) 1 - Methyl- 7-nitro-5 -phenyl- 1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on als gelbe Platten vom F. 153 bis 156 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel werden 3.4 g (49.8% der Theorie) reine Verbindung vom F-'. 156 bis 156.5 C erhallen.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 8.1 g l-Methyl-2-amiiiometlivl-5-nitro-3-phenylindol-hvdrochlorid und 80 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 8 ml Wasser bei 23 bis 30 C unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 240 ml Wasser und tropfenweise unter Rühren und Kühlung mit 125 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltrieri und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus 70 ml Äthanol werden 4.1 g (54.3% der Theorie) reines i-Meiiiyi-7-niiro-5 - phenyl -1.3 - dihydro - 2H -1.4 - benzodiazcpi η - 2 - on vom F. 156 bis 157 C erhalten.

Beispiel 3

Eine Suspension von 10 g l-Methyl-2-aminomclh\l-5-nitro-3-phenylindol-hydrochlorid in 100 ml Eisessig wird tropfenweise unter Rühren bei 16 bis 21 C mit einer Lösung von 8,8 g Chromsäureanhydrid in 8.8 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Eisessig gewaschen und getrocknet. Es werden 10.5 g eines Addukts von l-Meihyl-5-phen\l-7-nitro-1.3-dihydro-2H-1.4-benzodiazcpin-2-on mit 1 Mol HCl und 1 Mol CrO, in Form von hellbraunen Kristallen vom F. 181 bis 183 C erhalten. 9.5 g der Kristalle werden unter Rühren in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung eingetragen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5.6 g (66.4% der Theorie) l-Methyl-^-nitro-.vphenvl-l.l-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 149 bis 156 C. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisation aus Äthanol werden 3.85 g (45.8% der Theorie) nahezu farblose Platten vom F. 156 bis 158 C erhalten.

B e i s ρ i e 1 4

Durch ein Gemisch von 10.0 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-pheny1-5-nilroindol und 120 ml Eisessig wird 3' 1 Stunden bei 20 bis 25 C ein Strom von ozon-

haltigem Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise und unter Kühlung zu einer Lösung von 150 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung und 300 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroiorm extrahiert, die Chioro- i formextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in UX) ml heißem Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe durch Dekantieren abgetrennt. Die Äthanollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt 2-Methylamino-5-nitrobenzophemon. Hierauf wird das Kieselgel mit Chioroform eluiert und das Eluat eingedampft. Es hinterbleiben 4,3 g (41% der Theorie) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on vom F. 153 bis 156 C.

20

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 98 g Chromsäureanhydrid, 98 ml Wasser und 980 ml Eisessig wird anteilsweise bei 25 bis 26 C unter Rühren mit 98 g l-Methyl-2-amino- »iethylo-nitro-3-phenylindol versetzt. Das Gemisch Wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend tropfenweise bei einer Temperatur unteshalb 10 C zu einer eiskalten Lösung von 1,3 Liter 28%iger wäßriger Ammoniaklösung und 6 Liter Eiswasser gegeben. Die gebildete Fällung wird ablil-Iriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 83.3 g (81% der Theorie) rohes 1-Meihyl-T - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H - 1.4 - benzodiazepin-2-on vom F. 133 bis 140 ("erhalten.

10 g des Rohproduktes werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behänden und n'iüicii. In dua FilUai wild Ciiiof-Wasserstoffgas eingeleitet. Die erhaltene Fällung wird »bfiltriert. mit Dimethylformamid und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird das Hydrochlorid vom F. 227 bis 234"C (Zersetzung) erhalten. Das Hydrochlorid wird in 30 ml Wasser suspendiert und mil wäßriger Ammoniaklösung unter Rühren neutralisiert. Es werden 6,5 g l-Methyl^-nilro-S-phenyll,3-dihydro-2H-1.4-benzodiazepin-2-on erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 5,7 g <46,2% der Theorie) reine Verbindung vom F. 156 bis 158 C erhalten.

Beispiel 6

Durch eine Suspension von 1,0 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol in 25 ml Essigsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ozonhaltiger Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaklionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung versetzt und die gebildete Fällung abfiltriert. Ausbeute 0.61 g (58,1% der Theorie) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l>dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 148 bis 153 C. Nach Umkristallisation ausÄthanol schmelzen die hellgelben Plättchen bei 156.5 bis 157,5' C.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 48.3 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid und 323 g Eisessig wird bei 20 bis 25 C unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 45,6 g Chromtrioxid in 45.(S g Wasser versetzt. Nach islündigem Rühren wird du*, Gemisch 6 Stunden auf 50 bis 60 C erwärmi und anschließend auf 10 bis 5 C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 50 u Essigsäure und danach mit 30 g η-Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält das Chromai des 1-Meth\l-7-nitro-5- phenyi - 1.3 -dihydro- 2H - 1.4 - benzodiazepin-2-on. Diese Verbindung wird unter Rühren in einem Gemisch aus 24 g Methanol und 300 g Wasser suspendiert und unterhalb 25 C tropfenweise mit 51.3 g 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis der pH-Wert der Lösung über 9 liegt. Nach 2stündigem Rühren bei 10 bis 15 C werden die Kristalle abfiltriert, dreimal mit jeweils 140 g Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei SO bis 90 C getrocknet. Es werden 36,9 g (82,2% der Theorie)

1 - Methyl - 7 - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H-I.4-benzodiazepin-2-on vom F. !56 bis 157 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 158 bis 159 C. Ausbeute 33.6 g (74.8% der Theorie).

Das AusgangNmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 37.5 g Glycin. 63 g Eisessig und 80 g Essigsäureanhydrid wird einige Zeil gerührt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist. wird das Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 75' C erhitzt. Danach wird das Gemisch mit 41 g wasserfreiem Natriumacetat. 64 g Benzaldehyd und 150 g Essigsäureanhydrid in dieser Reihenfolge bei 50 bis 60 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden auf 120 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 68,6 g p-Nitrophenylhydrazin-hydrochlorid (enthaltend 78,1% freies p-Nitrophenylhydrazin) und 200 g konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur /wischen 50 und 80 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch

2 Stunden auf 95 bis 100 C erhitzt >.:nd gerührt. So-

gekühlt und 1 Stunde gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und zunächst mit einem Gemisch aus oO ml Wasser und 50 g Methanol und hierauf mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in einer Lösung von 36 g Kaliumhydroxid in 1260 ml Wasser durch 30minütiges Erhitzen auf 95 bis 100 C unter Rühren gelöst, und die noch heiße Lösung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 71,1 g (71,9% der Theorie, bezogen auf p-Nitrophenylhydrazin) 5-Nitro-3-phenyiindol-2-carbonsäure vom F. 276 bis 278 C (Zersetzung).

Ein Gemisch aus 67,8 g 5-Nitro-3-phenyhndol-2-carbonsäure, 420 g Toluol und 43 g Thionylchlorid wird 1 Stunde auf 75 bis 90° C unter Rühren erhitzt. Sodann wird in das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 50 C unter starkem Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Es bildet sich das 5-Nitro-3-phenylindol-2-carboxamid. Hierauf werden in das erhaltene Gemisch 74 g Phosphoroxychlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100 bis 105' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 300 ml kaltes Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. zunächst mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 30 g Methanol, danach mit 350 ml Wasser und hierauf mit zwei Anteilen von jeweils 50 g eines Gemisches aus Methanol sind

Wasser (2:3) gewaschen. Nach dem Trocknen werden 57,6 g (91% der Theorie) S-Nitro-S-phenylindol-2-carbonitril als hellbraune Kristalle vom F. 255 bis 257° C erhalten.

Ein Gemisch aus 45 g 50%iger Kalilauge, 250 g Aceton und 52,7 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 37,8 g Dimethylsulfat versetzt und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 bis 5° C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser und hierauf mit 100 g Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 50,4 g (90,9% der Theorie) 1 -Methyl-S-nitro-S-phenylindoW-carbonitril in gelben Kristallen vom F. 222 bis 223° C.

Eine Suspension von 48,7 g l-Methyl-5-nitro-3-phenylindol-2-carbonitril, 7,32 g pulverisiertem Natriumborhydrid und 307 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 29,8 g Bortrifluorid-ätherat in 29 g wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 3,7 g konzentrierter Salzsäure in 13 ml Wasser und hierauf mit 70 ml Wasser versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, während allmählich 165 ml Wasser zugegeben werden. Hierauf werden bei 70 bis 80° C 70 g konzentrierte Salzsäure eingetropft, und anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 80" C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 49J g (89% der Theorie) 1-Methyl - 2 - aminomethyl - 5 - nitro- 3 - phenylindol - hydrochlorid als gelbes Pulver vom F. 265 bis 269 C (Zersetzung).

Beispiel 8

40

Ein Gemisch aus 180 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nitroindol-hydrochlorid und 1085 g Eisessig wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 153 g Chromtrioxid in 150 ml Wasser und hierauf bei 20 bis 25° C mit 75 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 5V₂ Stunden bei 80 bis 85°C gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit 920 g 50%iger Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 106 g (63% der Theorie) 1 - Methyl - 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - nitrol,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 186 bis 189°C. Nach Umkristallisation aus Dioxan steigt der Schmelzpunkt auf 194,5 bis 195" C, Ausbeute 85 g (50.5% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 122 g Glycin, 166 g Essigsäure und 240 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 70 bis 75 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 208 g o-Chlorbenzaldehyd und 452 g Essigsäureanhydrid bei 50bis 55° C versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf 115 C erhitzt und anschließend auf 70⁰C abgekühlt. Hierauf werden bei einer Temperatur unterhalb 75"C 181 ρ p-Nitrophenylhydrazin eingetragen. Nach 30minütigem Rühren werden bei 50 bis 6O⁰C 925 g konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann auf OC abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und zunächst mit wäßrigem Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach werden die Kristalle in 3%iger kochender Kalilauge gelöst. Die Lösung wird filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit heißem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und nach dem Abkühlen mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 270 g (72,4% der Theorie) 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure vom F. 246 bis 249° C. Nach Umkristallisation aus Benzol und Chloroform werden Prismen vom F. 257 bis 260^c C erhalten.

Ein Gemisch aus 250 g roher 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure, 141 g Thionylchlorid und 1800 g Toluol wird Γ/₂ Stunden auf 80 bis 85 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 17 C wird während eines Zeitraums von einer Stunde Ammoniakgas bei einer Temperatur unterhalb 40" C in das Gemisch unter Rühren eingeleitet. Sodann wird überschüssiges Ammoniakgas aus der erhaltenen Suspension durch Einleiten von Stickstoff entfernt. Hierauf werden 242 g Phosphoroxychlorid bei 20 bis 30' C eingetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 100 bis 105" C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 1000 ml Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 203 g (86,7% der Theorie) 3 - (o - Chlorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril vom F. 215 bis 217⁰C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Plättchen vom F. 218.5 bis 220"C erhalten.

Eine eisgekühlte Suspension von 200 g rohem 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 436 g Aceton wird mit 150 g 50%iger Kalilauge und hierauf tropfenweise mit 127 g Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 55 bis 58" C gerührt und danach abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 197 g 3-(o-Chlorphenyl)-l-methyl-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 162 bis 163,5ⁿ C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 163.5 bis 165^CC.

Eine Suspension von 187 g rohem 1-Mcthyl-3 - (o - chlorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril in 1020 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 25 ε pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Hieraul wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalt 40^r C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 102 g Bortrifluorid-ätherat in 99 g wasserfreierr Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabx wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatui gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückflul erhitzt. Sodann wird überschüssiges Natriumbor hydrid durch Zugabe von 57 g 6%iger Salzsäuri zersetzt und das Gemisch mit 240 g Wasser verdünn! Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans werde: bei 70'C 240 g konzentrierte Salzsäure eingetropft und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 80 ( erhitzt und anschließend abgekühlt. Die gebildete Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewasche und getrocknet. Ausbeute 185 g (89% der Theorii

509 685/10

ίο

I-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nilroindol-hydrochlorid vom F. 249 C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther schmilzt die schwachgelbgefärble reine Verbindung bei 254,5 bis 256 C.

Auf die vorstehend geschilderte Weise wird das 1 - Methyl - 5 - (p - chlorphenyl) - 7 - nitro -1.3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 132 bis 135 C aus dem entsprechenden l-Mcthyl-2-aminomcthyl-3 - (p - chlorphenyl) - 5 - nitroindol - hydrochlorid in 65%iger Ausbeute hergestellt.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 2 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindol-hydrochlorid und 30 g Eisessig wird bei einer Temperatur von 30 bis 40 C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 1.8 g Chromtrioxid in 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach bei einer Temperatur von 40 bis 50 C tropfenweise mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1.2 gt64,3% der Theorie) l-Methyl-5-(o-fluorphenyl) - 7 - nitro-1.3 - dihydro- 2H -1,4- benzodiazcpin-2-on vom F. 166 bis 168 C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmelzen die nahezu farblosen Kristalle bei 170 bis 171 C, Ausbeute 1.0 g (53.4% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 122 g Glycin. 166 g Essigsäure und 197 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 70 bis 75 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch bei 50 bis 55 C mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 183 g o-Fluorbenzaldehyd und 452 g Essigsäureanhydrid versetzt, 3 Stunden unter Rühren auf 105 C erhitzt und anschließend auf 70 C abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch unterhalb 75 C mit 181 g p-Nitrophenylhydrazin versetzt. 30 Minuten gerührt und bei 50 bis 60' C mit 925 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Of abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit wäßrigem Methanol und Wasser gewaschen und in kochender 3%iger Kalilauge gelöst. Die Lösung wird noch heiß filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit kochendem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 260 g (79% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure. Nach Umkristallisation aus Methanol werden Nadeln vom F. 292 bis 294 C erhalten.

Ein Gemisch aus 10 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nilroindol-2-carbonsäurc. 14 g Thionylchlorid und 40 ml Toluol wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylehlorids wird der Rückstand in 150 ml Diäthyläther suspendiert, und in die Suspension wird während eines Zeitraums von 20 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 3 C unter Rühren Ammoniaküas cincelcitct. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abfillriert. mit Diäthyläther und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,3 g (83.3% der Theorie) 3 - (o - Fluorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carboxamid vom F. 268 bis 270 C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform werden gelbe Prismen vom F. 271 bis 273 C erhalten.

Ein Gemisch aus 7 g 3-(u-Fluorphenyl)-5-nilroindol-2-carboxamid und 37 g Phosphoroxychlorid wird

ίο 30 Minuten auf 90 bis 95 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaklionsgemisch in 350 ml Wasser eingegossen und mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,45 g (98% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 230 bis 232' C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden schwachgelbgefärbte Nadeln vom F. 232 bis 234 C erhalten.

Eine Suspension von 0,8 g einer 63%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 5 ml Toluol wird mit 5 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Hierauf werden in dip erhaltene Lösung bei 15 bis 20 C 4 g Methyljodid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei 25 C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,0 g (95,2% der Theorie) 1-lMethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 211 bis 213 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Nadeln vom F. 215 bis 216 C erhalten.

Eine Suspension von 4 g l-Methyl-3-(o-f1uorphen\l|- 5-nitroindol-2-carbonitril in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,62 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,63 g Bortrifluorid-ätherat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von 2.4 g 8%iger Salzsäure zersetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml heißem Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird bei 70 bis 80 C mit 5.7 g konzentrierter Salzsäure versetzt. I¹ , Stunden bei 60 bis 70 C gerührt, auf 20 C abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltrieri. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2.5 11 (54.9% der Theorie) 1 -Methyl-2-aminomcthyl-3 - (o - fluorphenyl) - 5 - nitroindol - hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther werden schwachgelbgefärbte Prismen vom F. 259 bis 260 C (Zersetzung) erhalten.

Das salzsaure Filtrat wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Lösung abgetrennt, mit 28%igcr wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äther cxtrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1.2 g (29.6% der Theorie) der freien Base des 1-Methyl-2-aminomcthyl-3-(o-fluorphcn\D-5-nitroindols erhallen. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden gelbe Prismen vom F. 121.5 bis 123.5 ( erhallen.

Claims

18 1 i Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-1.3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I

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