DE1811830B2

DE1811830B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten

Info

Publication number: DE1811830B2
Application number: DE1811830A
Authority: DE
Inventors: T Hirohashi; S Inaba; K Ishizumi; T Kobayashi; I Maruyama; K Mori; T Okamoto; M Yamamoto; H Yamatoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1967-12-01
Filing date: 1968-11-29
Publication date: 1975-05-22
Also published as: DE1811830A1; US3652551A; GB1250359A; NL142678B; FI48838B; FI48838C; IL31190A; CH529146A; IL31190A0; NL6817100A; NO123854B; SE353325B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-l,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel 1

R O

N-C

CH,

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet. Die Nitrobenzodiazepine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxanticn. Spasrnolytika und Hypnotika.

O,N

-NH,

(H)

in der R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxidationsempfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden. Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxidaüonsbesiändig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vgl. A. Weissbeiger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 [1954], S. 23, Bull. Soc. Chim. France, 1950 M, S. 555 bis 561, und Journal Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 3784).

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-AminomethyI-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxidation in die entsprechenden 2-Glycylaminobenzophenone der allgemeinen Formel HI

R O

N-C-CH₂-NH,

C=O

umgewandelt werden. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vgl. Methoden der Organischen Chemie (Houben — Weyl), Bd. XI 2 [1958], S. 181, 182). Von 2-Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium, unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-Verbindungen liefern (vgl. Journal Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, US-PS 3202 699 und BE-PS 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt (vgl. Journal Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 4676). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten Reaktionsmechanismus.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Oxidation mit Chromtrioxid oder Ozon im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Bisweilen ist es jedoch günstiger, bei höheren oder niedrigeren Temperaturen zu arbeiten. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure. Bevorzugt ist Essigsäure.

Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxidationsmittel verwendet man vorzugsweise die 2- bis 3fache stöchiometrische Menge an Chromtrioxid. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst cder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet. Das rohe Nitrobenzodiazepin kann nach der Isolierung z. B. durch Umkristallisaüon aus Äthanol oder Isopropanol gereinigt werden.

Die im Verfahren der Erfindung als Ausgangssubstanzen eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Indol-2-carbonilrile, herstellen lassen.

Die Indol-2-carbonitrile lassen sich durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Benzoldiazoniumsalz und einem a-Benzyl-^-ketocarbonsäureester hergestellt werden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 33 (1939), Spalte 587¹, 588¹).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

, Bei s pie} I

Eine Suspension von 6,5 g l-Methyl-2-aminomethyl-5-nitro-3-phenylindol in 65 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g Chromsäureanhydrid in 6,5 ml Wasser bei 20⁰C unter Rühren versetzt. Das

ίο Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 195 ml Wasser versetzt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 100 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung unter Rühren und Kühlung versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,9 g (86,5% der Theorie). Rohprodukt vom F. 135 bis 140⁰C. Durch fraktionierte Umkristallisation aus Äthanol werden 3,8 g (55,7% der Theorie) 1 - Methyl - 7 - nitro - 5 - phenyl -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als gelbe Platten vom F. 153 bis 156¹C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel werden 3,4 g (49,8% der Theorie) reine Verbindung vom F. 156 bis 156,5" C erhalten.

B e i s ρ i e 1 2

Ein Gemisch aus 8,1 g l-Methyl-2-aminomethyl-5-nitro-3-phenylindol-hydrochlorid und 80 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Chromsäureanhydrid in 8 ml Wasser bei 23 bis 30" C unter Rühren versetzt. Danach wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 240 ml Wasser und tropfenweise unter Rühren und Kühlung mit 125 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus 70 ml Äthanol werden 4.1 g (54,3% der Theorie) reines l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 156 bis 157° C erhalten.

Beispiel 3

Eine Suspension von 10 g l-Methyl-2-aminomethyl-S-nitro-S-phenylindol-hydrochlorid in 100 ml Eisessig wird tropfenweise unter Rühren bei 16 bis 21 C mit einer Lösung von 8,8 g Chromsäureanhydrid in 8,8 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Eisessig gewaschen und getrocknet. Es werden 10,5 g eines Addukts von l-Methyl-5-phenyl-7-nitro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit 1 Mol HCl und 1 Mol CrO₃ in Form von hellbraunen Kristallen vom F. 181 bis 183° C erhalten. 9,5 g der Kristalle werden unter Rühren in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung eingetragen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,6 g (66,4% der Theorie) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 149 bis 156° C. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Umkristallisation aus Äthanol werden 3,85 g (45,8% der Theorie) nahezu farblose Platten vom F. 156 bis 158 C erhalten.

B e i s ρ i e 1 4

Durch ein Gemisch von 10,0 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol und 120 ml Eisessig wird 3V2 Stunden bei 20 bis 25° C ein Strom von ozon-

haltigem Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise und unter Kühlung zu einer Lösung von 150 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung und 300 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml heißem Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe durch Dekantieren abgetrennt. Die Äthanollösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon. Hierauf wird das Kieselgel mit Chloroform eluiert und das Eluat eingedampft. Es hinterbleiben 4,3 g (41% der Theorie) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 153 bis 156⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 98 g Chromsäureanhydrid, 98 ml Wasser und 980 ml Eisessig wird anteilsweise bei 25 bis 26 C unter Rühren mit 98 g l-Methyl-2-aminomethyl-5-nitro-3-phenyündol versetzt. Das Gemisch wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 10" C zu einer eiskalten Lösung von 1,3 Liter 28%iger wäßriger Ammoniaklösung und 6 Liter Eiswasser gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 83,3 g (81% der Theorie) rohes 1-Methyl-7 - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H - 1.4 - benzodiazepin-2-on vom F. 133 bis 140° C erhalten.

10 g des Rohproduktes werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nitriert. In das Filtrat wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Dimethylformamid und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird das Hydrochlorid vom F. 227 bis 234° C (Zersetzung) erhalten. Das Hydrochlorid wird in 30 ml Wasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung unter Rühren neutralisiert. Es werden 6,5 g l-Methyl-7-nitro-S-phenyll,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erhalten. Nach Lmkristallisation aus Äthanol werden 5,7 g (46,2% der Theorie) reine Verbindung vom F. 156 bis 158 C erhalten.

Beispiel 6

Durch eine Suspension von 1,0 g !-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol in 25 ml Essigsäure wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ozonhaltiger Sauerstoff hindurchgeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung versetzt und die gebildete Fällung abfiltriert. Ausbeute 0,61 g (58,1% der Theorie) l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 148. bis 153° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die hellgelben Plättchen bei 156,5 bis 157,5⁰C.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 48,3 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol-hydrochlorid und 323 g Eisessig wird bei 20 bis 25^r'C unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung ven 45,6 g Chromtrioxid in 45,6 g Wasser versetzt. Nach lstündigem P.ühren wird das Gemisch 6 Stunden auf 50 bis 60° C erwärmt und anschließend auf 10 bis 5° C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit jeweils 50 g Essigsäure und danach mit 30 g η-Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält das Chromat des 1 -Methyl-7 - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H -1,4 - benzodiazepin-2-on. Diese Verbindung wird unter Rühren in

ίο einem Gemisch aus 24 g Methanol und 300 g Wasser suspendiert und unterhalb 25° C tropfenweise mit 51,3g 25%iger wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis der pH-Wert der Lösung über 9 liegt. Nach 2stündigem Rühren bei 10 bis 15° C werden die

is Kristalle abfiltriert, dreimal mit jeweils 140 g Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 80 bis 90° C getrocknet. Es werden 36,9 g(82,2% der Theorie)

1 - Methyl - 7 - nitro - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 156 bis 157⁰C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 158 bis 159°C, Ausbeute 33,6 g (74,8% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 37,5 g Glycin, 63 g Eisessig

*5 und 80 g Essigsäureanhydrid wird einige Zeit gerührt. Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 75" C erhitzt. Danach wird das Gemisch mit 41 g wasserfreiem Natriumacetat, 64 g Benzaldehyd und 150 g Essigsäureanhydrid in dieser Reihenfolge bei 50 bis 60 C versetzt. Hierauf wird das Gemisch 3 Stunden auf 120 C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 68,6 g p-Nitrophenylhydrazin-hydrochlorid (enthaltend 78,1% freies p-Nitrophenylhydrazin) und 200 g konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 80° C versetzt. Hierauf wird das Gemisch

2 Stunden auf 95 bis 100"C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5" C abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und zunächst mit einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 50 g Methanol und hierauf mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in einer Lösung von 36 g Kaliumhydroxid in 1260 ml Wasser durch 30minüiiges Erhitzen auf 95 bis 100" C unter Rühren gelöst, und die noch heiße Lösung wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 71,1 g (71,9% der Theorie, bezogen auf p-Nitrophenylhydrazin) S-Nitro-S-phenylindol^-carbonsäure vom F. 276 bis 278°C (Zersetzung).

Ein Gemisch aus 67,8 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonsäure, 420 g Toluol und 43 g Thionylchlorid wird 1 Stunde auf 75 bis 90⁰C unter Rühren erhitzt. Sodann wird in das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 50" C unter starkem Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Es bildet sich das 5-Nitro-3-phenylindol-2-carboxamid. Hierauf werden in das erhaltene Gemisch 74 g Phosphoroxychlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter kräftigem Rühren auf 100 bis 105° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 300 ml kaltes Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, zunächst mit einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 30 g Methanol, danach mit 350 ml Wasser und hierauf mit zwei Anteilen von jeweils 50 g eines Gemisches aus Methanol und

Wasser (2:3) gewaschen. Nach dem Trocknen werden 57,6 g (91% der Theorie) S-Nitro-S-phenylindol-2-carbonitril als hellbraune Kristalle vom F. 255 bis 257" C erhalten.

Ein Gemisch aus 45 g 50%iger Kalilauge, 250 g Aceton und 52,7 g 5-Nitro-3-phenylindol-2-carbonitril wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch tropfenweise mit 37,8 g Dimethylsulfat versetzt und hierauf 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 bis 5' C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser und hierauf mit 100 g Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 50,4 g (90,9% der Theorie) l-Methyl-S-nitro-S-phenylindol^-carbonitril in gelben Kristallen vom F. 222 bis 223 C.

Eine Suspension von 48,7 g l-Methyl-S-nitro-S-phenylindol-2-carbonitril, 7,32 g pulverisiertem Natriumborhydrid und 307 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur unterhalb 40 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 29,8 g Bortrifluorid-ätherat in 29 g wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 3,7 g konzentrierter Salzsäure in 13 ml Wasser und hierauf mit 70 ml Wasser versetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, während allmählich 165 ml Wasser zugegeben werden. Hierauf werden bei 70 bis 80 C 70 g konzentrierte Salzsäure eingetropft, und anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 70 bis 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 49,7 g (89% der Theorie) 1-Methy 1 - 2 - aminomethyl - 5 - nitro - 3 - phenylindol - hydrochlorid als gelbes Pulver vom F. 265 bis 269 Γ (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 8

Ein Gemisch aus 180 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nitroindol-hydrochlorid und 1085 g Eisessig wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 153 g Chromtrioxid in 150 ml Wasser und hierauf bei 20 bis 25^r C mit 75 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 5¹ ₂ Stunden bei 80 bis 85 C gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit 920 g 50%iger Natronlauge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 106 g (63% der Theorie) 1 - Methyl - 5 - (o - chlorphenyl) - 7 - nitrol,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 186 bis 189° C. Nach Umkristallisation aus Dioxan steigt der Schmelzpunkt auf 194,5 bis 195" C, Ausbeute 85 g (50,5% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 122 g Glycin, 166 g Essigsäure und 240 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 70 bis 75° C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 208 g o-Chlorbenzaldehyd und 452 g Essigsäureanhydrid bei 50 bis 55° C versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf U5'C erhitzt und anschließend auf 70° C abgekühlt. Hierauf werden bei einer Temperatur unterhalb 75" C 181 g p-Nitrophenylhydrazin eingetragen. Nach 30minütigem Rühren werden bei 50 bis 6O⁰C 925 g konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann auf 0⁰C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltrierl und zunächst mit wäßrigem Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen. Danach werden die Kristalle in 3%iger kochender Kalilauge gelöst. Die Lösung wird filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit heißem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und nach dem Abkühlen mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 270 g (72,4% der Theorie) S-io-Chlorphenyll-S-nitroindol^-carbonsäure vom F. 246 bis 249" C. Nach Umkristallisation aus Benzol und Chloroform werden Prismen vom F. 257 bis 260° C erhalten.

Ein Gemisch aus 250 g roher 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure, 141 g Thionylchlorid und 1800 g Toluol wird IV₂ Stunden auf 80 bis 85 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 17 C wird während eines Zeitraums von einer Stunde Ammoniakgas bei einer Temperatur unterhalb 40 C in das Gemisch unter Rühren eingeleitet. Sodann wird überschüssiges Ammoniakgas aus der erhaltenen Suspension durch Einleiten von Stickstoff entfernt. Hierauf werden 242 g Phosphoroxychlorid bei 20 bis 30 C eingetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 100 bis 105 C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 1000 ml Wasser eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 203 g (86,7% der Theorie) 3 - (o- Chlorphenyl)- 5 -nitroindol - 2- carbonitril vom F. 215 bis 217 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Plättchen vom F. 218,5 bis 220 C erhalten.

Eine eisgekühlte Suspension von 200 g rohem 3-(o-Chlorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 436 g Aceton wird mit 150 g 50%igcr Kalilauge und hierauf tropfenweise mit 127 g Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 55 bis 58' C gerührt und danach abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 197 g 3-(o-Chlorphenyl)-l-methyl-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 162 bis 163,5 C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 163.5 bis 165 C.

Eine Suspension von 187 g rohem 1-Methyl-3 - (o - chlorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril in 1020 g wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 25 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 40° C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 102 g Bortrifluorid-ätherat in 99 g wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumteunperatui gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückflut erhitzt Sodann wird überschüssiges Natriutnbor hydrid durch Zugabe von 57 g 6%iger Salzsäun zersetzt und das Gemisch mit 240 g Wasser verdünni Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofurans werdei bei 70°C 240 g konzentrierte Salzsäure eingetropf und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf 80° < erhitzt und anschließend abgekühlt. Die gebildete Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewasche und getrocknet. Ausbeute 185 g (89% der Theorii

1- Methyl- 2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-nitroindol-hydrochlorid vom F. 249° C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther schmilzt die schwachgelbgefärbte reine Verbindung bei 254,5 bis 256" C.

Auf die vorstehend geschilderte Weise wird das 1 - Methyl - 5 - (p - chlorphenyl) - 7 - nitro -1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 132 bis 135 C aus dem entsprechenden l-Methyl-2-aminomethyl-3 - (p - chlorphenyl) - 5 - nitroindol - hydrochlorid in 65%iger Ausbeute hergestellt.

Bei spie! 9

Ein Gemisch aus 2 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindol-hydrochlorid und 30 g Eisessig wird bei einer Temperatur von 30 bis 40 C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 1,8 g Chromtrioxid in 1,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach bei einer Temperatur von 40 bis 50 C tropfenweise mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,2 g (64,3% der Theorie) l-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom F. 166 bis 168° C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmelzen die nahezu farblosen Kristalle bei 170 bis 17PC, Ausbeute 1,0 g (53,4% der Theorie).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 122 g Glycin, 166 g Essigsäure und 197 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde bei 70 bis 75 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch bei 50 bis 55^C C mit 133 g wasserfreiem Natriumacetat, 183 g o-Fluorbenzaldehyd und 452 g Essigsäureanhydrid versetzt, 3 Stunden unter Rühren auf 105 C erhitzt und anschließend auf 7OC abgekühlt. Hierauf wird das Gemisch unterhalb 75 C mit 181g p-Nitropheny!hydrazin versetzt, 30 Minuten gerührt und bei 50 bis 60⁰C mit 925 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf OC abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit wäßrigem Methanol und Wasser gewaschen und in kochender 3%iger Kalilauge gelöst. Die Lösung wird noch heiß filtriert, und ungelöste Stoffe werden mit kochendem Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 216 g konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 260 g (79% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl}-5-nitroindol-2-carbonsäure. Nach Umkristallisation aus Methanol werden Nadeln vom F. 292 bis 294° C erhalten.

Ein Gemisch aus 10 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonsäure, 14 g Thionylchlorid und 40 ml Toluol wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und des überschüssigen Tnionylchlorids wird der Rückstand in 150 ml Diäthyläther suspendiert, und in die Suspension wird während eines Zeitraums von 20 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 3° C unter Rühren Ammoniakgas eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Diäthyläther und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,3 g (83,3% der Theorie) 3 - (o - Fluorphenyl) - 5 - nilroindol - 2 - carboxamid vom F. 268 bis 270 C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform werden gelbe Prismen vom F. 271 bis 273° C erhalten.

Ein Gemisch aus 7 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carboxamid und 37 g Phosphoroxychlorid wird

ίο 30 Minuten auf 90 bis 95 "C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 350 ml Wasser eingegossen und mit 28%iger wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und wäßrigem

is Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,45 g (98% der Theorie) 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril vom F. 230 bis 232^r C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden schwachgelbgefärbte Nadeln vom F. 232 bis 234^QC erhalten.

Eine Suspension von 0,8 g einer 63%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 5 ml Toluol wird mit 5 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Hierauf werden in die erhaltene Lösung bei 15 bis 20 C 4 g Methyljodid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten bei 25 C gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,0 g (95,2% der Theorie) 1-Methyl-3 - (ο - fluorphenyl) - 5 - nitroindol - 2 - carbonitril vom F. 211 bis 213C. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden Nadeln vom F. 215 bis 216⁰C erhalten.

Eine Suspension von 4 g l-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindol-2-carbonitril in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,62 g pulverisiertem Natriumborhydrid versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter Kühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,63 g Bortrifluorid-ätherat in 5 ml wasserfreiem 1 eifär.ydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von 2,4 g 8%iger Salzsäure zersetzt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml heißem Isopropanol gelöst. Diese Lösung wird bei 70 bis 80°C mit 5,7 g konzentrierter Salzsäure versetzt, IV₂ Stunden bei 60 bis 70 C gerührt, auf 20° C abgekühlt und mit 50 ml Wasser

verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,5 g (54,9% der Theorie) 1 -Methyl -2- aminomethyl-3 - (o - fluorphenyl)- 5 - nitroindol - hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus «inem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther werden schwachgelbgefärbte Prismen vom F. 259 bis 260° C (Zersetzung) erhalten.

Das salzsaure Filtrat wird mit Äther extrahiert die wäßrige Lösung abgetrennt, mit 28%iger wäßrigei Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,2 g (29,6% der Theorie) der freien Base des l-Methyl-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5-nitroindols erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden gelbe Prismen vom F. 121,5 bis 123,5° C erhalten.

Claims

■ Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-1,3-dihydro-2 H-1,4- benzodiazepi η - 2 - on - derivaten der allgemeinen Formel I

CH,

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel Il

CH₂-NH,

(H)

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit der zweibis dreifachen stöchiometrischen Menge Chromtrioxid in Essigsäure durchführt.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Nitrobenzodiazepine bekannt, die in schlechter Ausbeute verlaufen.

So erhält man die l-Methyl-7-nitroderivate entweder durch längeres Erhitzen von 2-Aminobenzophenon mit überschüssigem Giycinäthylester-hydrochlorid in Pyridin, anschließende Nitrierung und Methylierung oder unmittelbar durch Erhitzen von 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon mit G!ycir<äthyl-

ester-hydrochlorid in Pyridin (vgl. DT-PS Π -,'626 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 6 _Liy63], S. 261 bis 265). 1-Alkyl-nitrobenzodiazepine können ferner durch Umsetzung von 2-Halogenacetamidonitrobenzophenonen mit Ammoniak und Cyclisation

der intermediär entstandenen Aminoacetamido-nitrobenzophenone hergestellt werden (vgl. DT-PS 11 36 709).

Die vorstehend beschriebenen Verfahren haben verschiedene Nachteile. Infolge sterischer Einflüsse ist die Ausbeute bei der Ringschlußreaktion sehr unterschiedlich. Unter bestimmten Bedingungen bilden sich bei der Ammonolyse der o-Halogenacetamidobenzophenone die entsprechenden 3-Amino-4-phenyl-2( 1 H)-chinolone (vgl. Journal Organic Chemistry, Bd. 27 [1962], S. 3793, linke Spalte, erster Absatz). Bei der Nitrierung der Benzodiazepine fallen als Nebenprodukt die 7,9-Dinitrobenzodiazepine an, die schwierig von der Mononitroverbindung abzutrennen sind. Die Alkylierung verläuft nicht quantitativ. Wegen der

ähnlichen Lösungseigenschaften der 1-Alkylderivate und der in 1-Stellung unsubstituierten Derivate ist ihre Trennung mit Schwierigkeiten verbunden.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues und wirtschaftlicheres Verfahren zur Herstellung der Nitrobenzodiazepine der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein 2-Aminomcthylindol der allgemeinen Formel II