DE1445073A1 - Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Benzodiazepin-Derivaten

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DE1445073A1 DE19601445073 DE1445073A DE1445073A1 DE 1445073 A1 DE1445073 A1 DE 1445073A1 DE 19601445073 DE19601445073 DE 19601445073 DE 1445073 A DE1445073 A DE 1445073A DE 1445073 A1 DE1445073 A1 DE 1445073A1
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Description

RAN 4008/19
ff-, Hoffrngrm-La Roche & Qo. Aktienffesellschu.xt,, Basel (Sc\weiz)
Verfahren zur Herstellung von fluorhalt igen Benzodiaze): n-
Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, zur Herstellung von fluorhaltigen Benzodiazepinderivaten, welche durch die folgende allgemeine Formel veranschaulicht werden können
^Sm-R2
H-R1
(D
worin R-^ und R2 Wasserstoff oder Alkyl und einer der mit R3 bezeichneten Substituenten eine Trifluormethylgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Die Alkylgruppen im Molekül sind vorzugsweise niedere
Zü/Og/Go
koll.(k>/Og
2. 12. 60
809806/0848
Alkylradikale, die sowohl geradkettig- als auch verzweigt sein können» wie das Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Amyl-oder Hexy!radikal.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel
(ID
worin H-^ und R* die vorstehend angegebene Bedeutung
haben und X Halogen bedeutet,
mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzt, wobei eine Struktur^- änderung im Molekül eintritt und der Pyrimidinring zu einer 1,4-Diazepinstruktur erweitert wird, und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Das ITerfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Wasser öder einem organischem lösungsmittel, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan oder fetrahydrofuran durchgeführt. Das primäre Amin ist vorzugsweise ein "niederes Alkylamin, wie Methylamin, Aethylamin, Propylamin oder "Isopropylamin.
803808/0848
Die Salzbildung kann z.B. mit Mineralsäuren wie Halogenwasserstoff säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure durchgeführt werden.
Die der vorstehenden Formel II entsprechenden Verbindungen sind neu. Die Verfahren zu ihrer Herstellung können den nachfolgenden Ausführungsbeispielen entnommen werden, die ihre Synthese im Detail offenbaren.
Die Bndprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens weisen sedative Eigenschaften auf und können als Tranquilizer und HuBkelrelaxantien verwendet werden. Sie eignen sich auch al ant!konvulsive Mittel· Die Verabreichung der Basen und Salze er folgt in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren» Alle Temperaturen sind in C° angegeben,
Beispiel 1
0,5 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethylehina£olin-3-oxyd wird mit 10 ml einer gesättigten Losung von Amsoniak in Methanol behandelt. Man lässt die Reaktionsrnicchur/-währepä 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sie hierauf mit Aether und wäscht 3 mal mit !«fässer, Die Aetherlcsun^
R Π Q Q Π C -OO / η
wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel im, Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Benzol-Hexan um. Man erhält 7-Trifluormethyl—2-amino-5-phenyl-3H-l,4—benzodiazepin-4-oxyd in !Form von weissen Nadeln, die bei 229-231° schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
80 g Natriumnitrat werden unter Rühren langsam zu 460 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt. Nach Erhitzen auf 70° erhält man eine klare lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10 und 20° langsam mit 200 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird während einer Stunde bei 20 gerührt und hierauf in eine Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1,6 kg Eis gegossen. Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 280 g Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entsprechenden Diazonium-Verbindung abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei 0° filtriert man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer kalten gesättigten Salzlösung
Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und 72 g Cuprocyanid in 300 ml Wasser setzt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 291 g des nassen Zinkchlorid-Doppelsalzes zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst während einer Stunde bei 20 und hierauf während einer weiteren halben Stunde bei 70° gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Aether extrahiert, wobei man rohes 2-Chlor-5-trifluor-
8098Ü6/U840
methyl-benzonitril erhält. Dieses wird dudch Dampfdestillation und Kristallisation des organischen Teiles des Destillates aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmilzt bei 39-40°.
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, welche man aus 9*5 g Magnesium, 58,5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Aether herstellt, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400 ml des Lösungsmittels ab und erhitzt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden am Rückfluss. Man zersetzt den Grignard-Komplex mit 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Bis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird durch Zusatz von 40 ml konz. Salzsäure das 2-0hlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet; Schmelzpunkt 248-251°.
60 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischung von 300 ml Toluol und 300 ml 25#iger Schwefelsäure unter Rühren am Rückfluss ert ' hitzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man reines 2-0hlor-5-trifluormethyl-benzophenon vom Schmelzpunkt 39-40° erhält.
. ...- 50 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon und - 500 ml konz. wässriger Ammoniak werden in einem geschlossenen Gefäss
8Ü3Ö0B/084S
144507
während 10 Stunden "bei 140° in Anwesenheit von 10 g Guproehiorid als Katalysator -umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der 10-fachen Menge- neutralen Aluminiumoxyds (Brockmannaktivität II) gereinigt. Durch Eluierung mit einer Hexan/Aether-Mischung (1:1) und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man Z-Amino^-Trifluormethyl-benzophenon, das aus Hexan umkristallisiert gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 81-82° bildet.
13 »3 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon in 60 ml Aethanol werden während 24 Stunden mit 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf etwa pH 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Aether extrahiert, wobei man ein OeI erhält, das durch wiederholte Kristallisation aus einer Mischung von Aether und Hexan 2-Amino-5-trifluormethyl— benzophenon-oxim vom Schmelzpunkt 175-177 liefert.
2,8 g 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon-oxim werden in 15 ml Essigsäure gelöst und nach Zusatz von 1,5 ml Chloracetylchlorid während einer Stunde bei 20° und hierauf während zwei· Stunden bei 70° gehalten. Die Mischung wird mit Aether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die AetherlÖsung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen festen Rückstand, der aus
809806/0848
Methylenchlorid-Aether tunkristallisiert reines gelbes 2-Chlormet33jrl-4-phenyl-6-trifluormethyl-chinazolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 149-150° liefert.
Beispiel 2
500 mg 2-Chlo:raethyl-4-phenyl-6-trifluo:rmethyl·'- ■ chinazoline 3-OxJd werden während 5 Stunden bei 25° mit 10 ml einer 40#igen Lösung von Methylamin in Methanol behandelt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert hierauf mit Aether. Die Aetherlösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene rohe Eeäsbionsprodukt durch Kristallisation aus Aether-Hexan greinigt. Man erhält 7-Trifluormethyl-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen Kristallen, die bei 257-258° schmelzen.
1ÖÖ mg dieser Verbindung werden in 5 ml Methanol gelöst und hierauf mit 3 ml 0,1 η Salzsäure bei 25 behandelt* Man dampft die Heaktionsmischung bei 40° ein und kristallisiert den Hückstand aus Methanol-Aefcher. Man erhält das reine Hydro— Chlorid von Trifluormethyl-2-methylamino—5-phenyl—3H-1,4-beiizo-* diazepin 4-Oxyd in Form von weissen Prismen; Schmelzpunkt 222° (Zers*).
Durch Verwendung von 2~Chlormethyl-4-phenyl-7~trifluormethyl-öhinazolin-3-oxyd als Ausgangsmaterial können ge— mäss den in Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahren S-irifluormethyl-2-amino-5-phenyl-3H-l,4—benzodiazepin-4-oxyd und 8-Trif luormethyl-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4- oxy ei erhalten werden.
bad
8 U 9 8 0 6/ C δ k S

Claims (2)

  1. Abschrift !
    Patentansprüche
    (1.) Verfahren zur Herstellung von fluorhaltingen Benzodiazepinderlvaten dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen
    GH
    ■^Ύ' V1
    . v worin X Halogen, R-, Waeaeratoff oder Alkyl, einer der mit H-* bezeichneten Substituents einer fr!fluor mothylgruppe und der andere Wasserstoff bedeuten, mit jLsuuuiiak: oder einem primären Amin uroaetzt und «rwüngohten- t aIXb- UMM eriialteaa Reaict ions produkt mit eiiwir Üawca in. MiM. Saureadditio£i0B8Llz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.gekennzeichnet, dass man als Halogenid 2-Halogenmethyl-4-phehyl-6-trtfluqrmethyl—chinazolin-^oxyd verwendet.
    * 3* Yerfa&rezi nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ale primäres Amin Methylamin verwendet
    4· Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benaodiazepin- - Verbindungen, wie eä hiervor, insbesondere in den Beispielen, beschrieben ist.
    JfUr die aicntigkeit der Abschrift.,
    809806/0848
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SE (2) SE310887B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795231C3 (de) * 1963-05-29 1978-07-13 American Home Products Corp., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,2-dihydro -3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden
GB1333501A (en) * 1971-03-05 1973-10-10 Ravizza Spa Process for the preparation of 7-chlorobenzodiazepine de rivatives
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
AU2002317910B2 (en) * 2001-06-07 2008-06-19 Via Pharmaceuticals, Inc. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof
MXPA04011465A (es) * 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2893992A (en) * 1959-07-07 I ii i i

Also Published As

Publication number Publication date
CH396016A (de) 1965-07-31
DE1290143B (de) 1969-03-06
OA00959A (fr) 1968-03-22
DE1288609B (de) 1969-02-06
OA00953A (fr) 1968-03-22
NL6412251A (de) 1966-01-25
BE598012A (fr) 1961-06-09
GB972969A (en) 1964-10-21
OA02384A (fr) 1970-05-05
BE598013A (fr) 1961-06-09
MY6500178A (en) 1965-12-31
BR6024755D0 (pt) 1973-05-24
OA00958A (fr) 1968-03-22
OA00816A (fr) 1967-11-15
GB972972A (en) 1964-10-21
GB972963A (en) 1964-10-21
CH418341A (de) 1966-08-15
NL6412250A (de) 1966-01-25
GB972970A (en) 1964-10-21
GB972968A (en) 1964-10-21
ES263124A1 (es) 1961-06-01
CH408029A (de) 1966-02-28
GB972967A (en) 1964-10-21
GB972965A (en) 1964-10-21
GB972976A (en) 1964-10-21
BE598015A (fr) 1961-06-09
CY324A (en) 1965-11-03
SE310887B (de) 1969-05-19
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