DE1445908A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten

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DE1445908A1 DE19641445908 DE1445908A DE1445908A1 DE 1445908 A1 DE1445908 A1 DE 1445908A1 DE 19641445908 DE19641445908 DE 19641445908 DE 1445908 A DE1445908 A DE 1445908A DE 1445908 A1 DE1445908 A1 DE 1445908A1
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benzodiazepine
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Description

P. Hoffmann-La Roche & Qo. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivai/en
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ij4-Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
. worin R Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Aralkyl, · Rl Wasserstoff oder Alkyl und R2 Phenyl oder ' durch Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen monosubstituiertes Phenyl bedeuten und der mit I bezeichnete Kern unsubstituiert durch Trifluormethyl monosubstituiert oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino,. Alkylsulfinyl Alkylsulfonyl, Hydroxy oder Acylamino mono- oder disubstituiert ist,
und von Säureadditionssalzen derartiger Benzodiazepinverbindungen
J;.9/;64 909816/0694
Die Alkyl- und Alkenylradikale im Molekül sind vorzugsweise niedere Alkyl-bzw. niedere Alkenyl Radikale»die sowohl geradkettig als auch verzweigt sin-,wie die Methyl-, Aethyl-5 Propyl-j Isopropyl·, Butyl-, Isobutyl-,tert. Butyl-.,·. Amyl, Hexyl, Allyl oder Butenylradikale„ Unter den Halogenen in beiden Benzolringen sind Chlor und Brom bevorzugt. Das Aralkylradikal ist vorzugsweise eine Benzylgrupp«. Die Hydroxyalkylgruppe kann z.B» eine Hydroxymethylgruppe sein«
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass.
man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel
worin die Symbole I, R-, und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
nach Umwandlung in ein Natriumderivat mit einem Mittel behandelt, welches eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylgruppe in das Molekül einführt. Die Umwandlung in das Natriumderivat erfolgt zweckmässigerweise mittels eines Natriumalkoholates.
Verbindungen, welche das gewünschte Radikal in das Molekül einführen, sind z.B. die Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren, wie z.B. die
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-D-
Halogenide oder Sulfate, z.B. Methylsulfat oder Allylbromid. Es ist auch möglich, eine Hydroxyäthylgruppe durch. Behandlung mit Aethylenoxyd einzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem Medium, wie Aether, Benzol, Alkohol, Dioxan oder Dimethylformamid, durchgeführt. Das Natriumderivat muss nicht isoliert werden. Man kann jedoch auch zweistufig arbeiten. In der ersten Stufe stellt man durch Behandlung mit Natriumalkoholat das Natriumderivat des Ausgangsraaterials her. Bei dieser Reaktionsstufe ist es vorteilhaft, den gebildeten Alkohol abzudestillieren. In der zweiten Stufe wird hierauf das gebildete Natriumsalz mit einem Mittel behandelt, welches das oben durch R definierte Radikal einführt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen bilden Säureadditxonssalze durch Reaktion mit Säuren, wie Miner als äur en,. z.B. Halogenwasserstoff säuren (z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure\ Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Das im Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsmaterial kann in Abhängigkeit von dem gewünschten Produkt auf verschiedene Vie is e erhalten werden. Alle Verfahren gehen jedoch von 2-üninobenzophenon aus, welches entweder uosubstituiert oder in geeigneter Weise substituiert ist.·
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Zur Vereinfachung xfird in der folgenden Beschreibung der verschiedenen Synthesemethoden 2-Äminobenzophenon als Prototyp, verwendet. Die verschiedenen Methoden können jedoch auch zur substituierte Verbindungen aagewraadet werden. 2-Aminobenzophenqn kann mit Bydroxylamin oder einem. SaIz1, wie %droxylamin-hydro*· chlorid in einem Medium wieAethanol -usagesetat werden, wobei man eine Mischung von 2-Aminobenaophenon~a- und ß-oxim erhält. Diese Mischung wird durch Kristallisation getrennt und das ß-Oxim mit einem α-Halogen-Säurehalogenid, wie Chloraeetylchlorid, in Anwesenheit einer Base/wie Natriumhydroxyd,acyliert, wobei man z.B. 2-Chloracetamidobenzophenon-ß-Oxiia erhält. Durch Behandlung mit einem Mol verdünnter Natriumlauge wird dieses chloracetylierte Benzophenon-ß-oxim in 5-Phenyl-3H-ls,4"benzodiazepin-2(lH)-on~- 4-oxyd umgewandelt. Dasselbe N-Oxyd kann auch in zwei Ötufen. durch Cyclisierung der Mischung der vorstehend erwähnten 2-Aminobenzophenon-a-.und ß-oxime durch Umsetzung mit einem a-Halogensäurehalogenid, wie Chloracetylchlorid^ in Essigsäure unter Bildung von 2-Chlormethyl~4-phenyl-chinazolin"3-oxyd und anschliessender Umwandlung dieser Verbindung mit Uatriumhydroxyd in das 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-°xyd hergestellt werden.
Entsprechend einer anderen Variante kann das vorstehend erwähnte 2-Chlormcthyl-4-pllelvl-chi■nazolin--3-oxyd durch .Behandlung mit Ammoniak oder einem primären Ami^.wie Methylamin, unter Bildung von z.B. 2~Methylami'no-5-phenyl-3H-l,4-benzodia~
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ORIGINAL fN "P^
zepin-4- <xyd umgesetzt werden. Diese Verbindung liefert nach Erhitzen mit Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel oder nach Hydrierung in Anwesenheit von Raneynickel das entsprechend substituierte 3H-l,4~benzodiazepin. Diese Verbindung und auch die entsprechende 4-Oxyd-Verbindung reagiert mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, wie Acetylchlorid, Prop.icnylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in einer tertiären Base,wie Pyridin,,wobei die Aminogruppe in 2-Stellung des Moleküls acyliert wird» Diese acylierten Verbindüngen und jeno ohne Aoylgruppen am Stickstoffatom in 2-Steilung l.le.fern nach Behandlung mit Salzsäure 5-Hienyl-3H-l,4~benzodiazooin-2(lH)-on~4-oxyd bzw. 5-Phenyl-3H-l,4-be'nzodiazepin-2(lH)-c:n. 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-.oxyd kann mit Phosphortrichlorid oder mit Wasserstoff in Anwesenheit voa Raney-Nickel zu 5-Phenyl~3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on reduziert werden.
5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-on kann auch direkt von 2-Aminobenzophenonen erhalten werde^ indem man diese Verbindung mit einer a-Aminosöiare oder einem niederen Alky!ester derselben, wie ölycin oder Glycinäthylester, in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorld in einem Medium/Wie Pyridin;erhitzt oder durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenön mit einem a-flalogen-Säurehaiogenid^. wie Chloracetylchlorid, und.anschiiessender Behandlung des gebildeten 2-(a-Halogenacylamido)-benzophenons mit Ammoniak in alkoholischer Lösung erhalten werden.
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ORIGINAL INSPECTED
Das gemäss den vorstehenden Angaben erhaltene 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on wird sahliesslich durch Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit von Platinkatalysatoren in 5-Phenyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, das Ausgangsmaterial im erfindungsgemässen Verfahren, übergeführt.
Die Verfahrensendprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens weisen sedative, muskelrelaxierende oder antikonvulsive Eigenschaften auf. Sie können auch zur Behandlung von Spannungszuständen verwendet werden. Ihre Verabreichung erfolgt in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise.
Das folgende Ausführungsbeispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in 50 ml H", N-Dimethylformamid wird 20 Minuten bei 5 niit .einer methanolischen Lösung .von Natriummethoxyd (0,0423 Mole Natriummethoxyd; 4,2 mMole Natriummethoxyd pro ml absolutem Methanol) gerührt. Sodann versetzt man längsam mit 2,6 ml Methyljodid. Man lässt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, rührt eine Stunde und giesst sodann in 600 ml Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit
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ORIGINAL IHSPEClED
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Aceton/Hexan erhält man 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 137-138°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 176 g o-Fluorbenzoylchlorid und 64 g p-Chloranilin wird unter Rühren auf 180° erhitzt. Bei dieser Temperatur versetzt man mit 87 g Zinkchlorid und steigert die Temperatur auf 200 - 205° und hält sie während 40 Minuten auf dieser Temperatur. Die goldig gefärbte Schmelze wird durch sorgfältigen Zusatz von 500 ml 3 η Salzsäure abgeschreckt und die erhaltene Mischung während 5 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wird dekantiert und der Vorgang 3 mal wiederholt, um die gesamte o-Fluorbenzcesäure zu entfernen. Der graue granulatförmige Rückstand wird in 300 ml 75 #iger (Vol./Vol.) Schwefelsäure gelöst und während 40 Minuten zur vollständigen Hydrolyse am Rückfluss erhitzt. Die heisse Lösung wird über ein Kg Eis gegoesen und mit Wasser auf 2 Liter verdünnt. Das organische Material wird 4 mal mit je 300 ml Mefhylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden 2 mal mit je 500 ml 3 η Salzsäure zur Entfernung von Spuren von ρ-Chlor anilin,- sodann 3 mal mit je 500 ml 5 η Natronlauge zur Entfernung von o-Fluorbenzoesäure und echliesslich 2 mal mit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
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ORiGiNAL INSPECTED
entfernt,' wobei man rohe 2-Amino-5-chlor-2'-fluor-benzophenon erhält, das nach Umkristallisation aus Methanol gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 94 - 95° liefert.. .
Eine Lösung von 36 ml Bromacetylbromid in 75 ml Aether wird au-.einer ätherischen Lösung von 68 g 2=Amino-5-chlor~21.-fluor-benzophenon. zugesetzt und geschüttelt. Die erhaltene Mischung wird auf ein geringes Volumen eingeengt, der weisse Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-Bromacetamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 132,5 ■* 133°.
Eine Lösung von 85 g 2-Bromacetamido-5-chlor-2'-fluor-benzophenon in 2 Liter Methanol wird .zu 1,3 Liter einer 15 #igen (Gew./Vol.) .Lösung von Ammoniak in Methanol zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmischung.bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und löst den Rückstand im Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösuag wird gründlich mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft, das nach Zusatz einer kleinen Menge Aceton kristallisiert. Das .erhaltene 7- ' .; Chlor-.5^(2<*fluor-phenyl)-*3H-l,4*benzodiazepin-2(lH)-on w.ird aus Aceton/Hexan utakristallisiert, »©bei man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 205 - 206° erfcölt« .
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Vollständige Hydrierung einer Lösung von 5»9 g 7-Chlor-5-(2-fluor~phenyl)-3H-l ^-benzodiazepine (IH)-on in 60 ml Eisessig und 'in Anwesenheit von 0,6 g Platinoxyd liefert nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ein kristallisiertes Produkt. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man reines 7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-fiuor-phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on in Form von weissen Nadeln, die bei 214-215° schmelzen.
> In analoger Weise können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden:
7-Chlor-4,5-dihydro-5-(2-chlor-phenyl)-l-methyl-3H~l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; Schmelzpunkt 169-172 .
5-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-4,5-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(IH)-on; Schmelzpunkt 200-202°.
7-Chlor-5-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-l~methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; Schmelzpunkt 134-135 .
5-(4-Ohlor-phenyl)-7-fluor-4,5-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydrochlorid; Schmelzpunkt 201-205°.
7-Fluor-5-(2-fIuor-phenyl)-4,5-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydrochlorid; Schmelzpunkt 219-239°.
2(lH)-on; Schmelzpunkt 123-124,5°.
5-(2-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-
punkt 123-124,5°. 909816/0694
ORIGINAL INSPECTED
l-Aethyl-7-chlor-5-(2-fluor~phenyl)-4,5-dihydro-3H-l,4» benzodiazepin-2(lH)-on; Schmelzpunkt 165-166,5 ·
909816/0694

Claims (6)

Patentansprüche
1. Verfahren, zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
.NH
worin R, Wasserstoff oder Alkyl und Rp Phenyl oder durch Alkyl, Alkoxy,- Trifluormethyl oder Halogen monosubstituxertes Phenyl bedeuten und der mit I bezeichnete Kern unsubstituiert, durch Trifluormethyl monosubstituiert oder durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkylthio, Halogen, Nitro, Amino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Hydroxy oder Acylamino mono- oder disubstituiert ist,
nach Umwandlung in ein Natriumderivat mit einem Mittel behandelt, welches eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Aralkylgruppe in das Molekül einführt, und das Reaktionsprodukt erwünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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QFUGiNAL. INSPECTED
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat verwendet, dessen Kern I in 7-Stellung monosubstituiert ist. ■ -
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat verwendet, dessen Kern I in 7-Stellung durch Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Halogen oder Nitro monosubstituiert ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat verwendet, das in 2'-Stellung substituiert ist.
5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel Alkylsulfate oder Alkylhalogenide verwendet..
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkenylierungsmittel Alkenylhalogenide verwendet.
ORSGiNAL
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DE19641445908 1959-12-10 1964-09-10 Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-Derivaten Pending DE1445908A1 (de)

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