AT266147B - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-7-halogen-2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von   N1-Methyl-1, 4-benzo-   diazepinen. 



   Die Verfahrensendprodukte, die sich bei Verwendung des nachstehend erläuterten   erfindungsgemässen   Verfahrens erhalten lassen, können als   1-Methyl-7-halogen-2, 3-dihydro-5-phenyl-1, 4-benzodiazepine   bezeichnet werden und lassen sich durch die nachstehende allgemeine Formel : 
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   Verbindungen der Formel I wurden bis anhin durch Methylierung eines in l-Stellung unsubstituierten   7-Halogen-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepines   gewonnen. Dieses Verfahren erfordert die Herstellung eines 1-Natriumderivates einer derartigen in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung und die Umsetzung dieses Natriumsalzes mit einem Alkylierungsmittel wie Dimethylsulfat oder Methyljodid. Die Durchführung dieser Synthese-Methode hat gezeigt, dass die gewünschten in l-Stellung methylierte Verbindungen der Formel I nicht in Ausbeuten erhalten werden, die ein derartiges Verfahren sehr attraktiv erscheinen lassen, besonders in denjenigen Fällen, wenn grosse Mengen einer solchen Verbindung benötigt werden.

   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Synthese-Methode, die erlaubt, Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen, wobei die Methode die Bearbeitung und die Umsetzung grosser Mengen an Ausgangsmaterial in bequemer Weise ermöglicht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R   die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Methylierungsmittel umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R   und X die in Formel   II   angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak behandelt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Methylierungsmittel ein Methylierungssystem, das im wesentlichen aus Formaldehyd und Ameisensäure besteht. 



   Beim Behandeln einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak erfolgt Ringschluss zu der gewünschten Verbindung der Formel I. Zweckmässigerweise wird die Ammonolyse in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran usw. durchgeführt. 



   Temperatur und Druck sind keine kritischen Merkmale für den Schritt, der die Herstellung von Verbindungen der Formel III beinhaltet oder auch für die folgende Stufe der Umwandlung einer Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel I. Diese Reaktionsschritte lassen sich bei Zimmertemperatur oder oberhalb oder unterhalb Zimmertemperatur durchführen. Zweckmässigerweise werden jedoch diese Reaktionsschritte unter Erwärmen, d. h. bei erhöhten Temperaturen,   durchgeführt.   Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel III mit Ammoniak werden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel : 
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 worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, gebildet.

   Diese letztgenannten Verbindungen werden nicht isoliert, sondern direkt zu den gewünschten Verbindungen der Formel I unter den gleichen Bedingungen wie sie für den Ammonolyseschritt beschrieben wurden, d. h. wie für die Behandlung von Verbindungen III mit Ammoniak, cyclisiert. 



   Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren, das für die Bearbeitung und Umsetzung grosser Mengen besonders geeignet ist. Man erhält die Verfahrenendprodukte der Formel I in hohen Ausbeuten und hoher Qualität, ohne dass diese mit störenden Mengen an Verunreinigungen durchsetzt sind. Mühselige und teure Reinigungsschritte werden eingespart. 



   Die Ausgangsmaterialien, die der Formel II entsprechen, lassen sich nach mehreren Methoden herstellen. Eine dieser Methoden ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin Ri und X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Mittel hydrolysiert. Geeignete Hydrolysemittel für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure usw. Vorzugsweise erfolgt der Hydrolyseschritt in Gegenwart eines niederen Alkanols 

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 wie beispielsweise Äthanol. So wird in einer bevorzugten   Ausführungsform   die Ringöffnung einer Verbindung der Formel IV mit einer Mineralsäure, die in einem Alkanol gelöst ist, beispielsweise mit äthanolscher Salzsäure durchgeführt. 



   Verbindungen der Formel II lassen sich auch durch Umsetzung eines eine Tosylgruppe enthaltenden Anilinderivates der allgemeinen Formel : 
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 worin   R   die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :   Y-CH2CH2-X,   worin X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzt und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, beispielsweise   1, 2-Dichloräthan, 1, 2-Dibromäthan, l-Chlor-2-bromäthan   usw. herstellen, vorzugsweise nachdem man zuerst das Wasserstoffatom am Stickstoffatom der Verbindung der Formel V, mit welchem die Tosylgruppe verknüpft ist, mit beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat usw. durch Natrium ersetzt und bei einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel :

   
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 worin Ri und X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen, die Tosylgruppe anschliessend abspaltet. 



   Eine wirksame Methode zur Entfernung der Tosylgruppe, wodurch die entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden, besteht im Erhitzen einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines geeigneten Protonen Donators wie beispielsweise Schwefelsäure usw. 



   Vorstehend diente die Tosylgruppe zur Illustration der "austretenden Gruppe" bei Verbindungen der Formel V und VI. Es ist selbstverständlich, dass auch der Tosylgruppe   äquivalente "austretenden Gruppen"   wie eine weitere Arylsulfonylgruppe, z. B. Benzolsulfonyl usw. oder ein Acylrest wie Acetyl usw. in Verbindungen der Formeln V und VI an Stelle der Tosylgruppe vorhanden sein können. Vorzugsweise wird eine "austretende Gruppe" wie Acyl, Benzolsulfonyl und Derivate dieser Verbindungsklassen verwendet. 



  Die einzige Forderung, die an eine derartige "austretende Gruppe" gestellt werden muss, ist, dass sie in Bezug auf das vorliegende Verfahren brauchbar ist, d. h. dass sie den Anilinstickstoff während des Methylierungsschrittes schützt und dass sie danach mittels konventionellen Methoden leicht wieder abgespalten werden kann. 
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 trahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen, mit Kaliumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Benzol versetzt und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt   5-Chlor-2- (2-chloräthylmethylamino)-   benzophenon in Form eines orange gefärbten Öles, das bei 175-178  /0, 2 mm siedet. 



   Ein Gemisch von 10 g   (32, 5 mMol) 5-Chlor-2- (2-chloräthylmethylamino) benzophenon, 10   g (67 mMol) Natriumjodid und ein Überschuss von Ammoniak in 25 ml Äthanol wird in einen verschlossenen Behälter gegeben, auf   850 erwärmt   und 10 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. 

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Man erhält einen gummiartigen rotgefärbten Rückstand, der zwischen 1-n Natriumhydroxyd und Benzol verteilt wird. Die Benzolschicht wird dreimal mit jeweils 50   m1     l-n   Salzsäure extrahiert. Die sauren
Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit Natriumhydroxyd basisch gestellt.

   Extraktion mit Benzol und Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum liefert einen kristallinen
Rückstand von   7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin   mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 103 . 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 21 g (62 mMol)   2- (2-Bromäthylamino)-5-chlorbenzophenon   wird in 200 ml 98-100% Ameisensäure eingerührt. Es werden 20 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das Reaktionsgemisch verfärbt sich nach dunkelrot. Das rohe Reaktionsgemisch wird über Nacht (18 h) bei   61'gerührt.   Die Ameisensäure wird im Vakuum bei 550 abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 3-n Natriumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, das in 300   m1   eines Gemisches aus 5 Teilen Äther und einem Teil Benzol gelöst wird. Dieses Gemisch wird mit kalter 5-n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.

   Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt   2- (2-Bromäthylmethylamino) -5-chlorbenzophenon.   



   Eine Lösung von 2, 6 g   (7, 35 mMol) 2- (2-Bromäthylmethylamino) -5-chlorbenzophenon   in 200 ml Äthanol wird mit Ammoniak gesättigt und in einem verschlossenen Gefäss über das Wochenende bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Es hinterbleibt ein gummiartiger roter Rückstand, der zwischen   l-n   Natriumhydroxyd und Benzol verteilt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit dreimal je 50 ml   l-n   Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Benzol und Abdestillieren des Lösungsmittels und des Wassers im Vakuum liefert ein Öl, das aus Petrol- äther kristallisiert.

   Man erhält   7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1H-l, 4-benzodiazepin,   das bei   100-1020 schmilzt.    

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-7-halogen-2, 3-dihydro-5-phenyl-l, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin Ri Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin Ri obgenannte Bedeutung hat und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, mit einem Methylierungsmittel methyliert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R1 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak behandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Methylierungsmittel ein Methylierungssystem ist, das im wesentlichen aus Formaldehyd und Ameisensäure besteht.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in Anspruch 1, worin Ri Chlor bedeutet, als Ausgangsmaterial benutzt.