DE1693070A1

DE1693070A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1693070A1
Application number: DE19661693070
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian; Earl Reeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-01-19
Filing date: 1966-12-17
Publication date: 1971-12-09
Also published as: GB1122962A; AT279588B; IL27108A; NL7106075A; FR1508035A; NL6700665A; MY6900175A; DK138370C; FI47370C; ES335790A1; DK138370B; CH474528A; YU31793B; SE335986B; BE692377A; OA02300A; NO129627B; SE379757B; YU4067A; GR35175B

Description

HAH 4008/97

F. Hoifinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft^ Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N₁-Methyl-l,4-benzodiazepinen und ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten, die für dieses Verfahren Verwendung finden.

Die Verfahrensendprodukte« die sich bei Verwendung des nachstehend erläuterten erfindungsgeraässen Verfahrens erhalten lassen, können als l-Methyl-T-halogen^J-dihydro-üi-phenyl-1,4-benzodiazepine bezeichnet werden und lassen sich duroh die nachstehende Formel

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worin R₁ Chlor oder Brom bedeutet charakterisieren.

Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin R, Chlor bedeutet.

Verbindungen der Formel I wurden bis anhln durch Methyl!erung eines in 1-Stellung unsubstituierten 7-Halogen-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepines gewonnen. Dieses Verfahren erfordert die Herstellung eines 1-Natriumderivates einer derartigen in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung und die Umsetzung dieses Natriumsalzes mit einem Alkylierungsmlttel wie Dimethylsulfat oder Methyljodid. Die Durchführung dieser Synthese-Methode hat gezeigt, dass die gewünschten in 1-Stellung methylierten Verbindungen der Formel I nicht in Ausbeuten erhalten werden» die ein derartiges Verfahren sehr attraktiv erscheinen lassen, besonders in denjenigen Fällen, wenn grosse

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Mengen einer solchen Verbindung benötigt werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer Synthese-Methode, die erlaubt, Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit herzustellen, wobei die Methode die Bearbeitung und die Umsetzung grosser Mengen an Ausgangsmaterial In bequemer Weise ermöglicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH₂CH₂-X

II

worin R, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X Chlor, Brom oder Jod darstellt,

mit einem Methyl!erungsmlttel umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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CH₂CH₂-X

III

worin R₁ und X die In Formel II angegebene Bedeutung

besitzen,

mit Ammoniak behandelt. In einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform 1st das Methylierungsmittel ein Methylierungssystem, das im wesentlichen aus Formaldehyd und Ameisensäure besteht.

Beim Behandeln einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak erfolgt Ringschluss zu der gewünschten Verbindung der Formel I. Zweckmässigerweise wird die Ammonolyse in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Aethanol, einem Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran sw. durchgeführt.

Temperatur und Druck sind keine kritischen Merkmale für den Schritt, der die Herstellung von Verbindungen der Formel III beinhaltet oder auch für die folgende Stufe der Umwandlung

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einer Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel Diese Reaktionsschritte lassen sich bei Zimmertemperatur oder oberhalb oder unterhalb Zimmertemperatur durchführen. Zweckmässlgerweise werden jedoch diese Reaktionsschritte unter Erwärmen« d.h. bei erhöhten Temperaturen, durchgeführt. Bei der Behandlung von Verbindung der Formel III mit Ammoniak werden Zwischenprodukte der Formel

CH₂CH₂NH₂

worin R-, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, gebildet. Diese letztgenannten Verbindungen werden nicht isoliert, sondern direkt zu den gewünschten Verbindungen der Formel I unter den gleichen Bedingungen wie sie für den Ammonolyseschritt beschrieben wurden, d.h. wie für die Behandlung von Verbindungen III mit Ammoniak, cycllsiert.

Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren, das für die Bearbeitung und Umsetzung grosser Mengen besonders geeignet ist. Man erhält die Verfahrensendprodukte der Formel I in hohen Ausbeuten und hoher Qualität, ohne dass diese mit

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störenden Mengen an Verunreinigungen durchsetzt sind. Mühselige und teure Reinigungsschritte werden eingespart.

Die Ausgangsnaterlallen« die der Formel II entsprechen* lassen sich nach mehreren Methoden herstellen. Eine dieser Methoden 1st dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

IV

worin R, und X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem geeigneten Mittel hydrolysiert. Geeignete Hydrolysemittel für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure usw. Vorzugsweise erfolgt der Hydrolyseschritt in Gegenwart eines niederen Alkanols wie beispielsweise Aethanol. So wird in einer bevorzugten AusfUhrungsform die Ringöffnung einer Verbindung der Formel IV mit einer Mineralsäure, die In einem Alkenol gelöst ist, beispielsweise mit äthanolischer Salzsäure durchgeführt.

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Verbindungen der Formel II lassen sich auch durch Umsetzung eines eine Tosylgruppe enthaltenden Anilinderivates der Formel

worin R. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

Y-CH₂CH₂-X

worin X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzt und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, beispielsweise 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dibromäthan, l-Chlor-2-bromäthan usw. herstellen, vorzugsweise nachdem man zuerst das Wasserstoffatom am Stickstoffatom der Verbindung der Formel V, mit welchem die Tosylgruppe verknüpft ist, mit beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethylat usw. durch Natrium ersetzt und bei einer so erhaltenen Verbindung der Formel

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VI

worin R₁ und X die in Formel II angegebene Bedeutung besitzen,
die Tosylgruppe anschliessend abspaltet.

Eine wirksame Methode zur Entfernung der Tosylgruppe, wodurch die entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden, besteht im Erhitzen einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines geeigneten Protonen Donators wie beispielsweise Schwefelsäure usw.

Vorstehend diente die Tosylgruppe zur Illustration der 'austretenden Gruppe"bei Verbindungen der Formel V und VI. Es ist selbstverstgidlich, dass auch der Tosylgruppe äquivalente "austretenden Gruppen"wie eine weitere Arylsulfonylgruppe, z.B. Benzolsulfonyl usw. oder ein Acylrest wie Acetyl usw. in Verbindungen der Formeln V und VI anstelle der Tosylgruppe vorhanden sein können. Vorzugsweise wird eine austretende Gruppe

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wie Acyl, Benzolsulfonyl und Derivate dieser Verbindungsklassen verwendet. Die einzige Forderung, die an eine derartige"aus-

tretende Gruppe gestellt werden muss, ist dass sie in Bezug auf das vorliegende Verfahren brauchbar ist, d.h. dass sie den Anilinstickstoff während des Methylierungsschrittes schützt und dass sie danach mittels konventionellen Methoden leicht wieder abgespalten werden kann.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 27,6 g (94 mMol) 5-Chlor-2-(2-chloräthylamino)benzophenon in 200 ml 98-100$ Ameisensäure wird mit 23 g Paraformaldehyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 6l° gerührt. Die Ameisensäure wird im Vakuum bei 55° abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml eiskaltem 5-n Natriumhydroxyd versetzt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und das Methylenchlorid abdestilliert. Es hinterbleibt ein orangegefärbtes OeI. Das OeI wird in 500 ml Aether und 100 ml Benzol aufgelöst und das Gemisch 5 mal mit jeweils 125 ml kalter 5-n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen, mit Kaliumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Benzol

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versetzt und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt 5-Chlor-2-(2-chloräthylmethylamino)benzophenon in Form eines orange gefärbten Oeles, das bei 175-178°/O,2 mm siedet.

Ein Gemisch von 10 g (32,5 mMol) 5-Chlor-2-(2-chloräthylmethylamino)benzophenon, 10 g (67 mMol) Natriumiodid und ein Ueberschuss von Ammoniak in 25 ml Aethanol wird in einen verschlossenen Behälter gegeben, auf 85° erwärmt und 10 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Man erhält einen gummiartigen rotgefärbten Rückstand, der zwischen 1-n Natriumhydroxyd und Benzol verteilt wird. Die Benzolschicht wird 3 mal mit jeweils 50 ml 1-n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit Natriumhydroxyd basisch gestellt. Extraktion mit Benzol und Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum liefert einen kristallinen Rückstand von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von IOO-IO3⁰.

Beispiel 2

Eine Lösung von 21 g (62 mMol) 2-(2-Bromäthylamino)-5-chlorbenzophenon wird in 200 ml 98-100$ Ameisensäure eingerührt. Es werden 20 g Paraformaldehyd hinzugegeben und das Reaktionsgemisch verfärbt sich nach dunkelrot. Das rohe Reaktionsgemisch wird über Nacht (18 Stunden) bei 6l° gerührt. Die

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Ameisensäure wird Im Vakuum bei 55° abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml 3-n Natriumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes OeI, das in 300 ml eines Gemisches aus 5 Teilen Aether und einem Teil Benzol gelöst wird. Dieses Gemisch wird alt kalter 5-n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt 2-(2-Bromäthylmethylamino)-5-chlorbenzophenon.

Eine Lösung von 2,6 g (7*35 «Mol) 2-(2-Bromäthylmethylamino)-5-chlorbenzophenon In 200 ml Aethanol wird mit Ammoniak gesättigt und In einem verschlossenen Gefäss über das Wochenende bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird Im Vakuum abgedampft. Es hinterbleibt ein gummiartiger roter Rückstand» der zwischen 1-n Natriumhydroxyd und Benzol verteilt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit 3 mal Je 50 ml 1-n Salzsäure extrahiert. Die sauern Extrakte werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Benzol und Abdestiliieren des Lösungsmittels und des Wassers im Vakuum liefert ein OeI, das aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 7-Chlor-2,3-dihydrol-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodlazepin, das bei 100-102° schmilzt.

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Beispiel 3

Eine Lösung von IO g (30 mMol) 7-Chlor-l-(2-chloräthyl;-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Aethanol und 100 ml 3-n Salzsäure wird unter Rühren 19 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Ueberschuss von eiskalter Natriumhydroxydlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und das Methylenchlorid im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt ein gelbes OeI. Chromatographie an Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivitätsstufe l) und Elution mit Petroläther liefert 5-Chlor-2-(2-chloräthylamino)-benzophenon im Eluat. Nach Kristallisation und Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan erhält man gelbe Prismen, die bei 88-90° schmelzen.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 82 g (0,2 Mol) des Natriumsalzes von 2-(p-Toluolsulfonamido)-5-chlorbenzophenon und 144 g (0,2 Mol) l-Brom-2-chloräthan wird in 500 ml Dimethylformamid bei 70-75° über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter Wasser gegossen und mit 3 mal 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zuerst mit 3-n Natriumhydroxydlösung, danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum zu einem glasartigen Rückstand eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird 30 Tage

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bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Umkristallisation aus einem Gemisch von Aether und Petroläther liefert farblose wachsartige Prismen von 5-Chlor-2-(p-toluolsulfonyl-2-chloräthylamido)benzophenon, die bei 97-101° schmelzen.

Zu 0,2 Mol 5-Chlor-2-(p-toluolsulfonyl-2-chloräthylamido)benzophenon werden sorgfältig 200 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird jJO Minuten gerührt und danach langsam mit 30 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 100° gerührt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und Über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird auf 1 kg Eis gegossen und mit Kaliumhydroxyd neutralisiert. Das sich bildende Kaliumsulfat wird abfiltriert, der Niederschlag mit Methylenchlorid ausgewaschen und danach das Filtrat mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorldwaschflüssigkeit und die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhält 5-Chlor-2-(2-chloräthylamino)benzophenon in Form eines gelben Oeles, das beim Stehen kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 85-90° zeigt.

Beispiel 5

Ein Gemisch von hl g (0,1 Mol) des Natriumsalzes von 2-(p-Toluolsulfonamido)-5-chlorbenzophenon, 94 g (0,5 Mol) 1,2-Dibromäthan und 350 ml Dimethylformamid wird über Naoht bei

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75° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Lit^r Wasser gegossen und mehrfach mit Methylenchlorid (3 mal 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit 10-n Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die derartig ausgewaschenen Extrakte werden im Vakuum zu einer glasartigen Masse eingedampft. Der Rückstand liefert nach Kristallisation und Umkristallisation aus einem Gemisch von Aether und Hexan farblose Prismen von 5-Chlor-2-(p-toluolsulfonyl-2-bromäthylamido)benzophenon, die bei 114-116° schmelzen.

0,1 Mol 5-Chlor-2-(p-toluolsulfonyl-2-bromäthylamido)-benzophenon werden unter Rühren in 150 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Danach werden langsam 50 ml Wasser zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird JJO Minuten unter Rückfluss gerührt und dann in eine eiskalte Kaliumhydroxydlösung eingegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert. Lufttrocknen des Niederschlages liefert gelbe Nadeln von 2-(2-Bromäthylamino)-5-chlorbenzophenon mit einem Schmelzpunkt von 90-95°. !!!!»kristallisation aus einem Gemisch von Aethanol-Wasser gibt gelbe Nadeln, die bei 92-94° schmelzen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von ldihydro-5-phenyl-l,4-benzodiazepine, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

N CH₂CH₂-X

II

worin R, Chlor oder Brom und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

mit einem Methyl!erungsmittel methyliert und die so erhaltene Verbindung der Formel

CH₂CH₂-X

III

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worin R^ und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Methylierungsmittel ein Methylierungssystem ist, das im wesentlichen aus Formaldehyd und Ameisensäure besteht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in Anspruch 1, worin R, Chlor bedeutet, als Ausgangsmaterial benutzt .

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

.N CH₂CH₂-X

II

worin R, Chlor oder Brom und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
die als Ausgangsmaterial in dem Verfahren nach Anspruch 1 zur

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Verwendung gelangen, dadurch gekennzeichnet, das· nan eine Verbindung der allgemeinen Formel

₂CH₂-X

worin R, und X die in Formel II angegebene Bedeutung

besitzen,
hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man
benzodiazepin-2-on hydrolysiert.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

Formel

ft CH₂CH₂-X

II

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worin R₁ Chlor oder Brom und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

die als Ausgangsmaterial im Verfahren nach Anspruch 1 benutzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-X

worin R, und X obige Bedeutung besitzen und L eine leicht austretende Gruppe, die die Punktion einer Schutzgruppe übernimmt, bedeutet,
in Gegenwart eines Protonen-Donators erwärmt.

7« Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Chlor-2- (p-toluolsulfony 1-2-ohloräthylamldo )benzophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Chlor-2- (p-toluoleulfonyl-2-broJoäthyl«ido)benxophenon als Auegangematerial verwendet wird.

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