DE2159920A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-3-H-l,4-benzodiazepinen - Google Patents

Description

• 3eschreibung zu der Patentanmeldung Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-3-H-1 4-benzodiazeninen.
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren, um in guten technischen Ausbeuten 5-Phenyl-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel herzustellen, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Alkylarylgruppe ist, R2 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, die Methoxy-, Äthoxy- oder Nitrogruppe oder für ein Halogenatom stehen und Y die Carbonyl- oder Ilethylengruppe ist.
• Unter den zahlreichen bis heute bekanntgewordenen Verfahren wird in der kanadischen Patentschrift 660 724 und der deutschen Patentschrift 1 145 626 als geeignete Syntnese die Reaktion eines Glycinesters mit 2-Aminotenzophenon und die nachfolgende Zyklisierung des als Zwischenprodukt gebildeten Amids beschrieben.
• Jedoch gibt die Literatur Hinweise, die über die Maßen dahingehend übereinstimmen, daß dieSnnunolyse von Estern mit Hilfe aromatischer Amine niedrige Ausbeuten ergibt.
• Es wurde beobachtet, daß die auf diesem Wege hergestellten Benzodiazepine in nicht mehr als 5 % Ausbeute erhalten werden.
• Andere Syntheseverfahren (kanadische Patentschrift 647 073) erläutern die Reaktion zwischen Halogen-acet~ylamino-benzophenonen mit ammoniakalischer Lösung. Bei diesem Verfahren treten, wie zu erwarten war, verschiedene Alkylverbindungen des Ammoniaks auf und verunreinigen die Reaktion. Nach einem anderen Verfahren wird die ammoniakalische Lösung durch flüssigen Ammoniak ersetzt und unter Rückfluß gearbeitet. Dieses Verfahren ist, wie leicht einsusehen, wenig geeignet für eine gewerbliche Ausnützung; ausserdem ist die Ausbeute niedrig, weil nicht über 40 %.
• "oese Nachteile und zahlreiche andere, die alltäglich in der Literatur beschrieben werden, werden mit Hilfe des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens vermieden, das überdies den Vorteil hat, nicht den üblichen Synthesewegen zu folgen, die in zahlreichen Patenten beschrieben werden.
• Gemäß der Erfindung werden substituierte 1,4-Benzodiazepine in hoher Ausbeute von über 80 ffi erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3 und Y die obige Bedeutung haben und R4 Sauerstoff oder eine Imino- oder Hydrazingruppe ist, mit Ilydrazinhydrat IXI2 -IXHOTI im Überschuß behandelt; diese Umsetzung ist wirklich neuartig, weil bisher angenommen wurde, daß die zyklischen Imide vom Typ Phthalimid durch 1 Mol Hydrazin hydrolysiert werden. Bei der Übertragung dieser Arbeitsweise auf den Fall der Verbindung 2 zeigte sich, daß das Ausgangsprodukt wiedergewonnen wurde, während bei Anwendung eines Überschusses von etwa 3 ol überraschenderweise sehr hohe Ausbeuten an Benzodiazepinen erhalten -wurden. Es wird angenommen, daß dies darauf zurückzufüiiren ist, daß ein Teil des Hydrazinhydrates zur Bildung eines Hydrazons in situ verwendet wird. Als Lösungsmittel werden solche mit niederem Siedepunkt verwendet, beispielsweise Methanol, Isopropanol, Chloroform und andere mehr.
• Um zur Verbindung der Formel (2) zu gelangen, wird von der Verbindung (3) ausgegangen, die mit Brom- oder Chloräthylphthalimid (4) oder nur mit Phibalylglycin chlorid (5) behandelt wird, je nach dem, ob ein Benzodiazepin oder ein Benzodiazepinon hergestellt werden soll; die Reaktionsfolge läßt sich wie folgt darstellen: Hier haben R1, R2, R3 und R4 diesselbe Bedeutung wie zuvor und X ist ein Halogenatom. Weiter unten wird ausserdem beschrieben, wie man zu beispielsweise der Verbindung (5) gelangt durch Chlorierten von Phthalylglycin mit Thionylchlorid.
• 13eispiel 1 Herstellung der Verbindung (5) Ein Gemisch aus Phthalylglycin (erhalten aus Phthalsäureanhydrid und Glycin) und Thionylchlorid wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde das überschüssige Thionylchlorid verdampft und der Rückstand mit Hexan behandelt; -es fiel ein reichlicher, weißer Niederschlag von Phthalylglycinchlorid (5) an, der abfiltriert und getrocknet wurde, Ausbeute 9Q , Schmelzpunkt 85 bis 8600.
• Beispiel 2 Herstellung der Verbindung (2) Zu einer Lösung aus 6 g Phthalylglycinchlorid (5) in 50 cm3 Chloroform wurden anteilweise 6 g 5-Chlar-2-aminobenzophenon gegeben, aas Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. nann wurde das Lösungsmittel in Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äther behandelta Es fiel ein leicht filtrierbares festes Produkt an, das dann aus Äthanol umkristallisiert und als 2-Phthaliwid-acetamido-5-shlorbenzophenon (2) identifiziert wurde, Ausbeute 80 , Schmelapunkt 206 bis 20800.
• Herstellung der Verbindung Typ Ci).
• 3eispiel 3 Ein Gemisch aus 1 g 2-(N-Methyl-phthalimido)-5-chlorbenzophenon in 40 cm3 Äthanol und 0,35 g Hydrazinhydrat wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Wasserbad 15 Minuten erwärmt; darauf wurde filtriert.
• Das irn Filtrat wurde alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug-wurde eingedampft, dabei kristallisierte 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1-H-7,4-benzodiazepin-2(1-H)-on aus Ausbeute 85 %, Schmelzpunkt 131 bis 13300.
• Beispiel 4 In 50 cm3 Methanol wurden 3,1 g 2-Phthalimid-acetamido-5-chlorbenzophenon und 1,1 g Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde das Volumen auf die Häl£-te eingeengt; es kristallisierte ein Produkt aus, das mit 10 -iger Natronlauge alkalisch gemacht wurde. Das Produkt, das sich nicht auflöste, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton gereinigt. Es wurde so 7-Chlor-5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin-2-( t-H)-on vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C in einer Ausbeute von 84 ffi erhalten.
• Beispiel 5 In 50 cm3 Methanol wurden §,8 g 2(N-Hethyläthylphthal imid)-5-chlorbenzophenon und 1,1 g Hydrazinhydrat 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Wasserbad eine halbe Stunde erwärmt, Es wurdie wieder abgekühlt und alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert, Der Aussug-wurde auf eine Silicagelsäule gegeben und so das reine 7-Chlor-2,3-dthydro-1-methyl-5-phenyl-3-H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 97 bis 9900 in einer Ausbeute von 70 % erhalten.
• Patentansprüche

Claims (3)

1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-Phenyl-3-H-1,4-bensodiazepinen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkylarylgruppe bedeutet, R2 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, die Metnoxy-, Äthoxy- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom stehen und Y die Carbonyl-oder Methylengruppe ist, dadurch g e k e n n z e i c h -n e t , daß man Phthalsäureanhydrid der Formel mit einer Aminverbindung der Formel H0-Y-CH2- NH2, worin Y die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel umsetzt, die mit einem Thionylhalogenid X2SO,worin X für ein Halogenatom steht, in der Wärme behandelt wird, um die Verbindung der Formel zu erhalten, worin X und Y die oben gegebene Bedeutung besitzen, worauf man diese Verbindung in der Wärme in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer Verbindung der Formel umsetzt, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R4 Sauerstoff, eine Imino- oder Hydrazingruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4 und Y die oben gegebene Bedeutung besitzen, und daß man diese Verbindung (2) mit einem Überschuß an Hydrazinhydrat H2N-NH2 0H20 in einem organischen Lösungsmittel und in der Wärme bis zur beendeten Zyklisierung des Diasepiaringes behandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man einen Überschuß an Hydrazin hydrat bei der Umsetzung mit der Verbindung (2) von zumindest 2 Mol einhält.
3. 3. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man, wenn R4 in der obigen Formel (2) Sauerstoff bedeutet, zunächst mit Hydrazinhydrat in einer ersten Stufe das entsprechende Hydrazon in situ bildet und dann die Hydrolyse der Amidbindung des Phthalsäurerestes und darauf die Zyklisierung durchführt.