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Neue Benzodiazepinderivate (Zusatz zu Patent ....... Patentanmeldung
P 22 21 558.3) Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 22 21 558.3) sind
neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt
oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein
kann, R2 ein Halogenatom, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,
eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat, eine
Thioalkyl- oder Thioarylgruppe
| oder ein R |
| oder ein N/R?-Rest |
| oder verschied sein |
sein kann, in welchem R3 und R4 gleich können und Wasserstoffatome, Acylgruppen,
Aryl-, Aralkyl- Aryloxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können,
oder Alkylgruppen
mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder
verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder
über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom
ist, einen Substituenten tragen kann, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen
oder mehrere Substituenten, wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy,
substituiert sein können, sowie deren Säureadditionssalze.
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Die neuen Verbindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralvervensystems.
Die Substanzen besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung.
Dies konnte in pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Versuchstieren gezeigt
werden.
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In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß auch
Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
sowie deren Säureadditionssalze worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer
Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls
auch substituiert sein kann, R2 ein
Rest, worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest, ein gerader, verzweigter oder
cyclischer niedermolekularer Alkylrest, R4 ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest oder
ein gesättigter oder
ungesättigter, gerader, verzweigter oder cyclischer,
gegebenenfalls substituierter Alkylrest sein kann, wobei, wenn R3 ein niedermolekularer
Alkylrest ist, R3 und R4 direkt miteinander verbunden sein können, ein
- Rest in welchem die beiden Carbonylgruppen über einen Phenylrest oder niedermolekularen
Alkylrest miteinander verbunden sind, ein
Rest, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R5 ein niedermolekularer gerader
oder verzweigter Alkylrest, ein Phenyl-oder niedermolekularer Phenylalkylrest sein
kann, ein
- Rest, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R6 und R7 gleich oder verschieden
Wasserstoff, Phenyl oder niedermolekulare Alkylreste mit gesättigter oder ungesättigter,
gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylreste auch entweder direkt
oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom
ist, einen Substituenten tragen kann, ein
worin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben oder niedermolekulare Phenylalkyl-
oder Phenoxyalkylreste sein können, A und B Phenylreste bedeuten, die ebenso wie
die unter dem Rest R2 aufgeführten Phenylreste durch einen oder mehrere Substituenten
substituiert sein können, wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares
Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren Fall zwei benachbarte Gruppen
eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können, die angegebenen pharmakologischen
Eigenschaften besitzen. Ausgenommen sind hierbei die in dem Hauptpatent (Patentanmeldung
P 22 21 558.3) beanspruchten
Verbindungen.
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Die in Ri und R2 der vorstehenden allgemeinen Formel genannten niedermolekularen
Alkylreste können beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl sein.
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Als ungesättigte Alkylreste kommen beispielsweise Propenyl, Propargyl,
Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl in Frage.
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Substituierte Alkylreste sind beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl,
Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Methoxyäthyl, Allyloxyäthyl, Methoxybutyl, Piperidinoäthyl,
Morpholinoäthyl, Methyl-oder Phenylpiperazinoäthyl, Diäthylaminopropyl, Carboxymethyl,
Carboxyäthyl, Carboxypropyl sowie deren niedermolekulare Alkylester, oder Amide
wie Methylamid, Dimethylamid, Morpholid, Piperidid oder N-Methylpiperazid.
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Im NR6R7 - Rest können R6 und R7 beispielsweise Phenyl, Benzyl, Phenäthyl,
Phenoxypropyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, CycBhexyl, Cyclopentyl,
Propenyl oder Propargyl sein. Der NR6R7-Rest kann auch Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin,
N-Methyl- oder N-Phenylpiperazin sein.
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Die oben angegebenen Phenylreste sowie die Benzolringe A und B der
allgemeinen Formel II können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten,
z.B. Nitro, Trifluormethyl, Halogen (Chlor, Brom,Fluor und Jod), Alkyl (z.B. Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl), Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy,
Propoxy und Butoxy), Nethylendioxy, Äthylendioxy und Thiomethyl enthalten.
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Der
- Rest kann beispielsweise Succinimid, Glutarimid oder Phthalimid sein.
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Als Ausgangsmaterialien dienen die Acyldiamine der Formel
worin As B und R1 die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe
darstellt, die entsprechend der Hauptanmeldung nach verschiedenen Verfahren in die
Benzodiazepinderivate II übergeführt werden.
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Es ist möglich, die Benzodiazepinderivate II dadurch zu erhalten,
daß man ein Acyldiamin der Formel III, worin A, B und R1 die oben angeführte Bedeutung
haben und R eine Hydroxygruppe ist, oder daxn Säureadditionssalz mit einem Cyclisierungsreagenz
wie Phosphoroxyhalogeniden (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) allein oder im Gemisch
mit Phosphorpentoxid bzw. Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 100
und 1500C behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel
worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse in die 2-Hydroxymethylverbindung der
Formel IV überführt und daraus die gewünschten Derivate II darstellt,-worin R2 die
oben angegebene Bedeutung hat.
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Zur Gewinnung der Verbindungen der Formel II können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine
nach an sich bekannten Methoden in 2-Aminomethylbenzodiazepine überführt werden,
welche
Zwischenprodukte für die Herstellung der gewünschten Derivate
der Formel II sind. Die 2-Halogenmethylbenzodiazepine können mit Aminen, Amiden
oder Imiden unter geeigneten Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur direkt umgesetzt werden.
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Zur Herstellung primärer Amine, ist es vorteilhaft die 2-Phthalimidmethylverbindung
durch Umsetzung des 2-Halogenmethylderivats mit Kaliumphthalimid darzustellen und
diese dann mit Hydrazinhydrat zu spalten.
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Die 2-Aminomethylbenzodiazepine können zur Darstellung von Acylaminoderivaten
nach an sich bekannten Methoden mit einem zur Darstellung von Carbonsäureamiden
geeigneten Carbonsäurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht
werden. Als Carbonsäurederivate können besonders vorteiihaft Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride,
gemischte Carbonsäureanhydride sowie Carbonsäurehalogenide eingesetzt werden.
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Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines
säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden.
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Als säurebindende Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine
wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuß eingesetzt
wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Anderseits
kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten
Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform,
Aceton Dioxan, Benzol, Toluol o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete
Carbonsäurederivat bestimmt und liegt zwischen -300C und der Siedetemperatur des
gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels.
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Die Ureidomethylbenzodiazepine sind aus den 2-Aminomethylderivaten
nach an sich bekannten Methoden herstellbar. Als Reagenzen können Carbamoylchloride
oder besonders vorteilhaft
Isocyanate Verwendung finden. Die Darstellung
in zwei Reaktionsschritten ist ebenfalls möglich, indem man die 2-Aminomethylderivate
zunächst mit Phosgen und danach mit entsprechend substituierten Aminen in die gewünschten
Derivate der Formel II umsetzt.
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Die Carbaminsäuremethylderivate erhält man ebenfalls nach an sich
bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion eines ?-Aminomethylbenzodiazepins
mit einem Chlorameisensäureester.
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Die Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende
Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin.
Wenn das säurebindende Reagenz im tberschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig
als Lösungsmittel für die Reaktion dienen.
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Anderseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden
Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol
o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete Reagenz bestimmt und liegt
zwischen 0°C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels.
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Es ist auch möglich, anstelle der 2-Halogenmethylbenzodiazepine reaktive
Ester wie das Mesylat oder Tosylat der 2-Hydroxymethylbenzodiazepine zur Darstellung
der 2-Aminomethylderivate einzusetzen.
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Ausgangsproduktefür die Herstellung der 2-Carbonamidomethylbenzodiazepinderivate
der Formel II in welcher Ro ein
- Rest bedeutet, sind die 2-Halogenmei:benzodiazepine IV Cyanidionen bei erhöhter
Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Äthanol,
Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd o.ä. zu den
2-Cyanomethylbenzodiazepinen
umgesetzt werden. Die Cyanogruppe kann auf an sich bekannte Weise mit Alkali in
die Carbonsäuren oder mit Alkoholen wie Methanol, Äthanol o.ä.
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unter saurer Katalyse in die Carbonsäureester umgewandelt werden.
Diese können gegebenenfalls zu den Carbonsäuren verseift werden. Die erhaltenen
Carboxymethylbenzodiazepine lassen sich weiterhin nach bekannten Verfahren in zur
Darstellung von Amiden geeignete Carbonsäurederivate überführen.
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Als besonders vorteilhaft sind Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride,
gemischte Carbonsäureanhydride sowie Carbonsäurehalogenide verwendbar, welche mit
Aminen in die gewünschten 2-Carbonamidomethylderivate II übergeführt werden können.
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Die Umwandlung der obengenannten Carbonsäurederivate in die Amide
kann in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende
Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine wie Triäthylamin oder Pyridin.
Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuß eingesetzt wird, kann es gleichzeitig
als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Anderseits kann die Umsetzung auch in
Abwesenheit eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform,
Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol o.ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete
Reagenz bestimmt und liegt zwischen 0°C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls
verwendeten Lösungsmittels.
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Nach beendeter Reaktion können die Reaktionsprodukte nach üblichen
Methoden aufgearbeitet werden und die Produkte als Basen oder in Form ihrer Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat)
isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbasen aus dem Reaktionsprodukt
durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen
der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbasen kann in üblicher Weise durch Behandlung
mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
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Auch die nachträgliche Substitution der Phenylringe A und B der allgemeinen
Formel II ist möglich. So können beispielsweise Substituenten wie Halogen in das
Benzodiazepin-System nach bekannten Methoden eingeführt werden. Man erhält mit Halogenierungsmitteln,
wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid, die 7-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen
Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure,
die 7-Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig
eine Entalkylierung am Stickstoff in Stellung 1 des Benzodiazepin-Systems eintritt.
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Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate II kann man auch dadurch
erhalten, daß man Acyldiamine
in welchen R1, A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder
Acyloxygruppe sein kann, wie in der Hauptanmeldung beschrieben, bei erhöhter Temperatur
zwischen 50 und 110°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphoroxyhalogeniden,
zu Benzodiazocinderivaten
in welchen R3 ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe
ist, cyclisiert, die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt und anschließend
eine Umlagerung
unter Ringverengung dieser Verbindungen V zu Benzodiazepinderivaten
II bzw. IV durchführt. Es wurde nämlich gefunden, daß die Halogen- bzw. Hydroxyverbindungen
unter Ringverengung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate
II bzw. IV übergeführt werden können.
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Die Halogenverbindungen kann man in einem inerten Lösungsmittel einer
thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln
unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die
2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV erhalten, welche durch weitere Substituition
des Halogenatoms, wie oben beschrieben, in die gewünschten Derivate II übergeführt
werden können, Im zweiten Falle kann man direkt nach dem Formelschema durch Verwendung
nucleophiler Reagenzien, wie beispielsweise Kaliumcyanid oder Kaliumphthalimid,
Benzodiazepine erhalten, die man gegebenenfalls in die gewünschten Derivate der
allgemeinen Formel II umwandeln kann, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat.
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Die Umlagerung der Benzodiazocine unter Ringverengung verläuft mit
guter Ausbeute. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel
vorgenommen werden.
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Die 3-Hydroxylbenzodiazocinderivate V kann.man durch Behandeln mit
Lewissäuren, insbesondere mit stichen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogenierungsmittel
verwendet werden können, beispielsweise mit Thionylchlorid,
in
die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV umwandeln. Die Umsetzung kann in einem
inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
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Diese können wieder, wie oben beschrieben, durch weitere Substitution
des Halogenatoms .in die gewünschten Derivate II übergeführt werden.
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Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen
sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure,
Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind
ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den
Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen können in Form von üblichen pharmazeutischen
Zubereitungen als Tranquilizer mit geringen muskulotropen Eigenschaften zur Behandlung
psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden. Die Substanzen können sowohl per
os als auch parenteral verabreicht werden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne sie
jedoch einzuschränken.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 127 g 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
in 1000 ml Methanol wurde mit 70 g Kaliumäodid und 78 g Kaliumphthalimid versetzt
und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung heiß filtriert und
im Vakuum eingeengt. Der anfallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1 -methyl-2-phthalimidomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
vom Schmelzpunkt 151 - 1520C.
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96 g des oben beschriebenen Phthalimidderivates wurden in 1000 ml
Äthanol mit 21,5 g Hydrazinhydrat 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
15 Minuten mit 100 ml konz. Salzsäure erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung
filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen
und mit Chloroform extrahiert. Die vom Chloroform abgetrennte wässrige Phase wurde
bis zur alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge versetzt und mit Choroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden nach Trocknen über Na2S04 im Vakuum eingedampft.
Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-aminomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
als gelbliches Öl. Der Schmelzpunkt des Dihydrochlorids lag bei 206 - 2090C.
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Beispiel 2 10 g des nach obigem Beispiel erhaltenen Aminobenzodiazepinderivates
wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 3,72 g Triäthylamin
und 2,9 g Acetylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit
Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Äther gelöst, mit isopropanolischer
Salzsäure versetzt und der ausfallende Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-acetylaminomethyl-5-phenyl-2,)-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 184 - 186ob.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 10 g des nach obigem Beispiel erhaltenen
Aminobenzodiazepinderivates in 200 ml Methylenchlorid wurde mit 4,36 g Phenylisocyanat
versetzt. Nach 24 Stunden wurde Äthanol zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit isopropanolischer
Salzsäure versetzt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol/Wasser
umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1 -methyl-2-phenylure i domethyl - 5 -phenyl
- 2 , 7- dShydro-1H-1,4-benzodiazepinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt
198 - 2070C.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 88 g 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl
2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin in 1000 ml Methanol wurden mit 19,8 g Kaliumcyanid
und 2 g Kaliumjodid 24 Stunden unter Ruckfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer
Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-cyanomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 213 - 215°C. In gleicher Weise erhielt man das Nitril aus 3,8-Dichlor-1-methyl-6-phenyl-1
,2,3,4-tetrahydro-1 ,5-benzodiazocin.
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72,3 g des so erhaltenen Nitrils wurden in 360 ml 18 °Óiger äthanolischer
Salzsäure gelöst und bei 400C belassen bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial
mehr zu erkennen war. Aus der anschließend mit Äther versetzten Reaktionslösung
kristallisierte 7-Chlor-1-methyl-2-carbäthoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzOdiazepinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 206 - 208°C.
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71,1 g des so erhaltenen Esters wurden in 450 ml Methanol mit 900
ml 10 iger Natronlauge eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wurde der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen
und mit Salzsäuregas behandelt. Nach Abfiltrieren des ausfallenden Kochsalzes wurde
die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Methanol/Äther.
Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-carboxymethyl-5-phenyi-2,3-dihydro-1M-1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid
mit einem Zersetzungspunkt von 229 0C.
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11,5 g des so erhaltenen Säurederivates wurden in 200 ml Methylenchlorid
bei OOC nacheinander mit 8,5 ml Triäthylamin und 3,7 g Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Nach 30 Minuten wurden zu der Lösung 25 ml einer 70 %igen wäßrigen Isopropylaminlösung
gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase
abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde
in Äther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1
-methyl-2- isopropylcarbonamidomethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 220 - 223 0C.
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Beispiel 5 Eine Lösung von 21 g 7-Chlor-1-methyl-2-aminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin
versetzte man nacheinander mit 7,1 g Triäthylamin und 7,6 g Chlorameisensäureäthylester.
Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, die Methylenchloridphase
abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde
mit Toluol über Al203 (Aktiv.-Stufe II-III) filtriert, die Eluate gesammelt und
im Vakuum eingedampft. Zur Fällung des Hydrochlorids wurde das erhaltene Öl in Isopropanol
gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1 -methyl-2-äthoxycarbonamidomethyl-5-(2-chlor
phenyl)-2, 3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2050C
(die Substanz beginnt ab 1850C zu sintern).
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Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die
folgenden Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt:
Tabelle 1
| Substi- Substi- R1 R2 SchmelOzpunkt |
| tution am tution am C |
| Phenylring Phenylring |
| A B |
| 7-Cl H CH CO 224-226 |
| 3 2 (Hydrochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CM3 CONHCH(CH ) 240-241 |
| 3 3 2 (Hydrochlorid) |
| 7-Cl H CH3 CONHCH(CH3)2 220-223 |
| (Hydrochlorid) |
| 7-Cl H CH3 CONHCH 183-186 |
| (Hydrochlorid) |
| 7-Cl H CH3 CON(CH3)2 102-105 |
| (Hydrochlorid) |
| 7-Cl H CM3 CONHNH 200 |
| 3 2 (Hydrochlorid) |
| 7-C H CH CM3 CONHCH CH OH 185-186 |
| 3 2 2 (Hydrochlorid) |
| 7-Cl H CH3 CONH- < 219-222 |
| (Hydrochlorid) |
| CH3 Cl |
| 7-Cl 2-Cl CH3 COIJHCHzCH30H 208-210 |
| (Hydrocnlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CH3 CONHCH 222-226 |
| (Hvdrochlorid) |
| Substi- Substi- R1 R2 SehmelOzpunkt |
| tution am tution am C |
| Phenylring Phenylring |
| A B |
| 7-Cl 2-Cl CM3 CON(CH-)2 '172-177 |
| 3 (yarochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CH CONHCGEI11 1 23&-240 |
| ) (Hydroehlo-id) |
| 7-Cl H CH tSHCOMH- 198-207 |
| 9 (Hydroehlorid) |
| 7-Cl H CH-. BrHCODTHCH 1tL0-150 |
| 9 3 ( D i hydrochlorid) |
| 7-Cl H CM I\CONM2 231-232 |
| (Mydrochlorid) |
| 7-Cl H CM3 NHCOIffICH(CEI )2 1&0-1.D2 |
| 3 j2 (Dihydroclorid) |
| 7-Cl 2-Cl CH DJHCONHCHs 195 |
| (Hydrochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CM NHCONH 200-20, |
| (Hydrochiorid) |
| 7-Cl H CH3 NHCOOC2tI5 196-1C7 |
| (Nydrochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CM NHCOOC2Ha 205 |
| OCH3 (Hydrochlorid) |
| 180 |
| 7-Cl H CH3 INTHCO~ (Hydrochlorid) |
| ZI-T. |
| socIT3 |
| 7-Cl H CH3 NHCOCH7 1&4-1 |
| 9 (Hydrochlorid) |
| 7-Cl 2-Cl CH NECOCH=CH-4/ » 220-223 |
| 3 \=/ (I-Iydrocnloric) |
| 7-Cl 2-Cl CH NHCOCH9CH(CH--)o 230-.931 |
| (H'vdrocn'j½orid) |
| Substi Substi- R1 R2 SchmelOzpunkt |
| tution am tution am C |
| Phenylring Phenylring |
| A B |
| 7-Cl 2-Cl CM3 NMOCM 113-121 |
| 3 |
| 7-Cl K CH3 NHCOCH2NHCH3 132-133 |
| ,OL |
| 7-Cl 2-Cl 3 N CM3 165-167 |
| N II |
| 7-Cl H CH3 / zu 151- 52 |
| 7-Cl H CM3 6 Öl |
| N |
| I |
| 0 |