AT265252B

AT265252B - Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT265252B
Application number: AT975866A
Authority: AT
Original assignee: Geistlich Soehne Ag
Priority date: 1965-10-19
Filing date: 1966-10-19
Publication date: 1968-10-10
Also published as: AT268275B; ES332431A1

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zur Verwendung bei der Epilepsiebehandlung. 



   Die Verbindung   ox-Äthyl-x-methyl-succinimid   ist, wie sich gezeigt hat, gegen die Petit-Mal-Form der Epilepsie wirksam, sie ist jedoch gegen die Grand-Mal-Form weit weniger wirksam und ihr wirksames Dosisniveau nähert sich dann dem toxischen Dosisniveau. 



   Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Derivate von    -Äthyl methyl-succinimid   und verwandter Verbindungen, die nachstehend näher definiert werden, physiologisch deutlich verträglicher sind und ein ausgezeichnetes Verhältnis von antikonvulsiver Aktivität zu unerwünschten Nebenwirkungen besitzen. 



   Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   RI,     R2,   R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen 
 EMI1.2 
 verschieden sein können, Wasserstoffatome, heterocyclische Gruppen oder aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gewünschtenfalls Oxo-, Hydroxyl-, Acyl-, Carbamyl-, Carboxyl-, veresterte Carboxyl-,   Amino-und/oder   Alkylaminogruppen tragen können, oder die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das 
 EMI1.3 
 mit x-aucn aenSalzen. 



   Diese Verbindungen besitzen besonders günstige pharmakologische Eigenschaften, wie weiter unten ausgeführt, einschliesslich starker antispasmodischer Aktivität und besonders gute Verträglichkeit und sind bei der Epilepsiebehandlung nützlich. Sie weisen auch auf Grund des Gehalts einer Sulfonamidogruppe diuretische Aktivität auf. 



   Der Rest 
 EMI1.4 
 kann beispielsweise ein Phenylrest sein, der zusätzlich zu einer Sulfonamidogruppe einen oder mehrere   Substituenten, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedrig-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-oder Propylgruppen, Äthergruppen, wie Alkoxygruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, beispiels-   

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 weise Methoxy- oder Äthoxygruppen, Hydroxygruppen, Acylamidogruppen, wie Formamido-, Acetamidooder Diacetamidogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Acylgruppen, wie Acetyloder Benzoylgruppen oder Halogenatome enthält. 



   Es werden besonders solche Verbindungen bevorzugt hergestellt, in denen A eine Direktbindung ist und im Rest der Formel 
 EMI2.1 
 R5 ein oder mehrere Wasserstoff- oder Halogenatome, beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, Äther-, Hydroxy- oder Acylaminogruppen und R   und R', die   gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, heterocyclische Gruppen, wie Pyridyl-, Pyrimidyl-oder Imidazolylgruppen oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, die gegebenenfalls Substituenten, nämlich Oxo-, Hydroxy-, Carboxyl- oder veresterte Carboxyl-oder Amino-oder Alkylaminogruppen aufweisen oder die zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen heterocyclischen Rest, beispielsweise einen   Piperidyl- oder Piperazinylrest,   bilden. 



   R5 kann auch vorteilhaft eine Carboxylgruppe sein oder zusammen mit NR6R7 eine --CO--NH--SO2Kette bilden. 



   R6 und R7 können beispielsweise Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, 
 EMI2.2 
 bevorzugten Verbindungen sind jedoch solche, in denen R6 und R7 beide Wasserstoff sind. Die Sulfonamidogruppe ist bevorzugt in 4-Stellung bezüglich der Succinimidogruppe. 



   Die Substituenten RI und R2 sind bevorzugt eine Methyl- und eine Äthylgruppe, während   R   und R4 bevorzugt beide Wasserstoffatome sind. 



   Die neuen Verbindungen bilden mit Basen Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder Aminen. 
 EMI2.3 
 Versuchen einen ED50-Wert von 500 mg/kg. Bei dem Pentamethylentetrazolschocktest, der die Wirksamkeit gegen   Petit-Mal-Epilepsie   anzeigt, war die perorale ED50-Dosis von   N-(&alpha;-Äthyl-&alpha;-methyl-succin-     imido) -4-sulfonamidobenzol 600 mgjkg   gegenüber 200-300 mg/kg bei   a-Äthyl-oc-methyl-succinimid,   
 EMI2.4 
 bindung deutlich besser ist. Diese Verbindung zeigt bis zu 200 mg/kg keine sedative Aktivität. Andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen haben ähnliche Eigenschaften. 



   Unter Verwendung der   erfindungsgemäss   erhältlichen Substanzen lassen sich pharmazeutische Zusammensetzungen erhalten, die eine oder mehrere   erfindungsgemäss   erhältliche Verbindungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermitteln oder Bindemitteln enthalten. 



   So kann die Zusammensetzung beispielsweise die Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Bonbontabletten, Suppositorien, Injektionsampullen, Lösungen usw. haben. 



   Die Trägermittel oder Bindemittel in solchen Zusammensetzungen können beispielsweise üblicher Art sein und können Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles Wasser, oder Suspensions-, Emulgier-, Dispergier-, Verdickungs- oder Aromamittel sein. 



   Einheitliche Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, sind bevorzugt und vorteilhafterweise enthält jede Einheit 10-1000 mg aktive Substanzen, vorzugsweise 100-300 mg. 



   Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in einer Konzentration zwischen 0, 10 und   80, 0 Gew.-%.   



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 mit einer Säure der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird, wobei Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und A die vorstehenden Bedeutungen haben, worauf man gegebenenfalls a) in den so erhaltenen Verbindungen (II) auf 

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 an sich bekannte Weise die Reste   R5,   R6 und/oder R7 in andere Reste R5,   R6 und/oder R7   innerhalb den oben angegebenen Bedeutungen umwandelt und/oder b) die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt. 



   Die Umsetzung kann in einer einzigen oder in zwei Stufen durchgeführt werden. Im letzteren Fall wird das Zwischenprodukt die allgemeine Formel 
 EMI3.1 
 (oder ihr Isomeres, in dem die Hemisuccinylgruppeüber die den   R3- und R4-Gruppen   benachbarte Carboonylgruppe gebunden ist) besitzen und es kann gewünschtenfalls vor der endgültigen Cyclisierung isoliert werden. Im allgemeinen erfordert die endgültige Kondensation eine Reaktionstemperatur in der Gegend von 200   C und bei Einstufenkondensationen sollte die Reaktion in der Grössenordnung dieser Temperatur durchgeführt werden. Die Halbkondensation der Succinsäure   (Bernsteinsäure)   der Formel IV erfolgt im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 80 bis   1000 C.   



   Ähnlich wird die Anfangskondensation zur Bildung des Produktes der Formel V leicht durchgeführt, indem in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, Nitrokohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff, Äther oder cyclischem Äther als Lösungsmittel erhitzt wird. Die zweite Stufe zur Durchführung der Cyclisierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie einem wasserfreien Salz, beispielsweise Natriumacetat oder Schwefel-, Phosphor-oder Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd, durchgeführt werden oder einfacher durch Erhitzen auf etwa 200   C in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit oder ohne Vakuum. 



   Die Reaktionszeit für die Umsetzung mit der freien Säure beträgt vorzugsweise 1-5 h, vorteilhaft etwa 2 h. Die Einstufenreaktion mit dem Anhydrid wird vorzugsweise bei etwa 2000 C während kurzer Zeit durchgeführt. 



   Gemäss einer Modifizierung der Reaktion kann das Amin RNH2 Substituenten tragen, die geeignet sind, sich nach erfolgter Cyclisierung in die bei R gewünschten Substituenten umzuwandeln. So kann beispielsweise 6-Amino-saccharin mit der Säure der Formel IV oder ihrem Anhydrid umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, in der R benachbarte Sulfonamid- und Carboxylgruppen trägt, wobei der cyclische Amidring während der Umsetzung gespalten wird. 



   Die Verbindungen der Formel (II), worin einer oder beide Substituenten   R 6 und R 7 Wasserstoff sind,   können zur Herstellung von Derivaten davon verwendet werden. So ergibt beispielsweise Acylierung die Acylderivate beispielsweise durch Umsetzung mit einem   Acylhalogenid   oder-anhydrid ; Alkylierung ergibt die Alkylderivate beispielsweise durch Umsetzung mit einem alkylhalogenid, -sulfat, -sulfonat usw. Hydroxyalkylierung ergibt die Hydroxyalkylderivate beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenoxyd ; Carbamylierung ergibt das entsprechende Urethan beispielsweise durch Umsetzung mit einem Carbonyldihalogenid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin. 
 EMI3.2 
 midin bei 180--190  C geschmolzen.

   Nach 2 h wird die Schmelze verfestigen gelassen und das Produkt wird in der Hitze in dem fünffachen Volumen Methanol gelöst und über Tierkohle filtriert. Beim Kühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung in farblosen Kristallen. Ausbeute : 110 g ; Fp   185-186  C.   



  Die Substanz wurde zur Analyse aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. 
 EMI3.3 
 
CisHfiltriert und ergibt   16,     7 g   weisse Kristalle ; Fp   153-1550 C. Ausbeute : 56%.   



   Das Produkt wurde zur Analyse aus Essigsäureäthylester umkristallisiert :
Analyse   : CigH ONsS :  
Berechnet : C   52, 70%   H   5, 44% N 9, 46%  
Gefunden : C   52, 80%   H   5, 44%   N 8, 84%   Beispiel 3: 1-N-(&alpha;-Äthyl-&alpha;-methyl-succinimido)-4-(N-acetyl)-sulfonamidobenzol:     14, 5   g des Produktes aus Beispiel 2,8 g Pyridin und 80 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen wäh-   rend 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird in Äther aufgelöst, gut gekühlt und filtriert, um 13, 2 g eines braunen Produktes zu ergeben.

   Aus-   

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   beute : 78%, Umkristallisieren   aus   Essigsäureäthylester/Petroläther   ergab weisse Kristalle vom Fp 187 bis   189  C.   



   Analyse : C15H16N2O5S:
Berechnet : C   53, 30%   H   5, 37%   N   8, 29%  
Gefunden : C   53, 01%   H   5, 52%   N   8, 23%     Beispiel 4: 1-N-(&alpha;-Äthyl-&alpha;-methyl-succinimido)-4-[N-(N-n-butylcarbamyl)]-sulfonamidobenzol:     3, 3   g n-Butylamin, aufgelöst in wenig Chloroform, werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 9, 8 g des Isocyanatderivates von   1-N-(&alpha;-Äthyl-&alpha;-methyl-succinimido)-4-sulfonamidobenzol (herge-   stellt durch Einleiten von Phosgen in eine Lösung des Produktes gemäss Beispiel 2 in Trichlorbenzol bei 120   C) in wenig Chloroform gegeben.

   Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert, um 4, 4 g eines weissen Produktes zu ergeben. 



  Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 3 g weisse Kristalle vom Fp 130--132  C. 



   Analyse : C18H25N3O5S:
Berechnet : C   54, 73%   H   6, 38%   N   10, 64%   
 EMI4.1 
 und aus   Chloroform/Petroläther   umkristallisiert, um 15, 5 g weisse Kristalle vom Fp 214--216 C zu ergeben. 



   Analyse : C16H17O4N3S:
Berechnet : C   50, 70%   H   4, 52%   N   11, 09%   
 EMI4.2 
 erhitzt und dann in Essigsäureäthylester und NaHCO3 aufgelöst. Die   NaHCOg-Lösung   wird mit HCI angesäuert und der Niederschlag wird unter Absaugen filtriert und getrocknet.   9, 2   g weisse Kristalle vom Fp 165--168  C werden erhalten, die nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther 7, 5 g weisse Kristalle vom Fp   173-174 C   ergeben. 
 EMI4.3 
 kühlt und unter Absaugen filtriert, um   20,     4 g   weisse Kristalle, Fp 213-215  C, zu ergeben, Ausbeute : 72%, nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äther. 



   Analyse :C12H14N2O4S:
Berechnet : C 51,11% H   5, 00%   N   9, 93%  
Gefunden : C 50,99% H   5, 02%   N   9, 91%   
 EMI4.4 
 ergeben. 



   Analyse :C14H18N2O4S:
Berechnet : C 54,24% H 5,85% N 9,04% 
 EMI4.5 
 
7 g 6-Amino-saccharin (Beilstein 27, Seite 426) und 8, 7 g   &alpha;-Methyl-&alpha;-äthyl-succinsäure   werden zusammen bei 220   C erhitzt und während 1/2 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Öl wird dann in Essigsäure- äthylester aufgenommen und das unlösliche Material wird unter Absaugen filtriert.   1, 9   g eines braunen Produktes vom Fp 300   C werden erhalten und verworfen. Eine grosse Menge Petroläther wird dann zu dem Filtrat zugegeben, das gekühlt wird, und das ausgefallene Material wird unter Absaugen filtriert. 



  5 g eines hellgrauen Produktes werden erhalten. Eine grosse Menge Äther wird zu diesen Kristallen zugegeben, die filtriert werden (nicht alles ist löslich). Eine grosse Menge Petroläther wird dann zu der Ätherlösung zugegeben, die dann gekühlt wird und das ausgefallene Material wird unter Absaugen filtriert.   3, 3   g eines weissen Produktes (Fp 94--97  C unter Zersetzung) werden erhalten. Nach erneutem Umkristallisieren bleibt der Schmelzpunkt gleich. Das Produkt erzeugte mit NaHCO3 eine   CO2-Entwicklung.   



  Im IR-Spektrum ist die Carboxylbande deutlich sichtbar. 



   Analyse : C14H16N2O6S:
Berechnet : C 49,60% H   4, 72%   N   8, 52%  
Gefunden : C   49, 96% H 4, 72%   N   8, 52%   

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 EMI5.1 
 : 6- ( < x-Methyl-x-äthyl)-succinimido-saccharin :Beispiel 11   : 1-N-(&alpha;,&alpha;-Dimethyl-succinimido)-3-sulfonamido-4-carboxybenzol:  
4 g 6-Amino-saccharin und   5, 7 g oc : -Dimethyl-succinsäure   werden zusammen während 40min bei 220   C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Essigsäureäthylester aufgelöst, über Aktivkohle filtriert, Petroläther wird'zugegeben und der Rückstand, der ausgefallen ist, wird unter Absaugen filtriert.   4, 5   g eines gelbfarbenen Produktes vom Fp (216)   235-240   C   werden erhalten.

   Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Petroläther.   4-(&alpha;-Dimethyl-succinylamido)-6-sulfonylamidobenzoesäure   wird in Form weisser Kristalle vom Fp (220)   235-240  C erhalten.   



   Beispiel 12   : 6-(&alpha;-Dimethyl-succinylamido-)saccharin:   
 EMI5.2 
 den während 10 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Essigsäureanhydrides wird der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen, Petroläther wird zugegeben und der Rückstand, der sich abgeschieden hat, wird unter Absaugen filtriert. Weisse Kristalle werden erhalten ; nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Petroläther werden   1,3 g 6-(&alpha;-Dimethyl-succinylamido)-saccharin   erhalten in Form weisser Kristalle vom Fp   188-190  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Succinimidderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
 worin   R,     R2, R3   und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-5 C-Atomen, wobei mindestens einer der Substituenten   R\     R2,     R   und R4 von Wasserstoff verschieden ist, R5 ein oder mehrere Wasserstoff- oder Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoff-, Äther-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acyl-, Carboxyl- oder Acylaminogruppen, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, heterocyclische Gruppen oder aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die   gewünschtenfalls   Oxo-, Hydroxyl-, Acyl-, Carbamyl-, Carboxyl-, veresterte Carboxyl-,

     Amino-und/oder   Alkylaminogruppen tragen können, oder die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, wobei ferner R gemeinsam mit   R 6 auch   den 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 oben gegebenen Bedeutungen umwandelt und/oder b) die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktives Derivat der Säure das Anhydrid gewählt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei etwa 2000 C durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 6>

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt wird, wobei zuerst das entsprechende Hemisuccinylderivat gebildet und anschliessend zu (II) cyclisiert wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff-, Nitrokohlenwasserstoff-, Chlorkohlenwasserstoff-, Äther-oder cyclischen Ätherlösungsmittel durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung EMI6.1 acetat, Schwefelsäure, Phosphor- oder eine Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der mindestens einer der Reste R und R'eine Acyl-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carbamylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine Verbindung (II), in der R6 und R7 beide Wasserstoff sind, hergestellt wird und diese dann mit einem Acylierungs-, Alkylierung-, Hydroxyalkylierungs-oder Carbamylierungsmittel umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen gewählt werden, in denen RI und R2 eine Methyl- und/oder Äthylgruppe und R3 und R4 beide Wasserstoffatome sind.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch geeignete Wahl der Ausgangsverbindungen Endprodukte hergestellt werden, in denen die Sulfonamidgruppe mit einem Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-oder Imidazolylrest substituiert ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch geeignete Wahl der Ausgangsverbindungen Endprodukte hergestellt werden, in denen die Sulfonamidgruppe eine N-Piperidylsulfonyl- oder N-Piperazinylsulfonylgruppe ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass durch geeignete Wahl der Aus- EMI6.2 Reste substituiert sind, die ihrerseits Oxo-, Hydroxyl-, Acyl-, Carbamyl-, Carboxyl-, veresterte Carboxylgruppen, Amino-und/oder Alkylaminogruppen tragen können.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die aliphatischen Gruppen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylgruppen, und dass ihre allenfalls vorhandenen Substituenten Acetyloder Benzylgruppen, Carbamylgruppen, Hydroxyäthylgruppen oder Äthoxycarbonyläthylgruppen sind. EMI6.3 EMI6.4