AT349484B - Verfahren zur herstellung von neuen thieno- thiazinderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel 
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    worinR1 niederes   Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei   niedere Alkylgrup-   
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 res Alkyl bedeuten. 



   Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte   gesättigte Kohlenwas serstoffgruppen mit 1 bis   4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl u. dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod. Der Begriff "Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4   Heteroatomen" umfasst   gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1 bis 4   Stickstoff-und/oder   
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 und/odervorliegen. 



   Die Thienothiazinderivate der Formel (I) können   erfindungsgemäss   dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanatder allgemeinen Formel 

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O=C=N-R2, (III) worin R 2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt. 



   Als starke Basen eignen sich in erster Linie tertiäre Amine, insbesondere Trialkylamine, wie Triäthylamin. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, bei einer Temperatur zwischen 0 und   500C,   vorzugsweise bei Raumtemperatur, und in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMT). Die als ausgangsstoffe benötigten Isocyanate der Formel (III) sind entweder bekannt oder können   lnanalogie   zur Herstellung der bekannten Vertreter synthetisiert werden. 



   Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden, in welchem Hal Halogen bedeutet und R, RI   R,, R, und R,   obige Bedeutung besitzen. 



   Reaktionsschema 
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   Die Verbindungen der Formel (II) sind neu. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben eine   antiinflammatorische, analgetis cl1e   und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise   hn   bekannten Kaolin-Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0, 1 ml einer10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen :
1. Durchmesser der Pfote In mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung) ;
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle). 



   Eine 1/2 h vor und   31/2   h nach   der Kaolininjektion   wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 h nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle. 



   In diesem Test zeigen Verbindungen der Formel (I) eine Oedemhemmung und eine Erhöhung der Schmerzschwelle. Ausserdem hemmen sie-wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden   kann - die Blutplättchenaggregation   und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie In Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Va- 
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 wie   Konservierungs-,     Stabilisierungs- oder Emulgiermittel,   Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung. 



    Beispiel 1 : 3, 1g (0, 0143Mol) 3, 4-Dlhydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno- [2, 3-el-1, 2-thiazin-1, 1-di-    oxyd werden unter Stickstoffatmosphäre In 31 ml abs. Dimethylsulfoxyd gelöst und zur Lösung wird   1,   44g (0, 0143 Mol) frisch destilliertes Triäthylamin und 2, 83 g (0, 0143 Mol)   4-Bromphenylisocyanat   zugegeben, worauf 24 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Danach wird auf 225 ml 3n   HCI   gegossen, der ausfallende Niederschlag auf einer Sinternutsche abgesaugt, mit dreimal 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und so trocken als möglich gesaugt. Der Niederschlag wird In 250 ml Methylenchlorid gelöst. Mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt und filtriert.

   Die organische Phase wird mit viermal 250 ml gesättigter Na- 
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 Produkt mit dreimal 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline   Rückstand wird in 50 ml   Chloroform unter Kochen gelöst, mit Aktivkohle versetzt, heiss filtriert und das Produkt durch Anreiben zum Auskristallisieren gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Chloroform digeriert. Man erhält   4'-Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 2-thiazin-4-carbox-     anllid-l. l-dloxyd   vom Schmelzpunkt 178 bis 1790C (Zers.). 



   Beispiel 2 : Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat erhält man   4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2, 3-e]-1, 2-thiazin-4-carboxanilid-1, l-di-   oxyd vom Schmelzpunkt 172 bis 173 C. 



     Beispiel 3 :   Bei analogem Vorgehen wie in den Beispielen 1 und 2 kann man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte erhalten   : 3, 4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4- (2-   
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Claims (1)

1. [2, 3-e]-l, 2-thiazin-l, 1-dioxydvom Smp. 225 bis 226 C, 3, 4-Dihydro-2-me-PATENTANSPRÜCHE : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 R2Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel oder einem gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy ein oder mehrfach substituierten Phenylrest bedeutet und R und Ru je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R1 , R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel O=C=N-R, (TU) worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

   EMI5.5 man eine Verbindung der Formelnyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2, 5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyloder4-n-Butyl-phenyl bedeutet, umsetzt.