DE2636309A1 - Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung - Google Patents
Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellungInfo
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- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
SANDOZ-PATENT-GMBH Case 500-5394
7850 Lörrach
Neue organische Verbindungen, ihre Verwendung und
. Herstellung ...
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
R,
worin R., R und R jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen, wobei die Alky!gruppen
jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, und deren tautomere Formen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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In den Verbindungen der Formel I bedeutet Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom oder Chlor.
Alkyl, Alkoxy und Alkylthio enthalten vorzugsweise 1-2
Kohlenstoffatome. Vorzugsweise bedeutet einer oder zwei
der Substituenten R,, R„ oder R Wasserstoff. R steht insbesondere für Halogen. R_ bedeutet insbesondere Wasserstoff, Halogen oder Methy
Methyl oder Chlor.
Kohlenstoffatome. Vorzugsweise bedeutet einer oder zwei
der Substituenten R,, R„ oder R Wasserstoff. R steht insbesondere für Halogen. R_ bedeutet insbesondere Wasserstoff, Halogen oder Methy
Methyl oder Chlor.
Halogen oder Methyl. R steht insbesondere für Wasserstoff,
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel Ia,
Ia
wiedergegeben wird. Einfachheitshalber werden die Verbindungen der Formel I und Ia unter der Formel I zusammengefasst.
Dasselbe gilt für die im Folgenden genannten Ausgangsverbindungen der Formel II und III.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I,
indem man Verbindungen der Formel II,
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R.
II
worin R , R und R obige Bedeutung besitzen, und entweder
A für Wasserstoff und B, Z und X zusammen mit dem
.Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für die Gruppe
-C=N stehen, oder A und B zusammen eine zweite Bindung zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten,
und X und Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare Gruppe stehen, oder deren tautomere Form mit
Aethylendiamin umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Das Verfahren kann in einer für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Weise, beispielsweise die der
DOS 2 322 880, durchgeführt werden.
X und Z sind entweder gleich oder verschieden und bedeuten zweckmässigerweise eine R.S-, eine R.NH-, eine R4O- oder
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- 4 - 500-5394
die O„NNH-Gruppe, worin R. für Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, oder sie
bedeuten jeweils Chlor. Vorzugsweise steht X für SCH und Z für NH2.
Vorzugsweise verwendet man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II, z.B. das Hydrojodid, und Aethylendiamin
in Form von freier Base, oder die Verbindung der Formel II in Form der freien Base und ein Monosäureadditionssalz
des Aethylendiamins, z.B. das Tosylat.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen 60 und
160° C, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,
Aethanol oder n-Pentanol, Dioxan, Nitrobenzol oder
Xylol.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Es wird angenommen, dass bei der erfindungsgemassen Umsetzung
Zwischenverbindungen der Formel III,
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Λ6363υ9
| R-, | ^ \ | |
| |3 | S | |
| R2V | ||
| I^ T* | ||
| N. 11 |
||
| Il C |
Rl | |
III
Z' ^NH-CH-CH-NH
worin R-, R , R und Z obige Bedeutung besitzen oder deren Tautomere entstehen, die durch Ringschluss
Verbindungen der Formel I bilden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
durch Ringschluss von Verbindungen der Formel III.
Das Verfahren kann in einer für Ringschlu.ssreaktionen bekannten Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können die
oben bevorzugten Werte für Z, Lösungsmittel und Temperaturen angewendet werden. Die Verbindungen der Formel III entstehen
vorzugsweise in situ aus Verbindungen der Formel II, aber - können auch aus anderen Verbindungen hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können analog zu einem an sich bekannten Verfahren, z.B. der DOS 2 322 880,
unter Verwendung von 5-Amino-2,l,3-benzothiadiazol-Derivaten hergestellt werden.
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Die basischen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen
Säuren in ihre Säureadditxons salze übergeführt werden. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise
Salzsäure und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure usw. geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel
I zeichnen sich durch pharmakoäynamische Eigenschaften
aus« Insbesondere wirken die Verbindungen der Formel I gegen den Rigor und myotonoIytisch.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form
ihrer Säureadditionssalze verabreicht v/erden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw. deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten,
Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
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- 7 - 500-5394
Beispiel 1: 4-Chlor-5- (2-imidajZolin-2-ylamino) -2,1,3-k
enz 0^h i adi aζ ο 1
Eine Lösung von 9,5 g S-Methyl-N-(4-chlor-2f1,3-benzothiaäiazol-5-yl)-isothiuroniumjodid
in 70 ml Methanol wird mit 1,7 ml Aethylendiamin versetzt und das Gemisch
während einer Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit 10 ml
n-Pentanol versetzt und eine Stunde auf 150° C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 100 ml Aether verdünnt,
der Niederschlag filtriert und mit wenig /tether gewaschen.
Der Rückstand wird in 70 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit 2N wässeriger
Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, mit 100 ml Wasser verdünnt und auf das halbe Volumen eingeengt. Nach
dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abfiltriert,,
mit Wasser gewaschen und mit 200 ml Methanol aufgekocht, wobei man beim Abkühlen zur Titelverbindung vom Smp.
232-2 35° C gelangt.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält
man wie folgt:
Eine Lösung von 6 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton
wird im Eisbad mit 7 ml Benzoylchlorid versetzt und -,
10 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 6 g 4-Chlor-5-amino-2,l,3-benzothiadiazol in
200 ml Methanol gegeben und das Gemisch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann abgekühlt, wobei N-Benzoyl-
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N'-(4-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-thioharnstoff
(Smp. 220-222° C aus Methanol) ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml einer 2N wässerigen
Natriurnhydroxidlösung rasch zum Kochen gebracht. Nach 5 Minuten Kochzeit wird die Lösung abgekühlt, filtriert
und mit Eisessig schwach angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
mit wenig Methanol ausgekocht und mit Aether gewaschen. Der so erhaltene N-(4-Chlor-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-thioharnstoff
(Smp. 210-213) wird mit 5 g Methyljodid
in 100 ml Methanol während 1 Stunde zum Sieden erhitzt und das Gemisch danach zur Trockne eingedampft,
wobei man rohes S-Methyl-N-(4-chlor-2,1,3-benzothiadiazol-5-yl)-isothiuroniumjodid
(Smp. 175-179° C aus Methanol) erhält, das ohne weitere Reinigung in obenstehende
Reaktion eingesetzt wird.
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in ungefähr äquivalenten Anteilen kann
man zu folgenden Verbindungen der Formel I gelangen:
a) 5-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
vom Smp. 200— 201° C1
b) 4-Brom-5-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
vom Smp. 234-236° C.
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Claims (4)
- PatentansprücheIJ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,worin R, , R~ und R_ jeweils unabhängig voneinander für Viasserstoff, Kalogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen, wobei die Alkylgruppen jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzen,und deren tautomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,II709809/1153500-5394worin R1, R und R obige Bedeutung besitzen, und entweder A für Wasserstoff und B, Z und X zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sindj für die Gruppe -C=N stehen oder A und B zusammen eine zweite Bindunq zwischen dem Stickstoff- und dem Kohlenstoffatom bedeuten, und X und' Z jeweils unabhängig voneinander für eine abspaltbare Gruppe stehen, oder deren tautomere Form. mit Aethylendiamin umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,IIIworin R , R , R und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, einem Ringschluss unterwirft.709809/1153500-5394 Deutschland
- 3. Verbindungen der Formel I,R-worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen, wobei die Alkylgruppen
jeweils 1—4 Kohlenstoffatome besitzen, und deren tautomere Formen. - 4. Therapeutische Mischungen, gekennzeichnet durch
den Gehalt an Verbindungen der Formel I.SANnöZ-PATENT-GMBH3700/IG/SE709809/1153
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH1091175A CH613966A5 (en) | 1975-08-22 | 1975-08-22 | Process for the preparation of novel 5-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazoles |
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| US4217356A (en) * | 1975-08-22 | 1980-08-12 | Sandoz Ltd. | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles |
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