AT230371B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel   I :   
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 und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren. In der Formel I stehen   Rl     und R2   für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder für eine Methylgruppe, wobei eines dieser Symbole von Wasserstoff verschieden sein muss ; R3 bedeutet eine   Methyl- oder Äthylgruppe. Erfindungsgemäss   gelangt man zu den Verbindungen I, indem man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel II : 
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 reduziert. 



   Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, bei einer Temperatur von   50-110   C   und in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran u. a. erfolgen. 



   Die Nitroverbindungen II kann man beispielsweise so herstellen, dass man ein 4-bzw. 7-substituiertes Indol zunächst in den entsprechenden Indol- (3)-aldehyd, vorzugsweise durch Behandeln mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, überführt und den Aldehyd, vorteilhafterweise in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, wie Ammoniumacetat oder Piperidin, mit Nitroäthan bzw. 



  Nitropropan erhitzt. 



   Da die Ausgangsprodukte in der Seitenkette einen Alkylsubstituenten   (reg)   tragen, führt das erfindunggemässe Verfahren zu Verbindungen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen. Die Reduktion ergibt daher ein racemisches Tryptamin, das anschliessend in die optischen Antipoden nach an sich bekannten 

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 Methoden aufgespalten werden kann, z. B. durch Überführung in ein Salz mittels einer optisch aktiven Säure und Auftrennung der entstandenen diastereoisomeren Salze mittels fraktionierter Kristallisation. 



   Die neuen Verbindungen obiger Formel I sind farblose, meist schön kristallisierende Substanzen. In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis gut, in Wasser dagegen schwer löslich. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze, welche gut bis sehr gut wasserlöslich sind. Sie geben mit dem Kellerschen Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urkschen Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnter Mineralsäure) charakteristische Farbreaktionen. 



   Bei den Verbindungen handelt es sich um stark wirksame Reserpinantagonisten, d. h. um Stoffe, welche verschiedene pharmakodynamische Effekte des Reserpins, insbesondere seine krampffördernde und zentral depressive Wirkung zu hemmen vermögen. Sie besitzen weiterhin gewisse antikonvulsive Eigenschaften, die sich u. a. in einer Hemmung der durch Pentetrazol, Tryptamin, Nicotin oder Elektroschock ausgelösten Streckkrämpfe äussern. Ferner weisen sie eine schwache Hemmwirkung gegenüber der Monoaminoxydase (im folgenden MAO genannt) auf. Ebenso sind den Stoffen gewisse sympathikomimetische Eigenschaften eigen, welche aber im Vergleich zur Reserpin-antagonistischen Wirkung stark zurücktreten. 



  Im Verhältnis zu ihrer Wirksamkeit ist die Toxizität der Verbindungen gering. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen sind deshalb von besonderem Interesse, weil ihr 
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 weiterer grundsätzlicher Unterschied zwischen den beiden Wirkstofftypen besteht darin, dass die neuen Verbindungen den Tryptaminkrampf hemmen, während MAO-Hemmstoffe die durch dieses Amin ausgelösten Krampferscheinungen verstärken. Diese Differenzierungen lassen den Schluss zu, dass die neuen Verbindungen zu einer Klasse von Wirkstoffen gehören, welche wohl am zutreffendsten als selektive Reserpinantagonisten charakterisiert werden können. 



   Die Substanzen können zur Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Symptomenkreises verwendet werden. Da in therapeutischen Dosen die MAO-hemmenden Eigenschaften der Stoffe praktisch nicht ins Gewicht fallen, sind auch keine der für MAO-Hemmstoffe charakteristischen unerwünschten Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotonie, Verstopfung, Leberschädigung zu erwarten. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelzpunkte sind korrigiert. 



    Beispiel l : 3- (2'-Amino-butyl)-4-methyl-indol.    



   Unter Feuchtigkeitsausschluss mischt man   36, 5 cm3 Dimethylformamid   und 10 cm3 Phosphoroxychlorid bei   10-20 o. Anschliessend   gibt man während 30 min bei   20-30'eine   Lösung von 13, 1 g 4-Methylindolin 25 cm3 Dimethylformamid hinzu, erwärmt 45 min   auf 35-37'und   giesst dann das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 100 g Eis und 100 cm3 Wasser. Hierauf versetzt man innerhalb 30 min mit einer Lösung von 19, 3 g Natriumhydroxyd in 200 cm3 Wasser, erhitzt 3 min zum Sieden, filtriert nach Erkalten und wäscht fünfmal mit je 50 cm3 Wasser. Der 4-Methyl-indol-3-aldehyd kristallisiert aus Methanol/Chloroform in schrägen Würfeln vom Smp.   192-194 o.   



   Kellersche Farbreaktion : negativ. 



  Van Urksche Farbreaktion : orange-rot. 



     9, 84   g 4-Methyl-indol-3-aldehyd,   3, 74   g Ammoniumacetat, und 80 cm3 1-Nitropropan werden 6 h unter Rühren auf   1050 erhitzt,   dann abgekühlt und nach Zusatz von 100 cm3 Wasser kristallisieren gelassen. Das   3- (2'-Äthyl-2'-nitrovinyl)-4-methyl-indol   kristallisiert in tief dunkelroten, 1-2 cm langen Prismen. Umkristallisiert wird aus   Methanol/Chloroform ;   Smp.   172-173 o.   



   Kellersche Farbreaktion : orange, nach 1 sec gelb. 



   Van Urksche Farbreaktion : orangegelb (Eigenfarbe). 
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 hydrofuran und rührt 5 h bei 50  . Anschliessend zersetzt man den Komplex und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit 80 cm3 Methanol und 130 cm3 gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert, wäscht das Filtrat mit Chloroform nach und verdampft es zur Trockne. Man schüttelt den Rückstand zwischen Äther und Weinsäure aus, stellt die saure Lösung unter Eiskühlung mit verdünnter Natronlauge alkalisch, schüttelt mehrmals mit Äther rasch aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft den Äther ab.   3- (2'-Amino-butyl) -4-methyl-indol   bildet aus Chloroform Kristalle vom Smp. 



    164-166 o.    



   Kellersche Farbreaktion : braunviolett. 



   Van Urtksche Farbreaktion : hellbraun. 



   Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 ausführlich beschrieben, aber bei Umsetzung des Ausgangsproduktes, des substituierten Indol- (3)-aldehyds mit Nitroäthan an Stelle von 1-Nitropropan   bzw. bei Einsatz von 4-Brom-an Stelle von 4-Methyl-indol gelangt man über die entsprechenden Zwischenprodukte zu folgenden weiteren Verbindungen :    

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<tb> 
<tb> Endprodukt <SEP> Smp. <SEP> Farbreaktion <SEP> nach
<tb> Beispiel <SEP> : <SEP> Formel <SEP> I <SEP> Kristallform <SEP> 1) <SEP> Keller <SEP> 2) <SEP> Van <SEP> Urk
<tb> 2 <SEP> 3- <SEP> (2'-Amino-propyl)-4- <SEP> 137-138  <SEP> 1) <SEP> dunkelbraun <SEP> rotstichig,
<tb> methyl-indol <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> nach <SEP> 15 <SEP> min <SEP> violett.
<tb> wenig <SEP> Chloroform <SEP> 2) <SEP> gelbrotbraun.
<tb> 



  Zwischenprodukt <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> bereits <SEP> beschrieben
<tb> Zwischenprodukt <SEP> 3-(2'-Methyl-2'-nitro- <SEP> 184-185  <SEP> 1) <SEP> organge; <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> sec
<tb> vinyl)-4-methyl-indol <SEP> tief <SEP> dunkelrote <SEP> Prismen <SEP> rötlich
<tb> ausMethanol/Chlororo- <SEP> 2) <SEP> orange <SEP> (Eigenfarbe)
<tb> form
<tb> 3 <SEP> 3-(2'-Amino-butyl)-4- <SEP> 115-118  <SEP> 1) <SEP> violett
<tb> brom-indol <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Essigsäure-2) <SEP> gelblich
<tb> äthylester/Benzol
<tb> Zwischenprodukt <SEP> 4-Brom-indol-3-aldehyd <SEP> 178  <SEP> 1) <SEP> negativ
<tb> Kristalle <SEP> aus <SEP> Methanol/2) <SEP> rosa <SEP> bis <SEP> lila
<tb> Chloroform
<tb> Zsischenprodukt <SEP> 3-(2'-Äthyl-2'-nitro-vinyl)- <SEP> 198-200  <SEP> 1) <SEP> orange,

   <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> sec
<tb> 4-brom-indol <SEP> gelborange <SEP> Kristalle <SEP> aus <SEP> gelb
<tb> Äthanol <SEP> 2) <SEP> gelb <SEP> (Eigenfarbe)
<tb> 4 <SEP> 3-(2'-Amino-propyl)-4- <SEP> 95 -103  <SEP> 1) <SEP> violett
<tb> brom-indol <SEP> Kristalle <SEP> aus <SEP> Benzol/Pe-2) <SEP> schwach <SEP> rosa
<tb> troläther <SEP> oder <SEP> Äther/Petroläther
<tb> Zwischenprodukt <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beisipel <SEP> 3 <SEP> bereits <SEP> beschrieben
<tb> Zwischenprodukt <SEP> 3-(2'-Methyl-2'-intro- <SEP> 204-206  <SEP> 1) <SEP> orange, <SEP> nach <SEP> 1-2 <SEP> sec
<tb> vinyl) <SEP> -4-brom-indol <SEP> uncharakteristische <SEP> oran- <SEP> gelb
<tb> gebraune <SEP> Kristalle <SEP> aus <SEP> 2) <SEP> gelb, <SEP> schwach <SEP> trüb
<tb> Methanol/Chloroform <SEP> (Eigenfarbe)
<tb> 
   Nachtrag zu Beispiel 2 :

   Trennung von racemischem 3- (2' -Aminopropyl) -4-methyl-indol in die optischen    Antipoden. 



     29, 29   g des gemäss Beispiel 2 hergestellten racemischen 3-(2'-Aminopropyl)-4-methyl-indols und 39, 00 g d-Kampfer-ss-sulfonsäure (C10H15OSO3H.H2O) werden in 250 cm3 Wasser unter Erwärmen gelöst und ruhig bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Dabei kristallisiert das mit der   (+)-Form   angereicherte   d-Kampfer-ss-sulfonat   des 3-(2'-Aminopropyl)-4-methylindols aus. Durch weiteres fünfmaliges Umkristallisieren dieses Salzes jeweils aus der   15-fachen   Menge Wasser erhält man schliesslich reines (+)-3- (2'-Aminopropyl)-4-methyl-indol-d-kampfer-ss-sulfonat in massiven Prismen vom Smp.   244-245 ,     M"D   = +44  (Methanol). 
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    kristallisiert(-)-Form   des 3-(2'-Aminopropyl)-4-methyl-indols.

   Sie weisen Drehungen von +60, 4  bzw.-60, 4  (c = 0, 5 in Methanol) auf und werden direkt in ihre Bimaleinate übergeführt. 



   (+)-3-(2'-Aminopropyl)-4-methyl-indol-bimaleinat:
Prismen vom Smp.   148-150'aus   Methanol,   [1X]2on = +310   (c = 0, 5 in Methanol). 
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Prismen vom Smp.   148-150'aus   Methanol,   [&alpha;]20D=-31    (c = 0, 5 in Methanol). 



   Beispiel 5: 4-Chlor-3-(2'-amino-propyl)-indol. 



    Man erhitzt 10, 8 g 4-Chlor-3-(2'-methyl-2'-nitro-vinyl)-indol in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 17 g Lithiumaluminiumhydrid 4 h unter Rückfluss, zersetzt den Komplex und überschüssiges Reduktions-   

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 mittel durch Eintropfen von Methanol, versetzt mit gesättigter Natriumsulfatlösung, filtriert und schüttelt das Filtrat zwischen Weinsäure und Äther aus. Man trennt die wässerige Phase ab, macht sie mit Natronlauge alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus und kristallisiert den durch Verdampfen des Chloroforms erhaltenen Rückstand aus Essigsäure-äthylester. Prismen vom Smp.   123-125 o.   



   Kellersche Farbreaktion : dunkellila. 



   Van Urksche Farbreaktion : hellrosa. 



   Das   4-Chlor-3- (2'-methyl-2'-nitro-vinyl)-indol   wird wie folgt hergestellt :
4-Chlor-indol wird mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in bekannter Weise in 4-Chlorindol-3-aldehyd übergeführt ; Smp.   160-1630 nach Umkristallisieren   aus Wasser. Dann erhitzt man den Aldehyd mit Nitroäthan und Ammoniumacetat auf 105  . Nach Verdünnen mit Wasser kristallisiert die 
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Man erhitzt 16, 3 g   4-Chlor-3- (2'-äthyl-2'-nitro-vinyl)-indol   und 26 g Lithiumaluminiumhydrid in   100 cm3 abs. Tetrahydrofuran 4 h unter Rückfluss und arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel auf.   Das rohe   4-Chlor-3- (2'-amino-butyl) -indol   wird direkt in sein Methansulfonat übergeführt ; Prismen vom Smp.   255-256'aus   Essigsäure-äthylester. 



   Kellersche Farbreaktion : blauviolett. 



   Van Urksche Farbreaktion : praktisch negativ. 



   Das Ausgangsprodukt, 4-Chlor-3-(2'-äthyl-2'-nitrovinyl)-indol, erhält man durch Erhitzen von 4-   Chlor-indol-3-aldehyd   mit Nitropropan und Ammoniumacetat auf 120  und Kristallisation des Roh- 
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Man rührt 4 g   7-Methyl-3- (2'-methyl-2'-nitro-vinyl)-indol   in 200 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 7 g Lithiumaluminiumhydrid 4 h bei Raumtemperatur und arbeitet anschliessend wie im vorhergehenden 
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Kellersche Farbreaktion : dunkelblau. 



   Van Urksche Farbreaktion : braunviolett. 



   Das 7-Methyl-3-(2'-methyl-2'-nitrovinyl)-indol wird in üblicher Weise aus 7-Methyl-indol-3-aldehyd, Prismen vom Smp. 206-208  aus Chloroform/Methanol/Essigsäure-äthylester, durch Erhitzen mit Nitroäthan und Ammoniumacetat dargestellt. Beim Abkühlen kristallisiert die Nitroverbindung direkt in roten Prismen vom Smp.   170-171  .   



   Beispiel8 :4,7-Dimethyl-3-(2'-amino-propyl)-indol. 



   Man erhitzt 2, 75 g 4,7-Dimethyl-3-(2'-methyl-2'-nitrovinyl)-indol in 200 cm3 Tetrahydrofuran mit 4, 5 g Lithiumaluminiumhydrid 4   hunter Rückfluss   und zersetzt den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Eintropfen von Methanol. Nach Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung filtriert man und schüttelt das Filtrat zwischen Äther und Weinsäure aus. Man trennt die wässerige Phase ab, macht sie mit Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Chloroform aus. Beim Eindampfen des Chloroformextraktes verbleibt das rohe   4, 7-Dimethyl-3- (2'-amino-propyl)-indol,   das man direkt in sein Bimaleinat überführt. 



  Schuppen vom Smp.   180-181'aus   Essigsäure-äthylester. 



   Kellersche Farbreaktion : braun-rotstichig. 



   Van Urksche Farbreaktion : hellrot. 



   4,7-Dimethyl-3-(2'-methyl-2'-nitro- vinyl)-indol erhält man wie folgt :
Zunächst stellt man 4, 7-Dimethyl-indol- (3)-aldehyd in der üblichen Weise aus   4, 7-Dimethyl-indol   mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid her ; Nadeln vom Smp.   125-127'aus Chloroform/   Petroläther. 
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    verdünnt-nach215-216'aus   Essigsäureäthylester. 



   Beispiel   9 : 7-Chlor-3- (2'-amino-propyl)-indol.   



   Man rührt 3, 5 g   7-Chlor-3- (2'-methyl-2'-nitro-vinyl)-indol   in 200   cm3 abs. Tetrahydrofuran 2t h   mit 6, 65 g Lithiumaluminiumhydrid bei Raumtemperatur. Durch Eintropfen von Methanol wird der Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel zersetzt. Nach Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung wird filtriert und das Filtrat zwischen Weinsäure und Äther ausgeschüttelt. Man trennt die wässerige Phase ab, macht sie mit Natronlauge alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus und verdampft das Chloroform. Das 
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 Smp.   170-172  aus   Essigsäure-äthylester. 



   Kellersche Farbreaktion : violett. 



   Van Urksche Farbreaktion : schwach rotstichig. 



   7-Chlor-3-(2'-methyl-2'-nitro-vinyl)-indol erhält man wie folgt :
7-Chlor-indol-3-aldehyd (Nadeln vom Smp.   180-182  aus   Chloroform), dargestellt aus 7-Chlorindol mittels Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in der üblichen Weise, wird mit Nitroäthan und Ammoniumacetat 2 h auf   110'erhitzt.   Nach Verdünnen mit Wasser kristallisiert die Nitroverbindung aus. 



  Gelbe Stäbchen vom Smp. 179-182  aus Chloroform/Essigsäure-äthylester.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I : EMI5.1 worin R und R2 für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder für eine Methylgruppe stehen, wobei eines dieser Symbole von Wasserstoff verschieden sein muss, und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.2 reduziert und das Reduktionsprodukt gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Nitroverbindung durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch l, zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I, worin Rl für ein Chlor- oder Bromatom oder für eine Methylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom und Rg eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der allge- EMI5.3 eines von Ri und R2 für ein Chlor- oder Bromatom oder für eine Methylgruppe, das andere für ein Wasserstoffatom steht, und Rg eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel II, worin Ri-Rg obige Bedeutung besitzen, reduziert.