AT257587B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten und ihren
Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten, die wertvolle analgetische Eigenschaften besitzen.
EMI1.1
und unerwartete biologische Aktivität aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich demnach auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- ss-carbolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin a) Rl für den Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, s-Butyl-oder t-Butylrest oder für einen Alkylrest mit zumindest 5 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder für den p-Tolyl-, m-Tolyloder o-Methoxyphenylrest steht ; oder einen Phenylrest bedeutet, der einen bstituenten trägt, welcher ein Alkyl-oder Alkoxyrest mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Aminorest ist ;
oder einen Phenylrest bedeutet, der zwei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-oder Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt ; oder einen heterocyclischen Rest, der einen 6gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält, darstellt ; und worin R, R und A Wasserstoff bedeuten ; oder worin b) R einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt, darstellt ;
oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, der einen 6gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält ; worin R2 Wasserstoff darstellt ; worin R3 und A, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen ; vorausgesetzt, dass zumindest einer der Substituenten R3 und A für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht ;
EMI1.3
sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen ; und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin Rl, R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert ;
wenn das Säureadditionssalz hergestellt werden soll, wird das erhaltene Produkt mit einer Säure umgesetzt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
1,Ein geeigneter Substituent R 1, wenn dieses Symbol für einen Cycloalkylrest steht, ist beispielsweise der Cyclohexylrest.
EMI2.2
Gegebenenfalls vorhandene Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylsubstituenten im Rest RI, wenn dieses Symbol für einen Phenylrest steht, sind, z. B. Methyl-, Methoxy- oder Methoxycarbonylreste.
Ein geeigneter Substituent RI, wenn dieses Symbol für einen heterocyclischen Rest steht, ist z. B. der Pyridyl- oder Chinolylrest.
Wenn der Substituent ein carbocyclischer Ring ist, der durch R1, R2 und das angrenzende Kohlenstoffatom des 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carboIinkernes gebildet wird, ist z. B. der Cyclohexanring geeignet.
Ein geeigneter Substituent R 3 oder A, wenn diese Symbole für einen Alkylrest stehen, ist z. B. der Methylrest.
EMI2.3
Säure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, oder Salze einer organischen Säure, z. B. Oxalate, Tartrate, Citrate, Lactate, Acetate, Salicylate oder Benzoate.
Besonders wertvolle neue 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate, die nach dem erfindungsgemässen
EMI2.4
Die Cyclisierung der Verbindung der Formel II kann in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z. B. Wasser, wässeriges Äthanol, Methanol oder Benzol, durchgeführt werden, und sie kann durch Anwendung von Wärme dnd bzw. oder durch die Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Phosphoroxychlorid, oder einer Mintralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, z. B.
Trichloressigsäure, beschleunigt oder vervollständigt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann durch Umsetzung des entsprechenden Tryptaminderivates und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel RRCO, worin R und R2 die obige Bedeutung haben, erhalten werden. Es ist selbstverständlich, dass das Ausgangsmaterial isoliert oder in situ hergestellt und ohne isolierung weiterverwendet werden kann.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teile sind Gew.-Teile.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 5, 1 Teilen n-Butyraldehyd in einer Mischung von 60 Teilen Wasser und 5 Teilen Äthanol wird zu einer eisgekühlten Lösung, die durch Lösen von 3, 8 Teilen Tryptaminhydrochlorid in 64 Teilen Wasser und Zusetzen von 2n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert der Lösung von 3 erhalten wurde, hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 30 min bei 18-22 C gerührt, dann in einer Stickstoffatmosphäre derart erwärmt, dass die Temperatur der Mischung nach 30 min 100 C beträgt, worauf diese Temperatur weitere 30 min aufrechterhalten wird. Die Mischung wird dann gekühlt, mit wässeriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. In die getrocknete Äthylacetatlösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so 1,2,3,4-Tetrahydro-1-n-propyl-ss-carbolin-HYdrochlorid, F. 270-272 C.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5, 1 Teilen Isobutyraldehyd in einer Mischung von 90 Teilen Wasser und 10 Teilen Äthanol wird zu einer Lösung hinzugefügt, die durch Suspendieren von 3, 2 Teilen Tryptamin in 64 Teilen Wasser und Zusetzen von 2n-Schwefelsäure unter Bildung einer Lösung mit einem PH-Wert von 3 erhalten wurde. Danach wird gemäss Beispiel 1, jedoch unter dreistündigem anstatt 30minütigem Erwärmen auf 100 C 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-isopropyl-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 256-258 C erhalten.
Die freie Base, aus Benzol umkristallisiert, schmilzt bei 118-120 C.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 07 Teilen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-isopropyl-ss-carbolin in 50 Teilen Äther wird zu einer Lösung von 0, 7 Teilen Salicylsäure in 50 Teilen Äther hinzugefügt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l- isopropyl-ss-carbolin-salicylat, F. 226-2270 C.
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 4 : Das Verfahren gemäss Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 1, 8 Teile Isovaleraldehyd an Stelle von 5, 1 Teilen Isobutyraldehyd verwendet werden. Man erhält so 1, 2, 3, 4-
EMI3.1
Beispiel 5 : Eine Lösung von 3, 2 Teilen Trichloressigsäure in 10 Teilen Benzol wird rasch zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 1, 6 Teilen Tryptamin und 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd in 40 Teilen Benzol hinzugefügt. Die so erhaltene rote Lösung wird 1 hunter Rückflusskühlung erwärmt, gekühlt, mit 30%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 5n-Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält so 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-t-butyl-ss-carbolin- Hydrochlorid, F. 264-266 C.
Beispiel 6 : Das Verfahren nach Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 1, 14 Teile n-Heptaldehyd an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd verwendet werden. Man erhält so l-n-
EMI3.2
Formylcyclohexan an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd verwendet werden. Man erhält so 1-Cyclohexyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 258-2600 C.
Beispiel 8 : Das Verfahren gemäss Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass 1, 22 Teile 5-Formylnorborn-2-en an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd verwendet werden. Man erhält so 1, 2, 3, 4- Tetrahydro-l-norborn-5'-en-2'-yl-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 266-267 C.
Beispiel 9: Eine Lösung von 3,6 Teilen Acetaldehyd in 10 Teilen Wasser wird zu einer Lösung zugesetzt, die durch Lösen von 1, 05 Teilen 5-Methyltryptamin-Hydrochlorid in 20 Teilen Wasser und Zusetzen von Salzsäure bis zu einem pH 3 der Lösung erhalten wurde. Die Mischung wird 24 h bei Umgebungtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-1, 6-dünethyl-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 270-271 C.
Beispiel 10 : Das Verfahren gemäss Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man 1, 20 Teile p-Toluylaldehyd an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd verwendet. Man erhält so 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-p-tolyl-p-carbolin-Hydrochlorid, F. 268-269 C.
Beispiel 11 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man 3, 04 Teile 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd an Stelle von 5, 1 Teile n-Butyraldehyd verwendet. Man erhält so 1,2,3,4-Tetrahydro-1(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 214-215 C.
Beispiel 12 : Das Verfahren gemäss Beispiel l wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man 2, 44 Teile m-Hydroxybenzaldehyd an Stelle von 5, 1 Teilen n-Butyraldehyd verwendet. Man erhält so 1,2,3,4-Tetrahydro-1-m-hydroxy-phenyl-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 261-263 C.
Beispiel 13 : Das Verfahren gemäss Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man 2, 42 Teile m-Aminobenzaldehyd an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd verwendet. Man erhält so 1-m-Aminophenyl-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carbolin-Dihydrochlrod, F. 287-290 C.
Beispiel 14 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man
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das gebildete Wasser mit Hilfe eines Wassersammelgerätes entfernt wird. Die Lösung wird gekühlt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gerührt und die Mischung filtriert. Man erhält so als festes Produkt eine Schiffsche Base, F. 121 bis 124 C. Diese Schiffsche Base wird in 50 Teilen Benzol gelöst, 10 Teile Phosphoroxychlorid werden hinzugefügt und die Lösung wird 1 hunter Rückflusskühlung erwärmt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Rückflusskühlung 1 h mit 50 Teilen Wasser erwärmt.
Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand mit Aceton ge-
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Beispiel 16 : 4, 8 Teile Pyridin-4-aldehyd und 7, 2 Teile Tryptamin werden zusammen geschmolzen und auf 100 C erwärmt, wenn eine exotherme Reaktion erfolgt ; die Mischung erstarrt. Die feste Schiffsche Base wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält so N- (4-Pyridylmethylen) -tryptamin, F. 182 bis 184 C.
Eine Suspension aus 3, 0 Teilen der obigen Schiffschen Base in 100 Teilen Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und erwärmt, bis sich der Feststoff löst. Man lässt die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen und dampft sie dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 Teilen
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1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-pyridyl)-ss-carbolin, F. 234-236 C.
Beispiel 17 : Das Verfahren gemäss Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass man an Stelle von 0, 86 Teilen Trimethylacetaldehyd 1, 6 Teile Chinolin-4-aldehyd verwendet. Man erhält so 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(4-chinolyl)-ss-carbolin-Hydrochlorid, F. 212-214 C.
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Beispiel 18 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme dass, 1, 0 Teile Acetaldehyd an Stelle von 5, 1 Teilen n-Butyraldehyd, und 4, 1 Teile 2- (3'-Indolyl) -propylamin-Hydro- chlorid an Stelle von 3, 8 Teilen Tryptamin-Hydrochlorid verwendet werden. Man erhält so 1, 2, 3, 4- Tetrahydro-l, 4-dimethyl-ss-carbolin, F. 130-131 C oder sein Hydrochlorid, F. 173-175 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin a) R1 für den Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, s-Butyl-oder t-Butylrest oder für einen Alkylrest mit zumindest 5 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder für den p-Tolyl-, m-Tolyl-oder o-Methoxyphenylrest steht ; oder einen Phenylrest bedeutet, der einen Substituenten trägt, welcher ein Alkyl-oder Alkoxyrest mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Aminorest ist ;
oder einen Phenylrest bedeutet, der zwei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt ; oder einen heterocyclischen Rest, der einen 6-glied- rigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält, darstellt ; und worin R2, R3 und A Wasserstoff bedeuten ; oder worin b) RI einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt, darstellt ;
oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, der einen 6gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält ; worin R 2 Wasserstoff darstellt ; worin R und A, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen, vorausgesetzt, dass zumindest einer der Substituenten R3 und A für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht ; oder worin c) R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom des ss-Carbolinkemes einen 5-, 6-oder 7gliedrigen carbocyclischen Ring bilden ; und worin R3 und A, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen ;
und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R", R"und A die oben angegebene Bedeutung haben, cyc1isiert und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es in Gegenwart eines Ver- dünnungs-oder Lösungsmittels durchführt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclisiert.4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Phosphoroxychlorid, Salzsäure, Schwefelsäure oder Trichloressigsäure verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) in situ durch Umsetzung des entsprechenden Tryptaminderivates und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel RRCO, worin RI und R2 die obige Bedeutung haben, herstellt.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT247366A AT257587B (de) | 1966-03-15 | 1966-03-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT247366A AT257587B (de) | 1966-03-15 | 1966-03-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT257587B true AT257587B (de) | 1967-10-10 |
Family
ID=3534977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT247366A AT257587B (de) | 1966-03-15 | 1966-03-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinderivaten und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT257587B (de) |
-
1966
- 1966-03-15 AT AT247366A patent/AT257587B/de active
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