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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-/3-carbolinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten, die wertvolle analgetische Eigenschaften besitzen.
Einige 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinverbindungen sind bereits beschrieben, jedoch war es bisher nicht bekannt, dass gewisse 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate analgetisch wirksam sind und somit eine neue und unerwartete biologische Aktivität aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich demnach auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin (a) Rl für den Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, s-Butyl-oder t-Butylrest oder für einen Alkylrest mit zumindest 5 und höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder für den p-Tolyl-, m-Tolyl-oder o-Methoxyphenylrest steht ; oder einen Phenylrest bedeutet, der einen Substituenten trägt, welcher ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxy- oder Aminorest ist ;
oder einen Phenylrest bedeutet, der zwei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy-und Aminoreste, trägt ; oder einen heterocyclischen Rest, der einen 6-gliedrigen Heteroring mit einem Heteroatom enthält, darstellt ; und worin RZ und A Wasserstoff bedeuten ; oder worin (b) Rl einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Bicycloalkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Hydroxy- und Aminoreste, trägt, darstellt ;
oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, der einen 6-gliedrigen Ring mit einem Heteroatom enthält ; und worin R2 und A, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder für Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen stehen, vorausgesetzt, dass zumindest einer der Substituenten R2 und A für einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht ; und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Dihydro-ss-carbolinderivat der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert ; wenn das Säureadditionssalz hergestellt werden soll, wird das erhaltene Produkt mit einer Säure umgesetzt.
Geeignete Substituenten RI, wenn dieses Symbol für einen Alkylrest steht, sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-oder Hexylreste.
Ein geeigneter Substituent Rl, wenn dieses Symbol für einen Cycloalkylrest steht, ist beispielsweise ein Cyclohexylrest.
Ein geeigneter Substituent Rl. wenn dieses Symbol für einen Bicycloalkenylrest steht, ist beispielsweise der Norborn-5-en-2-ylrest.
Gegebenenfalls vorhandene Alkyl-, Alkoxy-oder Alkoxycarbonylsubstituenten im Rest Ri. wenn dieses Symbol für einen Phenylrest steht, sind z. B. Methyl-, Methoxy- oder Methoxycarbonylreste.
Ein geeigneter Substituent R\ wenn dieses Symbol für einen heterocyclischen Rest steht, ist z. B. der Pyridyl- oder Chinolylrest.
Ein geeigneter Substituent R oder A, wenn diese Symbole für einen Alkylrest steht, ist z. B. der Methylrest.
Geeignete Säureadditionssalze der neuen 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate, die nachdem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise Salze einer anorganischen Säure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate, oder Salze einer organischen Säu- re, z. B. Oxalate, Tartrate, Citrate, Lactate, Acetate, Salicylate oder Benzoate.
Besonders wertvolle neue 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolinderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind: 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dimethyl-ss-carbolin (Fp.
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50 C) ; 1,(Hydrochlorid Fp. 266-267 C); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-p-tolyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 268 bis 269 C); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 214 bis 2150 C); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-m-hydroxyphenyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 261-263 C) ; 1-m- - Aminophenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ss-carbolin (Dihydrochlorid Fp. 287 - 2900 C) ; 1. 2, 3, 4-Tetrahydro- - 1-p-methoxycarbonylphenyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp. 249-251 C); 1,2,3,4-Tetrahydro-1-4'-chinolyl-ss-carbolin (Hydrochlorid Fp.. 212 -214 C);
und 1,2,3,4-Tetrahydro-1-4'-pyridyl-ss-carbolin (Fp. 234-236 C) und deren Säureadditionssalze.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel II kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platinoxyd, oder mit Natriumborhydrid durchgeführt werden. Die Reduktion kann in Gegenwart eines Verdünnungs-oder Lösungsmittels, z. B. Äthanol, erfolgen.
Das Dihydro-ss-carbolinderivat der allgemeinen Formel II, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rl, R2 und A die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, welches selbst wieder durch Acylierung des entsprechenden Tryptaminderivates mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel Rl. COOH ableitet, worin Rl die obige Bedeutung hat, gewonnen werden kann.
Es ist selbstverständlich, dass in dem Falle, dass R für einen Bicycloalkenylrest steht, ein Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid, verwendet werden muss, das den Bicycloalkenylrest nicht reduziert.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 : 0, 1 Teile eines Platinoxyd-Katalysators werden zu einer Lösung von 0, 3 Teilen 3, 4-Dihydro-l-p-tolyl-ss-carbolin in 30 Teilen Äthanol hinzugesetzt, und die Mischung wird 12 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck geschüttelt. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gerührt und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-l-p-tolyl-ss-carbolin-Hydrochlorid, Fp. 273-274 C, erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3, 4-Dihydro-l-p-tolyl-B-carbolin kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 2,72 Teilen p-Toluylsäure und 25 Teilen Thionylchlorid wird 30 min unter Rückflusskühlung erwärmt und das überschüssige Thionylchlorid durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in 10 Teilen Pyridin gelöst und die Lösung langsam zu einer eiskalten Lösung von 3,2 Teilen Tryptamin in 20 Teilen Pyridin hinzugefügt. Man lässt die Mischung 30 min bei Umgebungstemperatur stehen und entfernt das Pyridin durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Das zurückbleibende Öl wird 30 min mit 25 Teilen Phosphoroxychlorid bei 1000 C erwärmt und die Mischung dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in Äthylacetat und extrahiert die Mischung dreimal mit wässeriger 3n-Salzsäure. Die sauren Extrakte werden mit wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aceton umunderhältso3, 4-Dihydro-l-p-tolyl-ss-carbolin, Fp. 229 bis 231 C.
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sung von 0,4 Teilen 3, 4-Dihydro-l-p-tolyl-ss-carbolin in 20 Teilen Äthanol hinzugesetzt und die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Überschuss an Natriumborhydrid wird durch Zusatz von verdünnter wässeriger Salzsäure zerstört und das Äthanol durch Eindampfen entfernt. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird getrocknet, mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und zur Trockne eingedampft.
Man kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von n-Butanol und Äther um und erhält so l, 2, 3.. 4- - Tetrahydro-1-p-tolyl-ss-carbolin-Hydrochlorid, dessen Infrarot-Spektrum mit demjenigen des gemäss Beispiel 1 hergestellten Materials identisch ist.
Beispiel 3 : Das Verfahren gemäss Beispiel 1 oder 2 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, dass das als Ausgangsmaterial verwendete 3, 4-Dihydro-l-p-tolyl-ss-carbolin durch das entsprechende 3, 4-Dihydro-ss-carbolinderivat ersetzt wird ; man erhält auf diese Weise die in den folgenden Tabellen angeführten Verbindungen :
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HTabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Base <SEP> oder <SEP> UmkristallisationsRl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> lösungsmittel
<tb> n-Propyl <SEP> HCl <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> Methanol
<tb> Isopropyl <SEP> HCl <SEP> 256-258 <SEP> Methanol
<tb> Isobutyl <SEP> HCl <SEP> 260 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> Methanol <SEP>
<tb> t-Butyl <SEP> HCl <SEP> 264-266 <SEP> Äthanol
<tb> n-Hexyl <SEP> HCI <SEP> 259 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> Äthanol
<tb> Cyclohexyl <SEP> HCl <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> Äthanol
<tb> 2-Hydroxy-3-meth- <SEP> HCl <SEP> 214-215 <SEP> Äthanol
<tb> oxyphenyl
<tb> p-Hydroxyphenyl <SEP> HCl <SEP> 261-263 <SEP> Äthanol
<tb> m-Aminophenyl <SEP> Di-HCl <SEP> 287-290 <SEP> Äthanol
<tb> p- <SEP> Methoxycarbo- <SEP> HCI <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 251 <SEP>
Äthanol
<tb> nylphenyl
<tb> 4-Chinolyl <SEP> HCl <SEP> 212-214 <SEP> Äthanol
<tb> 4-Pyridyl <SEP> Base <SEP> 234 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> wässeriges <SEP> Methanol
<tb>
Tabelle II
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.