AT270656B

AT270656B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phthalazinen und von deren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen

Info

Publication number: AT270656B
Application number: AT515067A
Authority: AT
Original assignee: Vantorex Ltd
Priority date: 1967-06-02
Filing date: 1967-06-02
Publication date: 1969-05-12

Description


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   Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phthalazinen und von deren   Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phthalazinen der allgemeinen Formel : 
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 Sauerstoffatom zu einem gegebenenfalls durch nied.-Alkyl substituierten Ring verbunden sein können,   z. B.   gemeinsam Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino usw. bedeuten können. 



   Das   1, 4-Diphenoxyphthalazin   der allgemeinen Formel (VIII) wird, wie im Zusammenhang mit der Reaktionsfolge zur Herstellung der Phthalazine mit über Sauerstoff gebundenen Substituenten beschrieben, hergestellt. Bei der Durchführung der vorliegenden Reaktionsfolge wird das 1, 4-Diphenoxyphthalazin in das 1, 4-Di- NR'R"-phthalazin der allgemeinen Formel (X) durch Behandeln mit der entsprechenden Base der allgemeinen Formel (IX) bei Rückflusstemperatur übergeführt, wobei die Base gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Diese Umsetzung ist gleichfalls in der oben erwähnten Arbeit von Elvidge und Redman beschrieben.

   Das   l,     4-Di- NR'R" -phthalazin   wird dann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol od. dgl., zu einem Produkt der allgemeinen Formel (IVb) umgesetzt, worin R wie oben definiert ist und gemäss der angegebenen Reaktionsfolge einen Substituenten darstellt, welcher ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über das er an den Phthalazinkern gebunden ist. Das Produkt wird mittels üblicher Isolierung-un Reinigungsmethoden aus der Reaktionsmischung gewonnen. 

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   Gewisse Verbindungen der Formeln (IV) bis (IVb) können, wie eingangs bereits beschrieben wurde, durch die dort angeführten zusätzlichen Verfahrensschritte in andere Verbindungen der allgemeinen For- 
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   Weiters können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze nach gebräuchlichen Methoden übergeführtwerden. Typische Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid,   Hydrojodid,   Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Citrat, Tartrat, Maleat, Malat usw. Typische quaternäre Salze sind die mit Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, n-Hexylbromid u. dgl., gebildeten Derivate. 



   Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen, in denen   R   Wasserstoff und Rz Wasserstoff,   nied.-Al-   kyl oder   Carbo-nied. -alkyl   ist, können auch in der folgenden tautomeren Hydroxyliminoform vorliegen : 
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 Die folgenden Beispiele veranschaulichen die zuerst beschriebenen Reaktionsfolgen : Beispiel1 :1-Hydroxylaminophthalazin. 
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 tat und 23 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt. Nachdem die Mischung 6 Tage lang bei Raumtemperatur   gerührt wurde, wird   das vorhandene anorganische Material abfiltriert und die Lösung auf   OOC   gehalten. Das Produkt wird in Form gelber Nadeln erhalten, welche aus Methanol umkristallisiert werden, wobei 6, 9 g Produkt (43%) vom Fp. 188 bis   1900C, erhalten   werden. 



   Analyse : 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C87N3O: <SEP> C <SEP> 59,6%; <SEP> H <SEP> 4,4%; <SEP> N <SEP> 26,1%.
<tb> 



  Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,4%; <SEP> H <SEP> 4,3%; <SEP> N <SEP> 26,4%.
<tb> 
 
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 :azinen, bei denen der Substituent in 4-Stellung ein   Sauerstoffatom enthält,   über das er an den Phthal-   azinkem   gebunden ist. 



   Beispiel2 :1-Hydroxylamino-4-äthoxyphthalazin. a)   1. 4-Diäthoxyphthalazin :  
1100 g 1, 4-Dichlorphthalazin werden portionenweise im Verlauf von mehr als 30 min einer gekühlten Lösung (4,51) von Natriumäthoxyd zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird   IhunterRückfluss er-   hitzt und dann mit Kieselgur behandelt und filtriert. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen ; es wird gesammelt und gewaschen. b) 1-Hydroxylamino-4-äthoxyphthalazin:
Eine Mischung von 1000 g 1,4-Diäthoxyphthalazin, hergestellt wie in a) beschrieben, 1880 g wasserfreiemNatriumacetatund956gHydroxylaminhydrochloridin7,0Methanolwerden5hunterRühren und Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 911, 7 g   (97o)   gelber Nadeln, Fp. 201 bis 2040C (Zers.), erhalten werden. 



   Analyse : 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C10H11 <SEP> N3O2: <SEP> C <SEP> 58,5%; <SEP> H <SEP> 5,4%; <SEP> N <SEP> 20,5%.
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58. <SEP> 5lo <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 4la <SEP> ; <SEP> N <SEP> zo
<tb> 
 
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   Das nachfolgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung von substituierten Hydroxylaminophthalazinen, in denen der Substituent in 4-Stellung ein tertiäres Stickstoffatom enthält, über welches er an den Phthalazinkern gebunden ist. 



   Beispiel3 :1-Hydroxylamino-4-N-morpholinophthalazin. a) 1, 4-Diphenoxyphthalazin :   58, 3   g Natriumphenoxyd, hergestellt durch Zusatz von Phenol zu einer Lösung von Natrium in Alkohol und Eindampfen zur Trockne, werden mit 50 g 1, 4-Dichlorphthalazin in 1000 ml Toluol durch Erhitzen unter Rückfluss über Nacht umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der erhaltene Feststoff mit heissem Wasser gewaschen und anschliessend aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Nadeln (34, 5 g,   490/0)   vom Fp. 220 bis   222OC\erhalten   werden.   b) 1, 4-Dimorpholinophthalazin :   
Eine Lösung von 25 g des gemäss a) hergestellten   1, 4-Diphenoxyphthalazins   in Morpholin wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt.

   Dann wird das überschüssige Morpholin unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit heissem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid werden 12, 1 g kleiner   Nadelndvom   Fp. 205 bis 2070C erhalten.   c) 1-Hydroxylamino-4-morpholinophthalazin :   
Eine Lösung von 20 g   1, 4-Dimorpholinophthalazin   in 150 ml Methanol wird mit 13, 9 g Hydroxyl- 

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 aminhydrochlorid und 27, 3 g Natriumacetat über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml warmem Wasser ausgeschüt- telt.

   Nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser und Methanol wird das Rohprodukt   (14, 8 g, 90, 20/0)   aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei   12, 1 g   blassgelber Nadeln vom Fp. 210 bis i 2300C (Zers.) erhalten werden. 



   Analyse : 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C12 <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,5%; <SEP> H <SEP> 5,7%; <SEP> N <SEP> 22,75%.
<tb> 



  Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 6li <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5. <SEP> 60/0 <SEP> ; <SEP> N <SEP> zo
<tb> 
 
In ähnlicher Weise wurde 1-Hydroxylamino-4-N-(N-methylpiperazin)-phthalazin, Fp. 215 bis   2170C. erhalten.    



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von substituierten Hydroxylaminophthal- 
 EMI7.2 
 is p iel 4 : 1-Hydroxylamino-4-phthalazinessigsäure :12, 0 g   Methyl-l-hydroxylamino-4-phthalazinacetat,   hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 1 h in 100 ml   ZnHCl   unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt, filtriert und sorgfältig mit Natriumbicarbonatlösung bis zu einem PH-Wert von 6, 0 neutralisiert. Die ausgefallene Säure wird gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und bei   1000C   getrocknet, wobei 10, 9 g Feststoff, Fp. 218 bis 2220C (Zers.),erhalten werden. 



   Analyse : 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C10H9N3O3.H2O <SEP> : <SEP> C <SEP> 50,6% <SEP> H <SEP> 4,7%; <SEP> N <SEP> 17,7%.
<tb> 



  Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50,5%; <SEP> H <SEP> 4,7%; <SEP> N <SEP> 17,'7o.
<tb> 
 
 EMI7.4 
    is pie 1 5 : 1-Hydroxylamino-4-phthalazinacethydrazid :17, 5   g   Methyl-l-hydroxylamino-4-phthalazinacetat,   hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in 280 ml Dioxan werden mit 25 g Hydrazinhydrat unter Rühren während 3 h auf 80 bis   850C   erhitzt. Nach   4tägigem   Stehen bei Raumtemperatur wird das Produkt gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 17, 3 g festes Material, Fp. 254 bis 2570C (Zers.), erhalten werden. 



   Analyse : 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C10 <SEP> : <SEP> 1\ <SEP> 02 <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 50/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4,75%; <SEP> N <SEP> 30,0%.
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 5ja <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> e'/0 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 30,0%.
<tb> 
 
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 EMI7.7 
 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> : <SEP> OBerechnet <SEP> für <SEP> C11H11N3O2: <SEP> C <SEP> 60,8% <SEP> H <SEP> 5,19%; <SEP> N <SEP> 19,4%.
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,5%; <SEP> H <SEP> 4. <SEP> 9% <SEP> ; <SEP> N <SEP> zo
<tb> 
 
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Claims

(4-carbomethoxymethyl-l-phthal-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phthalazinen der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 haltenden Base angehören können, ferner Phenyl, Phenyl-nied.-alkyl, Pyridyl-nied.-alkyl, Carbo- -nied. -alkoxy-nied.-alkyl,Carboxy-nied.-alkyl.Carbohydrazino-nied.-alkyl,Carbamyl-nied.-alkyl, Aniliho, nied.-Alkoxy-nied.-alkyl, Phenoxy, Hydroxy-nied.-alkoxy, nied.-Alkoxy-nied.

-alkoxy, Amino-nied.-alkyl oder einen tertiären Aminorest der Formel-NR'R", wobei R'und R"nied.-AI- EMI8.3 worin der Benzolteil des Phthalazinkernes und/oder die allfällig vorhandene Phenylgruppe der Substituenten R und/oder R. gegebenenfalls durch eine oder mehrere nied.-Alkyl-, nied.-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Di-nied.-alkylamino-oder Carboxygruppen bzw.

Halogenatome substituiert sein können, und EMI8.4 EMI8.5 worin Y Halogen, einen der oben angegebenen Reste R, welcher über ein Sauerstoffatom an den Phthalazinkern gebunden ist oder einen tertiären Aminorest bedeutet, mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel : EMI8.6 umsetzt, wobei Rl und R wie oben definiert sind mit der Massgabe, dass Y nur dann ein Halogenatom darstellt, wenn R Wasserstoff, Anilino oder einen der oben angegebenen Reste, welcher über ein Kohlenstoffatom an den Phthalazinkern gebunden ist, bedeutet, und in den übrigen Fällen Y und R gleiche Bedeutung haben, wonach man gewünschtenfalls eine der folgenden Reaktionen anschliesst :

a) Bildung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carboxy-nied.-alkyl steht, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (i), worin R Carbo-nied.-alkoxy-nied.-alkyl bedeutet, mittels verdünnter Mineralsäure, b) Bildung von Verbindungen der Formel (I), worin R für Carbohydrazino-nied.-alkyl steht, durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), worin R Carbo-nied.-alkoxy-nied.-alkyl bedeutet, mit Hydrazinhydrat, c) Bildung von Verbindungen der Formel (1). worin R für Carbo-nied.-alkyl steht, durch Ver- EMI8.7