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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinderivaten, ihren Salzen und quartären Ammoniumverbindungen. Diese neuen Stoffe haben gute pharmakologische Eigenschaften ; z. B. wurde eine überraschend starke blutdrucksenkende Wirkung festgestellt.
Die nach der Erfindung herzustellenden Verbindungen haben die allgemeine Formel I :
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Hierin kann
X Wasserstoff oder Chlor sein, vorzugsweise in p-oder o-Stellung zum Schwefel,
Alk bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen,
Y stellt den Rest-OR oder den Rest-NR dar, wobei R, Rl und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
Der Piperidinring kann durch die Gruppe-CO-Y in 2-, 3- oder 4-Stellung substituiert sein.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen verfährt man so, dass man ein sekundäres 4-Azaphenthiazin der Formel II :
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin Hal ein Chlor-oder Bromatom ist und Alk und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Halogenwasserstoff abspaltenden Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Die so gewonnene Base kann gegebenenfalls, in an sich bekannter Weise, in ein Salz oder in eine quartäre Ammoniumverbindung übergeführt werden.
Als Kondensationsmittel können für das erfindungsgemässe Verfahren z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummetall oder die entsprechenden Lithium- oder Kaliumverbindungen verwendet werden. Mit gutem Erfolg kann man als inerte Lösungsmittel beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan verwenden.
Beispiel 1 : 20 Teile 4-Azaphenthiazin in 150 Teilen Toluol werden unter Rühren und Sieden am Rückfluss portionsweise mit 8 Teilen einer zuigen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Es wird dann noch etwa 30 min lang gekocht, bis das Natriumsalz des 4-Azaphenthiazins ausgefallen und der gebildete Ammoniak aus dem Reaktionsgefäss entwichen ist. Dann wird innerhalb 10 min eine Lösung von 23 Teilen 1- (3'-Chlor-propyl-1') -isonipecotin-säureäthylester in 100 Teilen Toluol zugetropft. An- schliessend wird noch 1 h gekocht und dann auf +50C gekühlt. Nach Zersetzung mit Eiswasser wird die Toluollösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure bei pH = 5 extrahiert und die Base aus der salzsauren wässerigen Lösung mit Natronlauge und Benzol aufgearbeitet.
Nach Trocknen mit Pottasche und Eindampfen der benzolischen Lösung verbleiben 20, 3 Teile öliger 4-Azaphenthiazinopropyl-isonipecotinsäureäthylester. Das Hydrochlorid, aus Äthanol gefällt und umkristallisiert, schmilzt bei 179-1800C.
Der zur Reaktion benötigte Chlorpropylisonipecotinsäureäthylester wird wie folgt gewonnen :
34 Teile Isonicotinsäure, 19 Teile wasserfreie Soda und 13 Teile Natriumbromid werden in 100 Teilen heissem Wasser gelöst und mit 38 Teilen 1-Chlorpropanol-3 versetzt. Dann wird 10 h am Rückfluss gekocht und durch langsame Zugabe von verdünnter Natronlauge der pH-Wert auf 7 gehalten. Anschlie- ssend werden im Vakuum 30 Teile Wasser abdestilliert, danach wird der Rückstand mit 20 Teilen konzen- trierterSalzsäureund mit 40 Teilen Äthanol versetzt, abgesaugt, das Filtrat mit Kohle gekocht, filtriert und mit 0, 2 Teilen Platindioxyd bei 700C hydriert. Die Wasserstoffaufnahme entspricht 83% der Theorie.
Die hydrierte Lösung wird filtriert, im Vakuum eingedampft, mit Äthanol versetzt und nochmals eingedampft. Danach wird mit Äthanol auf ein Volumen von 300 Teilen aufgefüllt, filtriert und 20-h am Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen und Aufarbeiten mit eiskalter Pottaschelösung und Toluol und anschlie-
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säureäthylester erhalten. Diese werden in Chloroform gelöst, mit gasförmiger Salzsäure gesättigt und mit 12 Teilen Thionylchlorid umgesetzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Toluol dreimal gewaschen und mit Natronlauge und Toluol aufgearbeitet. Die erhaltene Toluollösung vom Chlorpropylisonipecotinsäureäthylester wird, wie oben beschrieben, eingesetzt.
Beispiel 2 : 20 Teile 4-Azaphenthiazin werden in 150 Teilen Toluol unter Rühren und Sieden am Rückfluss portionsweise mit 8 Teilen einer 50'%) igen Natriumamidsuspension in Toluol versetzt. Es wird dann noch etwa 30 min lang gekocht, bis das Natriumsalz des 4-Azaphenthiazins ausgefallen und der gebildete Ammoniak aus dem Reaktionsgefäss entwichen ist. Dann lässt man eine Lösung von 31 Teilen 1- (3 -Brompropyl-l')-nipecotinsäurediäthylamin in 100 Teilen Toluol innerhalb 20 min zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch anschliessend noch 2 h.
Nach dem Erkalten zersetzt man mit Wasser, wäscht noch zweimal mit Wasser nach, extrahiert dann die Toluollösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure bei pH = 5 und arbeitet die Base aus der salzsauren wässerigen Lösung mit Natronlauge und Benzol auf. Nach Trocknen mit Pottasche und Eindampfen der benzolischen Lösung verbleiben 19 Teile der rohren Base von 10-[3'- (Diäthylaminoformyl-3"-piperidino-1") -propyl-1']-4-azaphenthiazin. Diese Base wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis PH = 4 neutralisiert. Man erhält das salzsaure Salz, welches 1 Mol Kristall-Isopropanol enthält und bei 134 - 1350C schmilzt.
Das zur Reaktion benötigte 1- (3'-Brom-propyl-l')-nipecotinsäurediäthylamid wird auf folgendem Wege gewonnen : 178 Teile Nicotinsäurediäthylamid, 103 Teile fein gepulvertes Natriumbromid und 95 Teile 3-Chlorpropanol-1 werden gemischt und unter Rühren 1 h lang auf 1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches danach im wesentlichen nur aus dem quartären Oxypropyl-N-Nicotinsäure-diäthylamid-hydrobromid und
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aus Natriumchlorid besteht, wird in Methanol aufgenommen, vom ungelösten Natriumchlorid abfiltriert und im Autoklaven bei Zimmertemperatur und 5 atü Wasserstoffdruck mit 1 g Platindioxyd hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, die methanolische Lösung eingedampft und der Rückstand mit Natronlauge und Benzol aufgearbeitet.
Aus der benzolischen Lösung werden durch
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Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand unter Eiskühlung mit Natronlauge und Toluol aufgearbeitet. Die Toluollösung, welche etwa 31 Teile des 1- (3'-Brom-propyl-1') - - nipecotinsäureamids enthält, wird mit Pottasche getrocknet und unmittelbar zur oben beschriebenen Kondensation mit 4-Azaphenthiazin eingesetzt.
Beispiel 3 : Aus 20 Teilen 4-Azaphenthiazin wird wie in Beispiel 2 das Natriumsalz hergestellt und dieses in der beschriebenen Weise mit einer Toluollösung von l- (3'-Chlorpropyl-1') -isonipecotin- säuredimethylamid umgesetzt. Man erhält nach der Aufarbeitung durch Fällen mit isopropanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom 4-Azaphenthiazinopropyl-isonipecotinsäuredimethylamid, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 212 - 2130C schmilzt.
Das Chlorpropylisonipecotinsäuredimethylamid wird in analoger Weise entsprechend Beispiel 2 hergestellt. Als Zwischenprodukt wird das Oxypropylisonipecotinsäuredimethylamid vom Kpl = 165 - 1730C erhalten.
Beispiel 4 : Entsprechend Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1- (3'-Chlorpropyl-1') -isonipe- cotinsäurediäthylamid das 4-Azaphenthiazino-propyl-isonipecotinsäurediäthylamid hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 140 - 1410C schmilzt. Das als Zwischenprodukt isolierte Oxypropylisonipecotinsäure-
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noch 1 h gekocht und dann auf +50C gekühlt. Nach Zersetzung mit Eiswasser wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es verbleiben 20,3 Teile öliger 4-Azaphenthiazino-propyl-isonipecotinsäureäthylester.