AT273142B

AT273142B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT273142B
Application number: AT262668A
Authority: AT
Inventors: Kalman Chem Ing Dr Lanyi; Etelka Chem Ing Institoris; Ilona Dr Erdelyi; Ida Fedor; Agota Dipl Chem Tombor
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1966-03-04
Filing date: 1967-02-28
Publication date: 1969-08-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten und deren Salzen
Es ist bekannt, dass gewisse Piperazin-Derivate wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen. In der Literatur werden besonders solche Derivate als wertvoll bezeichnet, die eine Carbonylgruppe besitzen.

In der USA-Patentschrift Nr. 2, 985. 657 werden solche Piperazin-Derivate beschrieben, welche in l-Stellung eine Gruppe der Formel Ar. CO. CH2CH2- und in 4-Stellung ein heterocyclisches Radikal enthalten.

Diese Verbindungen können durch Alkylierung der entsprechenden heterocyclisch monosubstituierten Piperazin-Derivate hergestellt werden. Gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 614. 151 werden Phenylpiperazin-Derivate mit cyclischen Ketonen und Formaldehyd in Reaktion gebracht. Die ungarische Patentschrift Nr. 152. 051 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Derivate, nach welchem Alkyl-oder Aralkylpiperazine mit Alkyl-oder Aralkylketonen und Formaldehyd kondensiert werden.

Es wurde gefunden, dass die neuen Piperazin-Derivate der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin R eine Alkylgruppe, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1 ein 5-oder 6-gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in welcher R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen, bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R4 und R6 nicht für Wasserstoff steht, und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen.

Die neuen Verbindungen der Formel I üben eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und können in der Pharmazie besonders als narkosepotentierende Mittel, Analgetika und blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Ein wichtiger Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist ihre geringe Toxizität ; die Verbindungen der Formel I sind bedeutend weniger toxisch als die bekannten Alkyl- oder Aralkylpiperazin-Derivate.

Die geringere Toxizität der neuen Verbindungen wird durch die folgende Tabelle veranschaulicht.

(Die in der Tabelle angeführten Substituenten A und B sind in l-und 4-Stellung an den Piperazin-Ring gebunden. ) A. N (CHsCH N. B
EMI1.3

CH, <SEP> (CH2), <SEP> (CH2) <SEP> 2COC, <SEP> Hs <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP>
<tb> CH3 <SEP> (CH2)7 <SEP> (CH2)2COC6H5 <SEP> 18,5
<tb> C6H5CH2 <SEP> (CH2)2COC6H5 <SEP> 25,5
<tb> C, <SEP> HsOCO <SEP> (CH2) <SEP> 2COC6H, <SEP> (OCH3) <SEP> 2 <SEP> 222, <SEP> 0 <SEP>
<tb> C2H5OCO <SEP> 9CH2) <SEP> 2COC6H4Cl <SEP> 83,0
<tb> C2HsOCO <SEP> (CH <SEP> 2COCeH4Br <SEP> 95, <SEP> 0 <SEP>
<tb>

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen (letzte drei Zeilen) eine wesentlich geringere Toxizität aufweisen als die bekannten Verbindungen.

Der Substituent R3 kann z. B. niedere Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Propyl, Isobutyl und vorteilhaft Äthyl, bedeuten.

Falls R für ein Alkylradikal steht, so ist dies z. B. ein Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-Radikal.

Wenn Rl für ein 5- oder 6-gliedriges, mindestens ein Stickstoff atom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal steht, so ist dies vorteilhaft ein 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl- oder Oxazolyl-Radikal. Die heterocyclischen Radikale können weitere Heteroatome (z. B. Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom) enthalten und können gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls substituiert sein.

Wie bereits erwähnt, kann R jedoch auch für ein Phenylradikal der Formel II stehen, das mit l oder 2 Halogenatomen bzw. Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sein kann. Die Bezeichnung "Halogen" umfasst alle vier Halogene Chlor, Brom, Fluor und Jod, steht jedoch vorteilhaft für Chlor oder Brom.

Falls R und R Alkyl bedeuten, so stehen sie für geradkettige oder verzweigte, vorteilhaft höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen, wie z. B. Methyl, Äthyl usw. Die Phenylgruppe kann vorteilhaft
EMI2.1

Es wurde gefunden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze herstellen kann, indem man ein Keton der allgemeinen Formel :
EMI2.2
worin R 1 und R 2 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Substanzen mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel :
EMI2.3
worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze überführt.

Vorteilhaft wird die Verbindung der Formel III und das Formaldehyd in einem Überschuss (auf das Piperazin-Derivat berechnet) verwendet. Das bei der Umsetzung verwendete Formaldehyd kann in Form einer wässerigen Formalinlösung oder eines formaldehydabgebenden Mittels, z. B. Paraformaldehyd, Formaldehyddimethylacetal oder Formaldehyddiacetat, veiwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines wässerigen Mediums durchgeführt werden ; vorteilhaft können wässerige Alkohole, wie wässeriges Methanol oder Äthanol, verwendet werden. Die Reaktion kann durch Erwärmen beschleunigt werden, vorteilhaft wird zwischen 60 und 80 C gearbeitet. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist es besonders vorteilhaft, bei der Rückflusstemperatur zu arbeiten.

Die Reaktion wird vorteilhaft während 0, 5-5 h, insbesondere während 2-4 h, fortgesetzt. Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einem sauren Medium von einem pH-Wert von 2 - 4 durchzuführen. Das Reaktionsge- misch kann mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, angesäuert werden.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure usw. ) verwendet werden. Man kann vorteilhaft in der Weise verfahren, dass die freien Basen mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.

Als organische Lösungsmittel können z. B. Alkohole, Aceton, Benzol oder Äther velwendet werden.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden.

Beispiel 1 : 9, 48 g 1-Carbäthoxy-piperazin werden in 30 ml 70%igem Alkohol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 3 eingestellt. Es werden 10, 8 g Acetoveratron zugegeben, und die Lösung wird zum Sieden gebracht. Dem siedenden Reaktionsgemisch werden 1, 8 g Paraformaldehyd zugegeben, und der Alkohol wird nach zweistündigem Kochen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht

und mit Benzol ausgeschüttelt. Aus der organischen Phase wird das Benzol unter vermindertem Druck abgetrieben, der Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Methanol angesäuert,
EMI3.1
6zugeführt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei Sieden gekocht.

Nach Abdämpfen des Lösungs- mittels wird der Rückstand in Benzol aufgenommen und das Hydrochlorid, wie im Beispiel l angegeben,
EMI3.2

Beispiel 4 : 18, 9 g 1-Carbäthoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 27 ml Wasser und 41 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 2 eingestellt, und 15, 7 g Propiophenon werden zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden gebracht, und zum siedenden Gemisch werden 3, 52 g Paraformaldehyd portionenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei Sieden erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Benzol ausgeschüttelt. Die Base wird dann in wässeriger Lösung mit Natriumhydroxyd freigesetzt und in 50, 0 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mit Wasser mehrmals ausgewaschen und eingeengt.

Es werden 19, 25 g des 1-Carbäthoxy-4-[1-oxo-1-phenyl-2-methyl-propyl(3)]-piperazins erhalten.

19, 0 g des so hergestellten Produktes werden in 20, 0 ml Salzsäure enthaltendem Äthanol gelöst, worauf die Lösung im Vakuum eingeengt und das salzsaure Salz mit 30 ml Aceton ausgefällt wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 161-163 C. Analyse : N% = 8, 14 (ber. 8, 24).

Beispiel 5 : 15, 7 g 1-Carbäthoxy-piperazin werden in einem Gemisch von 15 ml Wasser und 60 ml Äthanol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit konz. Salzsäure auf 4 eingestellt, worauf 16, 2 g Valerophenon zugefügt werden. Im Reaktionsgemisch werden unter Erwärmen 3, 0 g Paraformaldehyd gelöst, und das Gemisch wird weitere 11 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit Benzol zweimal ausgeschüttelt. Das aus der wässerigen Lösung nach Abkühlen ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, getrocknet und aus 80 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Es werden 9, 9 g 1-Carbäthoxy-4-[1-oxo-1-phenyl-2-propyl-propyl(3)]-piperazin-hydrochlorid erhalten. Fp. 165-1660 C. Analyse : N% = 8, 36 (ber. 8, 42).

Beispiel 6 : 14, 15 g 1-Carbäthoxy-piperazin und 1, 35 g Paraformaldehyd werden in 30 ml abs. Äthanol gelöst. 5, 45 g Methyl-3-pyridyl-keton werden in 30 ml abs. Äthanol gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit 5n-Salzsäure auf 4 eingestellt. Die Lösung des Ketons wird dem Reaktionsgemisch unter Sieden zugefügt, wobei der pS-Wert auf 3, 5-4 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter Sieden erwärmt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit 40%igem Natriumhydroxyd alkalisiert und die sich abscheidende ölige Phase mit Benzol extrahiert. Die Benzollösumg wird mit Wasser so lange gewaschen, bis der pH-Wert des Waschwassers auf Phenolphthalein nicht mehr alkalisch reagiert.

Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert, der Rückstand in Isopropanol gelöst und das Hydrcchlorid des Produktes mit Bromwasserstoff enthaltendem Isopropanol ausgefällt. Das ausgeschiedene Salz wird abgenutscht und im Exsiccator über Prog getrocknet.
EMI3.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

81. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI3.4 worin R3 eine Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Rl ein 5- oder 6-gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal oder eine Gruppe der allgemeinen Formel : EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> in welcher R4 und R5 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen, bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 Wasserstoff bedeutet, mindestens eines der Symbole R4 und R5 nicht für Wasserstoff steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel :

EMI4.1 worin RI 1 und R 2 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Substanzen mit Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel : EMI4.2 worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der Formel III verwendet, in welchen R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und RI eine Gruppe der allgemeinen Formel II bedeuten, worin der Substituent R4 in m-Stellung zur Carbonylgruppe gebunden ist und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe bedeutet und der Substituent R5 in p-Stellung zur Carbonylgruppe gebunden ist, wobei im Falle, dass R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Alkoxy, Alkyloder Halogen darstellt, bzw. im Falle, dass R4 Alkoxy bedeutet, R5 Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Alkyl darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ais Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, in welchen R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R ein 5- oder 6-gliedriges, mindestens ein Stickstoffatom enthaltendes, über ein Kohlenstoffatom an die Carbonylgruppe gebundenes heterocyclisches Radikal bedeutet oder ein Phenylradikal darstellt, welches an verschiedenen EMI4.3 phenyl-oder 3, 4-Dialkoxy-phenyl-Radikal darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als formaldehydabgebendes Mittel Paraformaldehyd verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem wässerigen Alkohol als Lösungsmittel, zweckmässig in wässerigem Methanol oder Äthanol, durch- geführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem sauren Medium, zweckmässig bei einem pH-Wert von 2-4, durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton der allgemeinen Formel III Acetoveratron, p-Chlor-acetophenon, p-Brom-acetophenon oder Propiophenon verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Keton der allgemeinen Formel III Valerophenon oder Alkyl-3-pyridylketon verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die freien Basen der Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure oder Maleinsäure in ihre Salze überführt.