AT201584B

AT201584B - Verfahren zur Herstellung neuer Anilide und deren Salze

Info

Publication number: AT201584B
Authority: AT
Inventors: Henry Dr Martin; Hans Dipl Chem Mueller
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 1956-07-06
Filing date: 1957-05-29
Publication date: 1959-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Anilide und deren Salze
In der österr. Patentschrift Nr. 191408 wird die Herstellung neuer Anilide der allgemeinen Formel :
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in welcher Ar ein mindestens in o, o'-Stellung durch niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiertes Arylradikal, R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylenradikale, Am eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe und X Sauerstoff, Schwefel, SO, SOU, NE oder substituiertes N bedeuten, beschrieben. Diese neuen Anilide sind wertvolle Anästhetika. Sie sind je nach Konstitution als Oberflächenanästhetika oder als Leitungsanästhetika verwendbar.

Im Verlaufe der Bearbeitung der Gruppe wurde nun gefunden, dass Lokalanästhetika der Formel (I), in welcher Ar ein nur in einer oStellung durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder durch eine Methoxygruppe substituiertes Phenyl bedeutet, durch ihre starke Wirkung und überraschend niedrige Toxizität hervorragen.

Es wurden N-ss-Diäthylaminoäthyl-N-methyl- aminoessigsäure-anilide, die in o-Stellung durch
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o-Stellung durch ein Chloratom substituiert sind, untereinander bezüglich der Dauer der Anästhesie einer l% igen Lösung und der subcutanen Toxizität an der Maus verglichen.

Dabei wurde die Beobachtung gemacht, dass a) die o-Methylverbindung eine Anästhesiedauer von 32 Minuten, b) die o, o'-Dimethylverbindung eine Anästhesie- dauer von 54 Minuten, c) die o, o'-Chlor-methylverbindung eine Anästhesiedauer von 98 Minuten, d) die o, o'-Dichlorverbindung eine Anästhesiedauer von 49 Minuten, und e) die o-Monochlorverbindung eine Anästhesiedauer von 133 Minuten verursacht.

Für die gleichen Verbindungen wurden die folgenden mittleren Toxizitäten (LD 50), ausgedrückt ind mg/20 g Maus, gefunden : a) 15, 6, b) 9, 1, c) 14, 6, d) 10, 1 und e) 27, 8.

Dass die o-Halogenanilide stärker als die oMethylanilide wirksam sein können, liess sich gegebenenfalls aus vorbekannten Beispielen erwarten. Überraschend war aber, dass derart signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit festgestellt werden konnten, sind doch die oChlorverbindungen über 4mal wirksamer als die o-Methylverbindungen.

Überraschenderweise hat sich nun aber herausgestellt, dass die o-Chlorverbindungen gegenüber den o-Methylverbindungen noch bedeutend weniger toxisch sind. In dem oben gegebenen speziellen Fall ist die o-Chlorverbindung als etwa 1, 8mal weniger giftig als die o-Methy1verbindung anzusprechen.

Berechnet man nach einer von Luduena gegebenen Gleichung die Brauchbarkeit der verschiedenen Verbindungen, so erhält man für die Substanz a) den Wert von 10, 60, für die Substanz b) den Wert von 13, 02,
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für die Substanz d) den Wert von 9, 75 und für die Substanz e) den Wert von 49, 80.

Die Substanz e) besitzt, in andern Worten ausgedrückt, also einen um viermal grösseren Sicherheitsfaktor als die Substanz a), und einen um 3, 8-3, 9 mal grösseren Sicherheitsfaktor als die Substanz b). Die o-Monochlorverbindung e) ist aber auch der in dieser Reihe wirksamsten Verbindung c), der 0, 0' -Chlormethylverbindung, bezüglich Wirkungsstärke und Verträglichkeit eindeutig überlegen ; dem Anilid e) wird praktisch die doppelte Brauchbarkeitsziffer zugeschrieben als wie dem Anilid c).

Die neuen Anilide können in gleicher Weise hergestellt werden, wie es in der eingangs zitierten Patentschrift beschrieben ist, mit dem Unterschied, dass diesmal Aniline der allgemeinen Formel :
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worin R Halogen, vorzugsweise Chlor oder

Brom oder eine Methoxygruppe, R'bzw. R" Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten bzw. deren reaktionsfähige Derivate mit Säuren der allgemeinen Formel : HO 0 C-R1-X-R2-Am, (IIl) worin R1, X, R2 und Am dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) haben bzw. deren reaktionfähigen Derivaten nach den für die Amidbildung üblichen Methoden umgesetzt werden.

Man kann also beispielsweise Aniline der Formel (II) bzw. deren Salze mit Säuren der Formel (III) in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid usw. umsetzen.

Weiter kann man auch die aus den Anilinen leicht herstellbaren Isocyanate oder Carbaminsäurehalogenide, die Phosphazoverbindungen, die Phosphor- bzw. Arsensäureanilide usw. unter entsprechenden Bedingungen mit Säuren der Formel (III) zur Reaktion bringen.

An Stelle der freien Säuren (III) können auch deren funktionelle Derivate zur Anilidbildung herangezogen werden. So kann man beispielsweise die Halogenide, die Ester, die Anhydride, die gemischten Anhydride usw. verwenden.

Das vorstehend beschriebene Verfahren kann auch in der Weise abgeändert werden, dass man an Stelle von Säuren der Formel (III) Säuren oder deren reaktionsfähige funktionelle Derivate verwendet, die an Stelle der basischen Gruppe Am einen Rest enthalten, der leicht in eine der gewünschten basischen Gruppen übergeführt werden kann.

Ein solcher Rest kann beispielsweise in einem Halogenatom bestehen oder einem analog reagierenden Rest, wie z. B. einem Alkyl- oder Arylsulfonylrest. Diese können durch Umsetzen mit Ammoniak oder Aminen, gegebenenfalls in Gegenwart basischer Kondensationsmittel, in eine Amino- oder substituierte Aminogruppe übergeführt werden.

Ein solcher Rest kann beispielsweise auch eine Carbonylgruppe sein, die mit Hilfe von Ammoniak oder Aminen und Reduktionsmitteln in eine Amino- oder substituierte Aminogruppe übergeführt werden kann.

Man gelangt so zu wertvollen Aniliden, wenn man 2-Chloranilin bzw. 2-Bromanilin oder 2Methoxyanilin mit Dimethylaminoäthoxyessigsäure, Dimethylaminoäthoxypropionsäure, Dimethylaminoäthoxybuttersäure oder den entsprechenden Diäthylamino-, Dipropylamino-, Pyrroldino-, Piperidino-usw.-alkoxyverbindungen umsetzt.

Zu Verbindungen, die ausser der Nervenblockade auch noch eine gute Oberflächenwirkung aufweisen, gelangt man, wenn man 2-Chloranilin bzw. 2-Bromanilin oder 2-Methoxyanilin mit
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bzw. tert.-Aminoalkylaminoparaffincarbonsäuren kann man verwenden : Diäthylaminoäthyl-methyl- aminoessigsäure, Pyrrolidinoäthyl-methyl-amino- essigsäure oder die entsprechend substituierten Propionsäuren und deren Homologen.

An Stelle des 2-Chloranilins bzw. des 2Bromanilins kann man auch 2-Chlor-bzw. 2Bromaniline, die im Phenyl noch weitere Substituenten, jedoch nicht in 6-Stellung, enthalten, zur Umsetzung bringen.

Man gelangt zu ebenfalls gut wirksamen Stoffen, wenn man 2-Chlor-4-methylanilin, 2, 4- Dichloranilin, 2-Chlor-4-methoxyanilin oder die Bromanalogen als Ausgangsaniline verwendet.

Das vorstehend geschilderte Verfahren, das in einer Anilidbildung aus vorgebildeter Säure und einem Anilin besteht, kann nun auch stufenweise durchgeführt werden. So kann man beispielsweise nach den eingangs beschriebenen Methoden Anilide der allgemeinen Formel :
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gewinnen und anschliessend mit Verbindungen der allgemeinen Formel : X/-R2-Am (V) weiter umsetzen ; hiebei haben in beiden Formeln R, R', R", Rj, R und Am die bereits erwähnte Bedeutung, während eines der Symbole X' einen reaktionsfähigen Rest, wie z. B. Halogen, und das andere eines der Heteroatome oder Heterogruppen zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem sonstigen, leicht abspaltbaren Rest bedeuten.

Gemäss diesem Verfahren kann man beispielsweise ein Halogenparaffincarbonsäureanilid nach den vorerwähnten Verfahren herstellen und dieses mit einem unsubstituierten oder substituierten Aminoalkanol oder einem Alkalialkoholat eines solchen zur Reaktion bringen. Anderseits kann man auch ein Oxyparaffincarbonsäureanilid herstellen und dieses mit einem Aminoalkylhalogenid in Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzen, um zu Verbindungen des gleichen Typs zu gelangen.

Die Aminoalkylaminoparaffincarbonsäureanilide können schliesslich auch durch Umsetzen von Halogenparaffincarbonsäuren mit AlkylendiÅaminen, oder durch Umsetzen von Aminoparaffincarbonsäureaniliden mit Aminoalkylhalogeniden gewonnen werden.

Man kann beispielsweise nach diesen Verfahren Chloressigsäure-2-chlor- bzw. -2-bromanilid oder Chloressigsäure-2-methoxyanilid mit 2-Diäthyl- aminoäthyl-methylamin, 2-Diäthylaminoäthyl- 1-äthylamin, 2-Diäthylaminoäthy1-propylamin, 2-Diäthylaminoäthyl-isopropylamin, 2-Pyrroli-
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rolidinopropyl-propylamin, 2-Pyrrolidinoäthyl- benzylamin usw. zur Reaktion bringen.

In den gebildeten Aniliden der Formel (I) kann schliesslich in der Gruppe Am, falls diese unsubstituiert oder nur einfach substituiert ist, noch ein bzw. zwei Substituenten durch Umsetzes des Anilides mit alkylierenden oder aralkylierenden Mitteln eingeführt werden. Unter alkylierenden Mitteln sollen sowohl reaktionsfähige Ester von Alkanolen, Alkenolen, Alkinolen und Aralkanolen als auch entsprechende Aldehyde bzw. Ketone und Reduktionsmittel verstanden werden.

Die Gruppe Am kann im übrigen, wie eingangs erwähnt, auch quaternär sein, wobei man dann die quaternäre Ammoniumgruppe durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines (hochsiedenden) Lösungsmittels entquaternisieren kann, wie man auch, falls einer oder mehrere der Substituenten durch Hydrierung abspaltbar (Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen) ist, die quaternäre Ammoniumgruppe durch katalytische Hydrierung in die tertiäre oder sekundäre Aminogruppe überführen kann.

Die so gebildeten Anilide der eingangs erwähnten Formel können als solche gewonnen werden, sie werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur
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säure, Glykolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure usw.
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wird das Ganze mit Wasserdampf behandelt, die wässerige Lösung alsdann mit Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Das so erhaltene, unter 0, 005mm bei 140 bis 143 C siedende N-ss-Pyrrolidinoäthyl-N-benzylaminoessigsäure-2-chloranilid wird in Äther gelöst und das Dihydrochlorid mit Hilfe von ätherischer Salzsäure gefällt. Dieses stellt ein hygroskopisches Pulver dar, das zwischen 178 und 180 C schmilzt.

In gleicher Weise kann man herstellen : N - Piperidinoäthyl - N - methyl - aminoessig- säure-2-chloranilid,
Kp. 0, 012mm : 144 C,
Fp. des Dihydrochlorides : 218-220 C unter
Zersetzung,
Löslichkeiten des Dihydrochlorides : ziemlich löslich in kaltem Wasser und in siedendem Äthanol.

N-Pyrrolidinoäthyl-N-methyl-&alpha;-aminopro- pionsäure-2-chloranilid,
Fp. des Dihydrochlorides: 167,5-170 C,
Löslichkeiten des Dihydrochlorides : ziemlich löslich in kaltem Wasser und siedendem Äthanol, praktisch unlöslich in Äthylacetat und Äther.

N - Diäthylaminoäthyl - N - methyl - &alpha;- amino- propionsäure-2-chloranilid,
Fp. des Dihydrochlorides : 157-160 C unter
Zersetzung,
Löslichkeiten des Dihydrochlorides : leicht löslich in Wasser und in siedendem Äthanol, sehr wenig löslich in Äthylacetat.

N-Diäthylaminoäthyl-N-methyl-aminoessig- säure-2-chloranilid,
Kp. 0, 07mm : 150 C,
Fp. des Dihydrochlorides : 160-161, 5 C unter Zersetzung,
Löslichkeiten des Dihydrochlorides : leicht löslich in Wasser, wenig bis unlöslich in Äthylacetat.

N-Diäthylaminoäthyl-N-methyl-aminoessigsäure-2-bromanilid,
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anilid (erhältlich durch Umsetzen von Chloressigsäure-2-chloranilid mit Methylamin in Methanol im verschlossenen Gefäss) und Piperidinoäthylchlorid in Benzol oder Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhält man das N-Piperidino- äthyl - N - methylaminoessigsäure - 2 - chloranilid als farbloses, unter 0, 012 mm bei 144 C siedendes Öl. Das Dihydrochlorid der Base kann in Äther mit Hilfe von ätherischer Salzsäure gewonnen werden und schmilzt bei 218-220 C unter Zersetzung.
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chloranilid,
Kp. 0, 05mm : 153 C,
Fp. des Dihydrochlorides : 161-163 C unter
Zersetzung.
EMI3.5
bromanilid,
Fp. des Dihydrochlorides : 180-182 C unter
Zersetzung.

Pyrrolidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2- chloranilid,
Kp. 0, 005mm : 140-143 C,
Fp. des Dihydrochlorides: 201-203 C unter
Zersetzung.

Piperidinoäthyl - N - äthylaminoessigsäure - 2- chloranilid,
Kp. 0, 05mm : 158 C,
Fp. des Dihydrochlorides: 174-177 C unter
Zersetzung.

Pyrrolidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2- chlor-5-methylanilid,
Fp. des Dihydrochlorides : 197-198 C unter
Zersetzung.

N-Diäthylaminoäthyl-N-äthylaminoessigsäure- 2-chloranilid,
Kp. 0, 1mm : 158 C,

PH einer 2% igen wässerigen Lösung des Di- hydrochlorides : 7, 3.

N-Dimethylaminoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2-chloranilid,
Kp. 0, 01 mm : 125 c C,
Fp. des Dihydrochlorides : 185-187 C.

N-Diäthylaminoäthyl-N-methyl-aminoessig- säure-2-methoxyanilid,
Kp. 0, 005mm : 145'C,
PH einer 2 , eigen wässerigen Lösung des Di- hydrochlorides : 7, 0.

N - Dimethylaminoäthyl - N - äthyl - aminoessig- säure-2-chloranilid,
Kp. 0, 01 mm : 125-C,
PH einer zeigen wässerigen Lösung des Di- hydrochlorides : 6, 9.

Pyrrolidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2methoxyanilid,
Kp. 0,005 mm: 170 C,
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unter Zersetzung.

Beispiel 3: 10 g Chloressigsäure-2,5-dichloranilid und 5, 6 g Diäthylaminoäthanthiol werden in 30 cm3 Chlorbenzol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Es entsteht erst eine klare Lösung und dann anschliessend sofort eine kristalline Fällung, die wieder in Lösung geht, wobei sich dann zwei Schichten ausbilden. Nach dem Abkühlen wird mit 150 cm3 Wasser und 50 cm3 2n-Salzsäure und dann mit Äther geschüttelt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nach dem Waschen mit Wasser mit 2n-Essigsäure ausgezogen, die sauren Extrakte wieder alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen.

Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand im
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basischen Anilid kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, das bei 135-136 C schmilzt, hergestellt werden. Dieses löst sich in Methanol, Äthanol und Wasser. Der PH einer 10% eigen wässerigen Lösung wurde mit 5 bestimmt.

In gleicher Weise kann man gewinnen : ss-Diäthylaminoäthyl-thioessigsäure-2-chloranilid,
Kp. 0,004 mm: 150-152 C.

ss-Dimethylaminoäthyl-thioessigsäure-2-chlor- anilid,
Fp. des Hydrochlorides : 122-123 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Anilide der allgemeinen Formel :
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in welcher R Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Methoxygruppe, R'bzw. R" Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylenradikale, Am eine quaternäre oder substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, deren N-Atom auch Glied eines heterocyclischen Ringes sein kann, X Sauerstoff, Schwefel, SO, SOU, NE oder aliphatisch bzw. araliphatisch substituiertes N bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Aniline der allgemeinen Formel :
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oder deren Salze bzw. reaktionsfähigen Derivate mit Säuren der allgemeinen Formel :

HOOC-R1-X-R2-Am (III) bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt [wobei in den Formeln (II) und (III) R, R', R", R1} X, R2 und Am obige Bedeutung haben], oder Aniline der Formel (II) mit Säuren der Formel (III), die an Stelle der basischen Gruppe Am einen in die basische Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, umsetzt, wonach man anschliessend in den gebildeten Aniliden den in die basische Gruppe umwandelbaren Rest in diese umwandelt und die gebildeten Anilide gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst Säureanilide der allgemeinen Formel : EMI4.5 durch Umsetzung von Anilinen der Formel (II) oder deren Salzen bzw. reaktionsfähigen Derivaten mit Säuren der allgemeinen Formel : HOOC-R1-X' (V) bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten herstellt und diese anschliessend mit Verbindungen der allgemeinen Formel : X-R,-Am (VI) <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 reaktionsfähigen, abspaltbaren Rest und das andere eines der für X definierten Heteroatome oder Heterogruppen zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem sonstigen leicht abspaltbaren Rest bedeuten.

3. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in den gebildeten Aniliden in Am und bzw. oder in X, falls X = NH, weitere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-oder Aralkylradikale mit Hilfe von solche Radikale einführenden Mitteln einführt oder dass man, falls Am eine quaternäre Aminogruppe bedeutet, Am durch Entquaternisierung und bzw. oder Hydrierung in eine tertiäre oder sekundäre Aminogruppe überführt.

4. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in den gebildeten Aniliden, falls sie Schwefel als Zwischenglied X enthalten, diesen gewünschtenfalls durch Behandlung mit entsprechenden Oxydationsmitteln in eine Sulfoxyd- oder Sulfonylgruppe überführt.