DE1695695C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu thiazolenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D415/00—Heterocyclic compounds containing the thiamine skeleton
Description
CH2-CH2
Worin R und R', die untereinander gleich oder verschieden sein können, niedere Aikylreste, niedere Alkenyl-,
Cyclohexenyl-, Phenyl- oder niedere Phenylalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino- oder N-Methylpiperazinogruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein neutralisiertes Thiamin der allgemeinen Formel
N = C-NH2 C-
CH3-C C — CH2 — N
N = C- NH,
N-CH
CH3-C C-CH2-N
C==C
I I
CH3 CH2CH2OH
N-CH
CH3 CH2CH2OH
das aus einem S-Alkalimetallsalz des Thiamine 35 Formel
vom Thioltyp oder einem sauren Thiaminsalz erhalten worden ist, mit einem sekundären Amin
der allgemeinen Formel
Η —Ν
R'
40 CH3
45
worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkanol, einem Halogenalkan,
einem cyclischen Äther, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln
bei einer Temperatur von etwa - 20 bis etwa 30° C umsetzt.
N = C- NH2
R R'
\ /
H N
H N
C S
Il Il
N-CH
C — CH2 — N
CH,-C CH
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminofuro[2,3-d]thiazolen der allgemeinen
C-Ht
worin R und R', die untereinander gleich oder verschieden sein können, niedere Aikylreste, niedere
Alkenyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl- oder niedere Phenylalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-
oder N-Methylpiperazinogruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein neutralisiertes
Thiamin der allgemeinen Formel
N = C-NH2
CH3 — C C — CH2 —
CH3 — C C — CH2 —
Il Il
N-CH
CH, CH,CH,0H
N = C- NH2 C
CH3-C C-CH2-N
Il Il \
N —CH . C=
=c
CH3 CH2CH2OH
1 6956G5
das aus einem S-Alkalimetallsalz des Thiamins vom
Thioltyp oder einem sauren Thiaminsalz erhalten worden ist, mit einem sekundären Amin der allgemeinen
Formel
Η—Ν
R'
worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Alkanol, einem Halogenalkan, einem
cyclischen Äther, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln bei
einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 30° C umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete neutralisierte Thiamin kann durch Neutralisieren eines Thiaminsalzes,
z. B. Thiaminchlorid-hydrochlorid, Thiaminbromid-hydrobromid,
Thiaminchlorid-hydrobromid, Thiaminmonochlorid, Thiaminmononitrat, Thiamin-
C S
Py — CH2 — N
(A)
C=C
I I
CH3 CH2CH2OH
sulfat oder eines Thiaminsalzes vom Thioltyp, z. B.
S-Natriumsalz oder S-Kaliumsalz von Thiamin vom
Thioltyp hergestellt werden. Wenn ein Tbiaminsalz verwendet wird, ist das Neutralisierungsmittel eine
Base. Entsprechend ist das Neutralisationsmittel eine Säure, wenn ein Thiaminsalz vom Thioltyp verwendet
*wird. Für diese Neutralisation wird zweckmäßigerweise
eine äquivalente Menge des» Neutralisationsmittels verwendet, da ein Überschuß an Neutraüsierungsmittel
zur Bildung eines anderen Salzes fuhrt, d. h. zur Bildung eines Thiaminsalzes vom Thioltyp
aus einem Thiaminsalz oder zur Bildung eines Thiaminsalzes aus einem Thiaminsalz vom Thioltyp. Aus
den gleichen Gründen wird die Neutralisation vorzugsweise mit einem schwachen Neutralisierungsmittel
vorgenommen, z. B. mit Kohlendioxyd, einem N-HaIogenmethylen
- dimethylammoniumhalogenid, einem Trialkylainin (z. B. Triäthylamin, Diäthylpropylamin,
Dimethylaniün), einer Pyridinbase Iz. B. Pyridin, Pico-Un,
Lutidin, Collidin).
Das neutralisierte Thiamin wird als Resonanzhydrid zwischen der Form A und der Caröenform B
Py — CH2 — N
(B)
C S
C = C
I I
CH3 CH2CH2OH
angesehen, worin Py die Z-Methyl-^aminopyrimidin-5-yl-Gruppe
darstellt. Wie allgemein bekannt ist. befindet sich das neutralisierte Thiamin ferner im Zustand
eines Gleichgev/ichts zwischen dem Thiazoltyp und dem Thioltyp, besonders in einem wäßrigen Medium,
und die Verbindung vom Thioltyp ist gegenüber dem Amin nicht sehr reaktiv, so daß die Ausbeute der
Aminofuro[2,3-d]thiazole offensichtlich vermindert wird. Es wird deshalb ferner bevorzugt, die Neutralisation
in einem nichtwäßrigen Miedium, z. B. einem Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol), einem
Halogenalkan (wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan), einem cyclischen Äther (wie Tetrahydrofuran,
Dioxan), Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung daraus durchzuführen.
Die Umsetzung des neutralisierten Thiamins mit einem sekundären Amin wird in einem Alkanol (beispielsweise
Methanol, Äthanol, Propanol), einem Halogenalkan (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform,
Trichloräthan). einem cyclischen Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), Dimethylformamid,
Benzol, Toluol oder einer Mischung daraus bei einer Temperatur zwischen etwa —20 bis etwa
300C durchgeführt.
Da das neutralisierte Thiamin ziemlich instabil ist und seine Reinigung infolge dieser Instabilität mit
Schwierigkeiten verbunden sein kann, wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in dem gleichen
Lösungsmittel, wie es für die Neutralisation verwendet wird, ohne Isolierung des neutralisierten Thiamins
durchgeführt. Man setzt mit anderen Worten das gewünschte sekundäre Amin der Mischung zu, in
der das neutralisierte Thiamin durch die Neutralisation erzeugt wurde. Man kann das erfindungsgemäße
Verfahren aber auch so durchführen, daß man das Neutralisationsmittel einer Mischung eines Thiamin-
salzes oder eines Thiaminsalzes vom Thioltyp mit dem gewünschten Amin zusetzt, so daß das gebildete neutralisierte
Thiamin unmittelbar mit dem in der Reaktionsmischung vorhandenen Amin reagieren kann. Im allgemeinen werden die Aminofuro[2,3-d]-thiamine
als stabile kristalline Substanzen in guter Ausbeute erhalten.
Die verwendeten Amine sind sekundäre Amine aus der aliphatischen oder aromatischen Klasse. Als
einzelne Beispiele seien Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Diallylamin, N-Methylanilin,
N-Benzylanilin, Diphenylamin, N-Cyclohexeuyl
- N - methylamin, N - Benzyl - N - methylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und
N-Methylpiperazin genannt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 2-Aminofuro-[2,3-d]thiazole zeigen analgetische, antipyretische und
Vitamin-B,-Aktivität und sind für pharmazeutische Zwecke geeignet. Bezüglich der analgelischen Aktivität
beträgt beispielsweise die mittlere wirksame Dosis (ED50) von 2-Morpholino-3-{2-methyl-4-aminopyrimidin
- 5 - ylmethyl) - 3a - methylperhydrofuro-[2,3-d]thiazol bei Prüfung nach der »Streck«-Methode
(bei der die Aktivität durch Inhibierung der durch 2-Phenyl-l,4-benzochinon erzeugten Streckung
bestimmt wird) an Mäusen bei subkutaner Verabreichung 177 mg "kg und bei Prüfung nach der modifizierten
Haffnermethode an Mäusen bei subkutaner Verabreichung 373 mg/kg. Die mittlere letale Dosis
(LD50) wurde bei Mäusen subkutan mit 600 mg/kg
bestimmt.
Die anderen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindüngen
zeigen ähnliche Aktivitäten. Sie können in verschiedenen üblichen Weisen verabreicht werden,
beispielsweise in Form von Tabletten, die sich z. B. aus einer wirksamen Einzeldosis einer erfindungs-
gemäß erhältlichen aktiven Verbindung und einem größeren Anteil eines üblichen Trägers zusammensetzen.
In den folgenden Beispielen stehen Gewichtsteile zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm
zu Milliliter. Die Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen. *
10
In ekie Lösung aus 4,25 Gewichtsteilen rohem
S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp und 3,4 Gewichtsteilen
Morpholin in 50 Volumteilen Äthanol oder einer Mischung von Äthanol—Toluol wird
unter Rühren bei 0 bis 5° C ein Überschuß an Kohlendioxyd eingeleitet Nach Entfernung des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren
aus Aceton 2,92 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3
- (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin - 5 - ylmethyl)-3a - methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol, als farblose
Nadeln, die bei 143 bis 144° C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse für C16H25N5O2S:
Berechnet ... C 54,67, H 7,17, N 19,92; gefunden .... C 54,87, H 7,35, N 19,41.
IR ν EL1?""161 cnT1: 3342, .3146, 1676, 1597, 1<77, 1113. ,0
NMR (CDCl3) τ: 1,98 (Single«), 3,72 (breit).
4,95 (Single«), 6.10 (Single«), 6,35 (Multiple«), 7,55 (Single«), 7,65 (Multiple«), 8,42 (Single«), 5,62 bis
6,0(Multiplett). 6,5 bis 6.78 (Multiple«), 7,72 bis 8,0 (Multiple«).
In eine Suspension von 4.25 Gewichtstellen rohen S-Natriumsalzes von Thiamin vom Thioltyp in 30 Volumteilen
Toluol wird unter Kühlen mit einem Trockeneis-Aceton-Bad ein Überschuß an Kohlendioxyd
eingeleitet. Dann wird die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur erhöht, und die Mischung
wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit einer Lösung von 5 Volumteilen Morpholin in 20 Volumteilen Äthanol versetzt,
und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des
Rückstands aus Aceton erhält man 2.5 Gewichtsteüe 2 - Morpholino - 3 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol
als farblose Nadeln, die bei 143 bis 144 C unter Zersetzung schmelzen.
Eine Suspension von 3,37 Gewichtsleilen Thiaminchloridhydrochlorid
in 20 Volumteilen Dimethylformamid wird unter Kühlen mit Eis mit 4,05 Gcwichtsteilen
Triethylamin versetzt. Die erhaltene pastenförmige Mischung wird 15 Minuten lang gerührt und
dann mit 1,8 Gewichtsteüen Morpholin versetzt Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 20 Stunden
lang gerührt, worauf das abgeschiedene Triäthyläminhydrochlorid abfiltriert wird. Man dampft das
Filtrat unter vermindertem Druck ein und löst den Rückstand in Chloroform. Man filtriert das unlösliche
Thiaminchlorid ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft
ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 1,5 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methyl-4
- aminopyrimidin -5-ylmethyl)-3a- methy lperhydrofuro[2,3-d]thiazol
als farblose Nadeln, die bei 143 bis 144° C unter Zersetzung schmelzen.
Eine Suspension von 4,5 Gewichtsteüen S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp in 40VolumteUen
Benzol wird unter Rühren bei 10° C mit 0,64 Gewichtsteüen
N - Chlormethylendimethylammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur
2 Stunden lang gerührt, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung auf etwa 8 abnimmt. Dann setzt
man 3,4 Gewichtsteüe Mo»pholin zu, rührt die Mischung
eine weitere Stunde und läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus
Aceton erhält man 1.8 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methyl-4-aminopyrirnidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydro[2,3-d]thiazol.
das bei 143 bis 144'C
unter Zersetzung schmilzt.
Eine Suspension von 4,5 Gewichtsteüen S-Natriumsalz von Thiamin vom Thioltyp in 40 Volumlcilcn
Chloroform versetzt man unter Kühlen mit Eis mit 0,64 Gewichtsteüea N - Chlormethylen - dimcthylammoniumchlorid
und rührt die Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Dann gibt man
3,4 Gewichtsteüe Morpholin zu, rührtedie Mischung
weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur und laßt sie bei der gleichen Temperatur über Nacht stehen.
Die Reakiionsmischung wird mit Wasser gewaschen,
so über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert,
wodurch man 2,0 Gewichtsteüe 2-Morpholino-3-(2-methy!-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2.3-d]thiazol
erhält, das bei 143 bis 144 C unter Zersetzung schmilzt.
to Eine Lösung von 4,25 Gewichtsteüen rohem S-Natriumsalz
von Thiamin vom Thioltyp in 40 Volumteilen Äthanol wird unter Kühlen mit 3,4 Volumteilen
Piperidin versetzt. In die Lösung wird bei der gleichen Temperatur ein Überschuß von Kohlendioxyd ein-
(15 geleitet. Man läßt die Mischung 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und 2 Tage bei Zimmertemperatur
stehen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
7 8
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na- Ana] fur Q7H27N5OS:
tnumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Um- ' 3
kristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man Berechnet ... C 58,42, H 7,79, N 20,04;
2 - Piperidino - 3 - (2 - methyl - 4 - aminopyrimidin- gefunden .... C 58,63, H 8,08, N 20,15.
5-ylmethyl)-3a-methylperhydrofuro[2,3-d]thiazol in 5 IR1 .^'αη'1: 3360, 3056, 1672, 1604, 1596,
farblosen Säulen, die bei 145 bis 147° C unter Zerset- 1032,985.
zungschmelzen. UV/S""".n^ (ε): 238,5 (8400), 280,5 (5930).
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoniro[2,3-d]thiazolen der allgemeinen FormelR'[ = C —NH2CH3-C C-CH2-NIl IiN-CHCH3-CCH
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1326566 | 1966-03-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE1695695B2 DE1695695B2 (de) | 1973-11-22 |
DE1695695C3 true DE1695695C3 (de) | 1974-06-20 |
Family
ID=11828369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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---|---|
US (1) | US3454576A (de) |
CH (1) | CH487929A (de) |
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FR (2) | FR6636M (de) |
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-
1967
- 1967-03-02 US US619942A patent/US3454576A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-03-02 FR FR97204A patent/FR6636M/fr not_active Expired
- 1967-03-02 GB GB9870/67A patent/GB1166932A/en not_active Expired
- 1967-03-02 FR FR97205A patent/FR1512969A/fr not_active Expired
- 1967-03-03 DE DE1695695A patent/DE1695695C3/de not_active Expired
- 1967-03-03 CH CH315367A patent/CH487929A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1695695B2 (de) | 1973-11-22 |
FR1512969A (fr) | 1968-02-09 |
FR6636M (de) | 1969-01-20 |
DE1695695A1 (de) | 1972-03-02 |
US3454576A (en) | 1969-07-08 |
GB1166932A (en) | 1969-10-15 |
CH487929A (de) | 1970-03-31 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |