AT235833B

AT235833B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-onen

Info

Publication number: AT235833B
Application number: AT180361A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1960-06-10
Filing date: 1961-03-06
Publication date: 1964-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-onen der allgemeinen Formel I :
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worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und die Symbole R und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten, falls X für Halogen steht, und für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen stehen, falls X Wasserstoff bedeutet, sowie von deren Tautomeren und nichttoxischen Säureadditionssalzen.

Einige der neuen 5-Phenyl-2-dialkylamino-2-oxazolin-4-one können durch die folgende allgemeine Formel IA :
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wiedergegeben werden, worin R1 und R2 gleiche oder voneinander verschiedene, niedere Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Weitere der neuen 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-one entsprechen der folgenden allgemeinen Formel IIB :
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worin X Halogen bedeutet.

Auf Grund der Beweglichkeit der Wasserstoffatome ist es selbstverständlich, dass die neuen Verbindungen in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, von denen eine durch die Formel IB wiedergegeben wird :
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In der vorstehenden Formel besitzt X die oben angegebene Bedeutung.

Selbstverständlich umfasst die Erfindung die Herstellung sämtlicher dieser tautomeren Formen. Der einfacheren Beschreibung wegen werden jedoch die neuen Verbindungen als 5- (o-Halogenphenyl)-2-ami- no-2-oxazolin-4-one bezeichnet.

Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sehr wertvolle Stiml1 ; lantien des Zentralnervensystems. Sie zeigen eine milde, stimulierende Wirkung und ausgezeichnete appetithemmende Wirkung innerhalb eines weiten Dosierungsbereiches und besitzen bestimmte Vorteile gegenüber andern Stimulierungsmedikamenten, wie z. B. den dl- < x-Methylphenetylamin-derivaten (Verbindungen A) und a. a -Diphenyl-2 -piperidinomethanol (Verbindung B).

A und eng verwandte Verbindungen wie z. B. das Methylderivat werden seit vielen Jahren als Stimulantien des Zentralnervensystems verwendet. jedoch begleiten zahlreiche unerwünschte Nebenreaktionen ihre Anwendung. Zum Beispiel verursachen sie einen mehr oder weniger ausgeprägten Anstieg des Blutdruckes und es besteht eine Tendenz zur Gewöhnung bei fortgesetztem Gebrauch. Die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen diese ernsten Nebeneffekte nicht und sind infolgedessen gegenüber den Verbindungen bemerkenswert überlegen. Sie sind selbst bei hohen Dosierungen frei von unerwünschten adrenergischen und cardiovascularen Wirkungen, die den Verbindungen A eigentümlich sind. Werden die letzteren in gesteigerten Dosierungen gegeben, kommt es häufig zu Krämpfen.

Die neuen Verbindungen verursachen auch in hohen Dosierungen keine Kämpfe ; sie besitzen einen niedrigen Grad der Toxizität und eine wünschenswert grosse Breite zwischen wirksamer und letaler Dosis. d. h. einen hohen therapeutischen Index. Ferner weisen sie einen weit grösseren Siçherheitsgrad auf als Verbindung B, die nur einen sehr niedrigen therapeutischen Index besitzt.

Weiterhin sind die neuen Verbindungen beträchtlich stärker aktiv als das in der USA-Patentschrift Ni. 2. 892. 753 beschriebene 5-Phenyl-2-imino-4-oxo-oxazolidin. Zum Beispiel sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on und 2-Äthylmethylamino- -5-phenyl-2-oxazolin-4-on etwa neunmal so wirksam bei der Hervorrufung einer 50% eigen Steigerung der motorischen Aktivität bei nichttoxischer Dosis. Diese Art von Versuch ist als brauchbare Methode zur Be-
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in Wasser. Sie sind basische Substanzen, die in wässerigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur löslich sind und die in bestimmten Fällen isolierbar Säureadditionssalze bilden.

Die neuen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen oder als nichttoxische Säureadditionssalze, wie z. B. als Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate u. ähnl. verabreicht werden ; sie können oral oder parenteral gegeben werden, und bei derartiger Verabreichung sind sie Stimulantien des Zentralnervensystems-bei Einzeldosen im Bereich von etwa 1 bis 100 mg. Die Dosierungsart kann geregelt werden. um den optimalen therapeutischen Effekt zu ergeben. Zum Beispiel können verschiedene Dosen täglich gegeben werden oder die Dosis kann in dem Mass erniedrigt werden, als es durch die jeweilige therapeutische Situation geboten ist.

Ein spezieller Vorteil der erfindungsgemäss darstellbaren Verbindungen ist deren niedrige Toxizität.

Die LDso des 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-ons ist z. B. 570 mg/kg bei oraler Verabreichung.

So liegt bei einer Menge von etwa 65 mg/kg als wirksamer Dosis der therapeutische Index dieser Verbindung bei etwa 9. Die LD des 5- (o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-ons ist z. B. grösser als

4000 mg/kg bei oraler Verabreichung. So ist bei einer Dosis von etwa 400 mg/kg als wirksamer Dosis der therapeutische Index dieser Verbindung etwa 10.

Zur therapeutischen Verabreichung können die neuen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen verarbeitet und z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Flüssigkeiten, die in Form von Tropfen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen, Schokolade, Kandis, Kaugummi u. dgl. verabreicht werden, zur Anwendung gebracht werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0, 1% des aktiven Bestandteils enthalten. Der Prozentsatz in den Zusammensetzungen und Präparaten kann natürlich variiert werden und kann üblicherweise zwischen 2 und etwa 60% oder mehr des Gewichts der Einheit ausmachen. Die Menge aktiven Bestandteils wird derart gewählt, dass eine geeignete Dosierung erzielt wird.

Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate werden in der Weise hergestellt, dass eine Dosierungseinheitsform zwischen etwa 1 und etwa 100 mg der neuen Verbindungen enthält.
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Talg od. dgl. ; ein Süssstoff wie Sucaryl oder Saccharin kann zugegeben werden, ebenso wie Geruchstoffe, z. B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma.

In den nachfolgenden Ausführungen besitzen 'die Symbole X, Rl und R2 die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel IV :
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worin
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werden.

Ein Beispiel für das obige Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen wird in dem nachfolgenden Schema gegeben :

EMI4.1

EMI4.2
setzbar ist, z. B. ein reaktives Halogen, wie Chlor oder Brom, ein niederer Alkoxyrest u. ähnl., bedeuten.

Die Reaktion nach obigem Schema ist nach einer Vielzahl von Bedingungen durchführbar unter Verwendung verschiedener unterschiedlicher Phenylessigsäurederivate zur Umsetzung mit dem l, 1-Dialkyl- hanrstoff. Die Bedingungen und Ausgangsmaterialien werden in der Absicht ausgewählt, dass die best-
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meinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Ein inertes Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. dgl., wird allgemein angewendet, wenn man das Acylharnstoff-Zwischenprodukt zu isolieren wünscht. In einigen Fällen, insbesondere wenn gleichzeitiger Ringschluss gewünscht wird, ist ein wässeriges Lösungsmittel brauchbar. Die Acylhamstoff-Zwischenprodukte werden bequemerweise mit wässerigen oder alkoholi- schen Basen cyclisiert.

Die Reaktionstemperatur liegt gebräuchlicherweise im Bereich von 25 bis 150 C.

Ebenso können beispielshalber o-Halogen-substituierte Mandelsäureester mit Guanidin umgesetzt werden :
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worin X Halogen bedeutet.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. einem niederen Alkanol, durchgeführt. Bequemerweise wird Äthanol verwendet, und es wird eine Rückflusstemperatur aufrecht erhalten, um die Reaktion, insbesondere den Ringschluss, in einem vernünftigen Zeitraum, üblicherweise einige Stunden, hervorzurufen. Verschiedene Guanidinsalze, wie z. B. das Hydrochlorid und Carbonat, die im Handel erhältlich sind, können verwendet werden, und diese werden im allgemeinen mit einem Alkali neutralisiert, um einen wirksamen Umsatz des Guanidins mit dem Ester zu ermöglichen.

Die offene Kettenstruktur (III) kann als Zwischenprodukt betrachtet werden, welches Ammoniak verliert und die gewünschten Produkte ergibt. Jedoch ist eine Isolierung dieser Zwischenprodukte, die in situ gebildet werden. nicht notwendig, und sie ist im allgemeinen schädlich und unerwünscht.

An Stelle von Guanidin kann hiebei ein substituierter Thioharnstoff in einem niederen Alkanol als
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Stelle von Guanidin. verwendet werden.

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen wird ebenso in dem nachfolgenden Schema erläutert :
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ist, wie z. B. ein reaktives Halogen, wie Chlor und Brom, einen niederen Alkoxyrest u. ähnl., bedeuten.

Die Reaktion nach obigem Schema ist unter einer Vielzahl von Bedingungen unter Verwendung einiger unterschiedlicher ct- (o-Halogen-phenyl)-essigsäurederivate zur Umsetzung mit Harnstoff durchführbar.

Die Bedingungen und Ausgangsmaterialien werden in der Hinsicht gewählt, dass die bestmögliche Um-
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allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. allgemein wird ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol u. ähnl. verwendet, wenn es gewünscht wird, das Acylharnstoff-Zwischenprodukt zu isolieren. In einigen Fällen, insbesondere wenn gleichzeitiger Ringschluss gewünscht wird, ist ein wässeriges Lösungsmittel brauchbar. Die Acylharnstoff-Zwischenprodukte werden bequemerweise mit wässerigen oder alkoholischen Basen cyclisiert. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 25 bis 150 C.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht ebenso in der Kondensation eines Dialkylcyanamids mit einem Mandelsäurederivat entsprechend folgendem Schema :

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worin K* den Alkoholteil einer Estergruppe oder den Aminteil eines Amids darstellt. Geeignete Mandelsäurederivate sind Mandelsäuremethylester, Mandelsäureäthylester, Mandelsäurephenylester, Mandelsäurebenzylester, Mandelsäureamid, N. N-Dimethylmandelsäureamid u. ähnl. Im allgemeinen werden äquimolekulare Verhältnisse des Dialkylcyanamids und des Mandelsäurederivats verwendet. In einigen Fällen, insbesondere bei Mandelsäureamiden, sind-zwei oder mehr molekulare Anteile des Dialkylcyanamids wünschenswert. Basische Katalysatoren, wie z. B.

Alkali-und Erdalkalihydride, Amide, niedere Alkoxyde u. ähal., werden im allgemeinen in Anteilen von etwa 0. 1 bis l, 0 molekularen Äquivalenten verwendet. Geeignete Katalysatoren bei dieser Reaktion sind Natrium- oder Kaliumhydrid. Natriumoder Kaliummethylat, Magnesiumhydrid, Lithiumamid, Lithiumdimethylamid, Calciumhydrid u. dgl. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, einem niederen Alkanol, Tetrahydrofuran, Bis-(2-methoxy-ääthyl)-äther u. ähnl. ausgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1750C durchgeführt werden. wobei der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 80 und 1500C liegt.

Im allgemeinen wird die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels angewendet, um die Reaktion während einer vertretbaren Zeitdauer, üblicherweise einige Stunden, durchzuführen. Die offenkettige Iso-Harnstoffstruktur kann als Zwischenprodukt bei der Reaktion betrachtet werden, welches ein Alkanol oder Amin verliert und das gewünschte Produkt ergibt. Jedoch ist eine Isolierung dieser Zwischenprodukte, die in situ gebildet werden, nicht notwendig und im allgemeinen schädlich und unerwünscht.

Ebenso umfasst das erfindungsgemässe Verfahren die Umsetzung eines Mandelesterderivates mit Cyanamid bzw. einem Cyanamidderivat der Formel R1NHCN :
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wobei K" den Alkoholteil einer Estergruppe bedeutet. Bei dieser Variante wird, wenn R Wasserstoff bedeutet, das Cyanamid gewöhnlich in Form eines Alkalisalzes, z. B. als Natrium- oder Kaliumcyanam1d, angewendet. Die Mandelsäure-Cyanamidstruktur kann als Zwischenprodukt betrachtet werden, welches spontan unter den Reaktionsbedingungen unter Ausbildung der erwünschten Produkte cyclisiert. Jedoch ist die Isolierung dieses Zwischenproduktes, das in situ gebildet wird, nicht erforderlich und es ist im allge- meinen schädlich und unerwünscht. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z.

B. einem niederen Alkanol, durchgeführt. Bequemerweise wird Äthanol verwendet und es wird Rückfluss- temperatur aufrecht erhalten, um die Reaktion, insbesondere den Ringschluss, in einer vertretbaren Zeit- dauer hervorzurufen.

Die Erfindung wird ausführlicher in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel l : Herstellung von 5- (o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on.

Ein Gemisch von 21, 5 g o-Chlormandelsäure-äthylester, 9, 6 g Guanidin-hydrochlorid und 5,6 g Ka- liumhydroxydplätzchen in 100 ml abs. Äthanol wird etwa 1 h am Rückfluss gehalten und dann gekühlt.

Die Mischung wird mit etwa 350 ml Wasser verdünnt und auf 0 C abgekühlt, worauf sich das Rohprodukt als Niederschlag ausscheidet. Das Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet, F. = 258 bis 2600C (Zersetzung). Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus wässerigem Alkohol gereinigt und ergibt das 5- (o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on, F. = 259 - 2610C (Zersetzung).

Beispiel 2 : Herstellung von 5- {0-Fluorphenyl) -2-amino-2-oxazolin-4-on.

Eine Lösung von 4,9 g o-Fluormandelsäureäthylester in 12 ml abs. Äthanol wird bei Rückflusstemperatur mit 12, 2 ml von 2, 05molarem äthanolischem Guanidin (hergestellt durch Behandlung von Guani- dinhydrochlorid mit einer äquivalenten Menge von Natriumäthylat in Äthanol und Abfiltration des ausge- fällten Natriumchlorids) während etwa 2 h erhitzt. Das Äthanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand während 15 min mit 25 ml lmolarem Natriumhydroxyd gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat mit 30 ml 2molarer Essigsäure behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 5- (o-Fluorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on, F. = 235-23T C (Zerset- zung).

Der als Ausgangsstoff benötigte o-Fluormandelsäureäthylester wurde wie folgt erhalten :
Bekannte substituierte Mandelsäuren werden zu den entsprechenden Estern nach einem durch S. L. Shapiro et al. (J. Am. Chem. Soc. 81 [1959], S. 5646) beschriebenen Verfahren umgewandelt, nach welchem eine Imolare Lösung der Säure in abs. Äthanol während einiger Stunden mit 2,5 milli-Äquivalenten p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat am Rückfluss erhitzt wird. Das wässerige Äthanol wird durch Destillation entfernt und das hinterbliebene Öl in ausreichend Äther gelöst, um eine etwa Imolare Lösung des Esters zu ergeben. Die Ätherlösung wird mit 100% iger Natriumcarbonatlösung und einer geringen Menge Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck werden die Ester in einem im wesentlichen reinen Zustand erhalten. Der nach diesem Verfahren hergestellte o-Fluormandelsäureäthylester destilliert bei 71 - 72 C (0,2 mm).

Beispiel 3 : Herstellung des 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-ons.

Zu einer Lösung von 0,5 g Natriummethoxyd in 25 ml abs. Methanol werden 9 g Mandelsäureäthylester und anschliessend 3,5 g Dimethylcyanamid zugegeben. Die Mischung wird während 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit einigen Volumen Äther verdünnt, worauf das 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on ausfällt und abgetrennt wird. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in Äther gelöst und die Mischung mit 20 ml loger wässeriger Salzsäure ausgezogen. Bei der Neutralisation des wässerigen Extraktes mit Kaliumcarbonat ergibt sich eine weitere Menge des gewünschten Produktes. Nach Abkühlung der Mischung wird sie gesammelt.

Gewünschtenfalls wird das Produkt durch Umkristallisation aus Wasser oder Äthylessigester gereinigt.

Beispiel 4 : Herstellung des 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-ons.

Eine Mischung von 0, 37 g von gem Natriumhydrid in Mineralöl und 9 g Mandelsäureäthylester in 25 ml Benzol wird erwärmt, bis die Entwicklung von Wasserstoff vollendet ist und dann 3, 5 g Dimethylcyanamid zugegeben. Die Mischung wird bei Rückflusstemperatur während etwa 1 h erhitzt und dann abgekühlt. Die Benzollösung wird mit 25 ml Wasser gewaschen und mit 25 ml 10'iiger wässeriger Salzsäurelösung extrahiert. Der saure, wässerige Extrakt wird abgetrennt und mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert, worauf das 5-Phenyl-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on, F. = 132-135 C, erhalten wird, wenn der Niederschlag gesammelt und getrocknet wird : Ausbeute 6, 2 g (61% der Theorie).

Beispiel 5 : Herstellung von 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on.

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei 383 g Mandelsäureäthylester mit 15,7 g Natriumhydrid und 149 g Diäthylcyanamid umgesetzt wurden. Die Reaktion verläuft glatt und das durch Neutralisation mit Kaliumcarbonat erhaltene Produkt wird aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise werden 234 g (54% der Theorie) gereinigtes 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on, F. = 133 bis
136 C, erhalten.

Beispiel 6 : Herstellung von 2-Diäthylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on.

Zu einer Mischung von 1, 1 g von 50%obigem Natriumhydrid in 50 ml trockenem Benzol werden allmählich unter Rühren 9,0 g Mandelsäureäthylester zugegeben. Wenn die Entwicklung von Wasserstoff beendet ist, werden 5,0 g Diäthylcyanamid zugegeben und die Mischung bei Rückflusstemperatur erhitzt und danach abgekühlt. 30 ml Wasser werden zugegeben, die Benzolschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand wird in 125 ml Petroläther aufgenommen, worauf das Rohprodukt beim Stehen kristallisiert. Es wird gesammelt und durch Auflösen in verdünnter wässeriger Salzsäure mit nachfolgender Sättigung des Filtrates mit Kaliumcarbonat gereinigt. Das Produkt fällt als Öl aus, welches sich beim Stehen verfestigt und gesammelt und getrocknet wird.

Durch weitere Reinigung durch Umkristallisation aus Äther unter Zugabe von Petroläther erhält man 2-Diäthylamino-5-phenyl- - 2-oxazolin-4-on, F. = 75-77 C.

Beispiel 7 : Herstellung des 2-Amino-5- (o-chlorphenyl)-2-oxazolin-4-ons.

Zu einer Mischung von 2, 3 g Natriummetall, gelöst in abs. Äthanol, werden 7, 6 Thioharnstoff und anschliessend 21, 4 g o-Chlormandelsäureäthylester in 50 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wird bei Rückflusstemperatur während etwa 1 h erhitzt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst und mit 50 ml 2n-Essigsäure angesäuert. Die Mischung wird abgekühlt, über Nacht stehen gelassen und das Rohprodukt gesammelt. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus wässerigem Dimethylformamid erhält man 2-Amino-5- (o-chlorphenyl)-2-oxazolin-4-on, F. = 260 - 2630C (Zersetzung).

Beispiel 8 : Herstellung des 2-Dimethylamino-5-phenyI-2-oxazolin-4-ons.

Ein Gemisch von 7, 5 g Mandelsäureamid und 0,5 g 500/oigem Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 ml Benzol wird erwärmt, bis die Entwicklung von Wasserstoff nachlässt. Die Mischung wird mit 8,5 ml Dimethylcyanamid behandelt, bei Rückflusstemperatur etwa 1/2 h erhitzt und dann abgekühlt. Der erhaltene Brei wird mit 50ml 10'iger Salzsäure behandelt und zur Entfernung unerwünschter Nebenprodukte filtriert. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die Mischung wird über Nacht abgekühlt und das rohe 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on abgetrennt.

Das Rohprodukt wird dann durch Umkristallisation aus Wasser oder Äthylessigester gereinigt.
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Das Verfahren des vorhergehenden Beispiels (Beispiel 8) wird wiederholt, wobei an Stelle des Mandelsäureamids 9 g N, N-Dimethylmandelsäureamid eingesetzt wurden. Die Reaktion verläuft glatt und es wird das identische Produkt 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on erhalten.

Beispiel 10 : Herstellung des 5- (o-FIuorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-ons.

Ein Gemisch von 0,4 g von gem Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl) und 8,5 g o-Fluor-
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handelt und etwa 1, 5 h am Rückfluss erhitzt.

Die Mischung wird abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei sich das rohe 5- (o- Fluorphenyl) -2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on, F. =153-155 C, ergibt. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man die gereinigte Verbindung, F. = 175-177C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI8.3 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-onen der allgemeinen Formel I : EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und die Symbole R. und ! L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, falls X für Halogen steht, und für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen stehen, falls X Wasserstoff bedeutet, sowie von deren Tautomeren und nichttoxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel IV : EMI9.1 worin EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 gebenenfalls in die nichttoxischen Säureadditionssalze übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel wie z. B. einem niederen Alkanol durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 1500C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV als Ausgangsstoff verwendet wird, worin Y Halogen oder Sulfonyloxy, K den Rest EMI9.6 und X Wasserstoff bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV als Ausgangsstoff verwendet wird, worin Y Halogen oder Sulfonyloxy und K den Rest -NH-CONH bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der EMI9.7 EMI9.8