DE2653251A1 - Azabicyclo eckige klammer auf 3.1.o eckige klammer zu hexan-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Azabicyclo eckige klammer auf 3.1.o eckige klammer zu hexan-derivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2653251A1 DE19762653251 DE2653251A DE2653251A1 DE 2653251 A1 DE2653251 A1 DE 2653251A1 DE 19762653251 DE19762653251 DE 19762653251 DE 2653251 A DE2653251 A DE 2653251A DE 2653251 A1 DE2653251 A1 DE 2653251A1
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carbon atoms
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azabicyclo
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hexane
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Roland Dr Achini
Beat Dr Gaehwiler
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Description

SANDOZ-PATENT- GMBH
Lörrach . Case 100-4460
: Azabicyclo[3.1.0]hexan-Derivate# ihre Her stellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin
R, Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im
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_ £· - 100-4460
Phenylring durch. Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom steht, oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe und
R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, durch Cycloalkyl monosubstituiertes Alkyl, Phenylalkyl, monosubstituiertes Phenylalkyl oder 2-Hydroxyäthyl, insbesondere für Alkyl, R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
In durch Cycloalkyl monosubstituiertes Alkyl enthält der Alkylteil vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1, und der Cycloalkylteil vorzugsweise 3, 5 oder 6, ins- · besondere 3 Kohlenstoffatome. Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 5 oder 6, insbesondere 5, Phenylalkyl vorzugsweise 7-9, insbesondere 7, Alkyl und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere
1, und Alkenyl _ vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R3 für eine Gruppe, deren Solvolyse eine GruppeCOOR3 ergibt, solvolysiert.
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- ar -.- 100-4460
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich, in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. So bilden die Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze mit Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und, falls R Wasserstoff bedeutet, Salze mit Basen wie z.B. Natronlauge.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden. Man verfährt unter den Bedingungen einer Solvolyse, insbesondere unter den Bedingungen, bei denen ein Nitrile ein Amid oder ein Ester zur Carbonsäure bzw. ein Nitril oder ein Xminoester zum Carbonsäureester umgesetzt wird.
Insbesondere sind als Gruppen R3 die Cyanogruppe und, falls in den Verbindungen der Forme]. I R Wasserstoff bedeutet, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder, falls in den Verbindungen der Formel I R3 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
eine Gruppe -Q^ , worin R9 Alkyl mit 1-4 Kohlenstof-f-
OR *
OR2
atomen bedeutet,
geeignet. Die Aethoxycarbony!gruppe ist eine bevorzugte Alkoxycarbonylgruppe, die Gruppe -C^f eine be-
OCH-CH-
NH vorzugte Gruppe -C^ . Falls R1 und R„ Wasserstoff
^0R L 2
2 bedeuten, steht R3 vorzugsweise für Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil.
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- it - 100-4460
Zur Herstellung der Carbonsäuren der Formel I arbeitet man durch Solvolyse in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Aethanol, n-Amylalkohol oder Aethylenglykol/ oder eines Aethers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran! es wird vorzugsweise unter Katalyse gearbeitet', man kann mit sauren Katalysatoren, z.B. starken wässrigen Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Chlorwasser stoff säure arbeiten', es kann auch in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, z.B. KOH, NaOH, Ba(OH)2, umgesetzt werden', die basische Katalyse ist bevorzugt, insbesondere falls R, eine Alkenylgruppe darstellt', die Temperatur liegt zwischen etwa 20° und 120°C, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 100°C.
Zur Herstellung der Carbonsäureester der Formel I arbeitet man durch kontrollierte Solvolyse. Man fügt vorzugsweise eine wässrige Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator dem Reaktionsgemisch zu. Als Lösungsmittel verwendet man einen üeberschuss an Alkohol R2OH. Die Temperatur beträgt ebenfalls etwa 20 bis 120°C, vorzugsweise etwa 40 bis 100°.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich für Aminosäuren und deren Ester bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
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100-4460
Die Verbindungen der Formel II können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Von den Verbindungen der Formel Ila, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, sind das 3-Methyl- und das 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril bekannt. Die übrigen Verbindungen der Formel Ha ausser 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril und 3- (2-hydroxyäthyl) -3-azabicyclo [3.1.0]hexan-l~ca.rbonitril sind z.B. analog zu den bekannten Verbindungen der Formel Ha herstellbar, ausgehend von den entsprechenden, N-substituierten 4-Hydroxymethyl-3-pyrrolidincarbonitrilen. Durch Austausch der Benzylgruppe von 3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril durch z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe und anschliessende reduktive Spaltung oder direkt durch selektive Hydrogenolyse der N-Benzylgruppe erhält man das 3-Azabicyclo [3.1.0]hexan-1-carbonitril', anschliessende Einführung einer 2-Hydroxyäthylgruppe in letztere Verbindung durch z.B. Versetzung mit Aethylenoxyd ergibt das 3-(2-Hydroxyäthyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonitril.
Die Verbindungen der Formel Hb, worin R, und R obige Bedeutung besitzen, kann man z.B. durch Umsetzung der Nitrile der Formel Ha mit überschüssigem Alkohol R?OH, worin R„ obige Bedeutung besitzt, bei Abwesenheit von Wasser in Gegenwart einer Säure, z.B. von trockenem HCl-Gas erhalten. Die Verbindungen der Formel Hb fallen dabei als Disäureadditionssalze an. Setzt man die
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■ - & - 100-4460
-4.
Verbindungen der Formel Ha mit wässriger Mineralsäure, "z.B,."mit wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure statt mit trockenem HCl-Gas um, so v/erden die gebildeten Iminoester direkt zu den entsprechenden Carbonsäureestern der Formel I umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel Hc, worin R., obige Bedeutung besitzt, erhält man z.B. durch kontrollierte Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder durch Aminolyse der entsprechenden Ester mit Ammoniak.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I —. und ihre physiologisch verträglichen Salze bzw. Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen Y-Amiriobuttersäure (GABA)-mimetisehe Eigenschaften.
Sie können aufgrund dieser Wirkungen bei der Behandlung von cerebralen Störungen verschiedenster Genese Anwendung finden, beispielsweise von cerebro-vaskularen Aenderungen wie Zerebralinsuffizienz und Anfallskrankheiten, oder von extrapyramidalen
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100-4460
-40.
Störungen wie Huntington's chorea f —'
oder von Schizophrenie oder Epilepsie.
Für oben genannte Anwendungen eignet sich insbesondere die 3-Methy1-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel , die eine
Verbindung der Formel I — in freier Form oder in
Form ihrer physiologisch verträglichen Salze bzw. Säureadditionssalze enthalten. Diese Heilmittel r beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Hilfs- oder Trägerstoffe hergestellt werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I —. _.—__ bzw. ihre pharmakologisch verträglichen Salze oder Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen,die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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100-4460
Beispiel 1;
Rohes 3-Methyl-3-azabicyclo[3,1.0]hexan-1-carboximidsäureäthylester-dihydrochlorid werden während 3 Stunden in 30 ml Aethanol und 0,6 ml Wasser unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit wässeriger NaHCO.,-Lösung alkalisch gestellt. Extraktion mit CH Cl. ergibt die Titelverbindung (Smp. des Naphthalin-1f5-disulfonats 161-165° - aus Aethanol/Aether).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 4,45 g 3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-l~carbonitrii in 45 ml Aethanol wird unter Eiskühlung mit HCl-Gas gesättigt und anschliessend während 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen erhält man das 3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-carboximidsäureäthylester-dihydrochlorid (roh weiterverarbeitet).
Beispiel 2;
Eine Lösung von 10,0 g S-Methyl-S-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-carbonsäureäthylester in 20 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 18,8 g Ba(OH)9 . 8 H_0 in 500.ml Wasser versetzt und während 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen und Neutralisation mit
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- ff*- 100-4460
10%-iger Schwefelsäure wird das BaSO. abfiltriert, das Filtrat zur Trockne einqedaniüft — — — — — — — — und in Methanol aufgenommen. Nach der Filtration durch Talk und Konzentration kristallisiert die Titelverbindung aus (Smp. 193-195°).
Beispiel 3; 3.-MethYl-3-azabicYclo_[3ili0]_hexan2_ !^carbonsäure
Eine Lösung von 10 g 3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-carbonitril in 60 ml gesättigter äthanolischer KOH-Lösung und 20 ml Wasser wird während 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Neutralisieren mit Salzsäure wird das Gemisch eingedampft. Die Titelverbindung wird aus dem getrockneten Rückstand mit heissem absoluten Aethanol extrahiert (Smp* 193-195°).
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen der Formel I:
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Beispiel Analog Rl S2 Crnn
Nr. Beispl.Nr. * H
4 2,3 Benzyl K Amorph
5 2,3 H H 232-234°(Zers.)
6 2,3 Cyclopentyl ■ H 199-201°
7 2,3 2-Hydroxyäthyl H 206-208°
8 2,3 Aethyl H
9 2,3 n-Eutyl H
10 2,3 Isopropyl H
■
11 2,3 CyclopropyImethy1 1 Aethyl
12 1 Benzyl Aethyl 160-162°(Hydrogenoxalat)
13 H Aethyl 150-151°(Hydrogenfumarat)
■
14 ι !
I 		Cyclopentyl 156-158°(Hydrogenoxalat)
. ■
•
*
* Die Umsetzungen wurden ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R3 eine Gruppe ^NH (analog zu Beispiel 1), eine Aethoxy-
"-OCK2CH
carbonylgruppe (analog zu Beispiel 2) oder eine Cyanogruppe (analog zu Beispiel 3) bedeutet, durchgeführt.
-ι*'- 100-4460
-COOR2
R3
JH
Rl
-^ NH,
II
CN
Ha
Hc
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Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
    Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen, durch Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen mono-
    substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff- XQ atomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
    monosubstituiertes Phenylalkyl mit 7-11 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wovon die Mehrfachbindung nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom steht, oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe
    und
    R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und ihre Salze bzw. Saureadditionssalze.
  2. 2. Die 3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-i-carbonsäure, und ihre Salze bzw. Saureadditionssalze.
    709823/1023
    Deutschland-West ~ 2S - 100-4460
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Azabicyclo[3.1.0]
    hexan-Derivate der Formel I
    COOR2
    worin
    R1 und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
    und ihrer Salze bzw- Säureadditionssalze,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    II
    worin
    R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    besitz und
    R für eine Gruppe steht, deren Solvolyse eine Gruppe COOR9 ergibt, solvolysiert,
    und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I
    in freier Form oder als Salze bzw. als Säureadditionssalze gewinnt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von
    3-Methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
    709823/1023
    Deutschland-West - 14- - 100-4460
    der Formel II, in der R.. Methyl bedeutet und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
    solvolysiert
  5. 5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Azabicyclo[3.1.0]hexancarbonsäure-Derivate der Formel I oder ihre Salze bzw. Säureadditionssalze. enthalten.
    SANDOZ-PATENT GMBH.
    3700/VA/GD
    9 823/1023
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