DE60008136T2 - Verbessertes verfahren zur herstellung von n-substituierte aminotetraline - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Stickstoff-substituierten Aminotetralinen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Alkylierung von 2-Aminotetralinen, wobei die Alkylierung in der Gegenwart einer Base durchgeführt wird, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallcarbonat und Alkalimetallbicarbonat, und wobei die Menge der Base weniger als ein 1,9-facher molarer Überschuss in Bezug auf das Ausgangsmaterial ist.
- Stand der Technik
- Eine Vielfalt herkömmlicher Syntheseverfahren wurde verwendet, um Stickstoff-substituierte 2-Aminotetraline herzustellen, die in der folgenden Formel (I) enthalten sind:wobei R1 OA ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; wobei A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kohlenwasserstoffgruppen, die zwischen 1 und 3 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie einer der folgenden Gruppen
wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl- und aromatischen Resten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Cycloalkoxy, optional substituiertem Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
wobei X O, S oder NH ist; R4 eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
- Horn, A. S., et al., Pharmaceutisch Weekblad Sci. Ed. 7: 208–211(1985) beschreibt zum Beispiel eine reduktive Aminierung, bei der 2-(N-n-Propylamino)-5-methoxytetralin und 2-Thiophenessigsäure in der Gegenwart von Trimethylaminoborhydrid reagiert werden, um 2-(N-n-Propyl-N-2-thienylethylamino)-5-methoxytetralin herzustellen. Das Produkt wird weiterhin mit einer Lösung aus BBr3 reagiert, um 2-(N-n-Propyl-N-2-thienylethylamino)-5-hydroxytetralin herzustellen. Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden, wobei n 2 ist, R4 n-Propyl ist, und R3 Thienyl ist:
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- U.S. Patent Nr. 5,382,596 beschreibt eine Alkylierungsreaktion des folgenden Schemas, wobei R4 eine unverzweigte Alkylkette ist, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome oder eine Cyclopropylmethylgruppe ist und R6-(CH2)n-R3 ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R3 Alkoxy, Cycloalkoxy oder ein cyclischer Ether ist:
-
- U.S. Patent Nr. 4,410,519 beschreibt die folgende Alkylierungsreaktion, wobei R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A-(CH2)n- ist, wobei n 1 bis 5 ist, und Z eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy, ist:
-
- In der vorstehenden Reaktion ist die Gegenwart einer Base optional und sie kann, z. B., ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetallcarbonat oder Bicarbonat sein.
- Kanao, M. et al., J. Med. Chem. 25: 1358–63(1982) beschreibt Verfahren zur Alkylierung von N-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylaminen.
- Herkömmliche Alkylierungsreaktionen erzeugen saure Nebenprodukte aus den Abgangsgruppen in den eingesetzten Alkylierungsreagenzien. Wenn diese sauren Nebenprodukte nicht neutralisiert werden, wird das Fortschreiten der Reaktion häufig benachteiligt entweder durch: (a) das Ausgangsmaterial, d. h., das Amin dient als ein Säurefänger und fällt aus der Lösung aus, wobei dadurch die Reaktion beendet wird, oder (b) die sauren Nebenprodukte zersetzten das Ausgangsmaterial und/oder Alkylierungsmittel, wobei dadurch die Reaktion beendet wird oder erhöhte Mengen an Verunreinigungen erzeugt werden. Um diese Probleme zu vermeiden, setzten derartige Alkylierungen typischerweise einen großen Überschuss an Base, im allgemeinen größer als ein zweifacher molarer Überschuss in Bezug auf das Ausgangsmaterial, ein.
- Die vorstehend beschriebenen Alkylierungsverfahren leiden an eingeschränkter Produktausbeute, die aus unvollständigen Reaktionen und ineffizienten Reinigungsprozeduren resultiert, die erforderlich sind, um den Anteil an Verunreinigungen zu reduzieren. Stickstoff-substituierte 2-Aminotetraline sind als pharmazeutische Mittel nützlich, die eine Anzahl an Krankheiten behandeln, und deshalb ist die Produktreinheit ein Hauptinteresse. Es wurden Versuche unternommen, um Ausbeuten zu verbessern und um reinere Produkte effizienter herzustellen. Herstellungsprobleme sind besonders akut, wenn sehr teure chirale Ausgangsmaterialien verwendet werden. Es ist sofort ersichtlich, dass sogar kleine Verbesserungen bei der Verfahrenseffizienz zu ökonomischen Vorteilen führen werden. Dies gilt insbesondere bei der Scale-up-Herstellung von chiral reinen Produkten. Es besteht deshalb ein Bedarf an Syntheseverfahren mit verbesserten Ausbeuten, kürzeren Reaktionszeiten und reineren Produkten.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallbicarbonate werden als Säurefänger in Alkylierungsreaktionen verwendet, die Substituenten an das Stickstoffatom in 2-Aminotetralinen anfügen. Es wurde nun entdeckt, dass die Menge an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat, die in diesen Alkylierungsreaktionen verwendet wird, ein entscheidend wichtiger Faktor in dem Verlauf der Reaktion ist. Die Anmelderinnen haben festgestellt, dass die Menge an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat weniger als ein 1,9-facher molarer Überschuss in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial sein sollte.
- Es wurde entdeckt, dass die Verwendung eingeschränkter Mengen an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in diesen Reaktionen ein effizienteres Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 2-Aminotetralinen als die zum Herstellen dieser Verbindungen verwendeten Verfahren vom Stand der Technik ergibt, wobei die Herstellung reinerer Produkte erlaubt wird, und folglich umfangreiche Reinigungsverfahren vermieden werden. Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminotetralinen der Formel (I) bereit:wobei R1 OA ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer unverzweigten oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C20 Alkyl, C6-C10 Aryl und C7-C20 Arylalkyl; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Cycloalkoxy, optional substituiertem Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
wobei X 0, S oder NH ist; R4 eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
- Das Verfahren umfast Reagierenlassen eines 2-Aminotetralins der Formel (II):wobei R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einem Reaktant der Formel (III):
- Bevorzugt wird ein Molverhältnis von 0,2 bis 1,8, noch bevorzugter ein Molverhältnis von 0,2 bis 1,5, noch bevorzugter ein Molverhältnis von 0,3 bis 1,3 von Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial verwendet. Insbesondere wird ein Molverhältnis von 0,3 bis 1, noch spezifischer ein Molverhältnis von 0,4 bis 0,8, insbesondere ein Molverhältnis von 0,4 bis 0,7 von Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial als ein Säurefänger verwendet.
- Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Verbesserung eines Verfahrens zur Alkylierung eines 2-Aminotetralins der Formel (II), wobei R1, R2 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einem Reaktant der Formel (III), wobei R3 und n wie vorstehend definiert sind, und Z eine Abgangsgruppe ist, in der Gegenwart einer Base bereit, wobei die Verbesserung Einsetzen einer Base umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat, wobei die Menge der Base weniger als ungefähr ein 1,9-facher molarer Überschuss in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Zusätzliche Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung werden teilweise in der Beschreibung, wie folgt, dargestellt und werden teilweise von der Beschreibung naheliegend sein, oder können aus der Praxis der Erfindung gelernt werden. Die Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung werden mittels der Merkmale und Kombinationen realisiert und erreicht, die in den anhängenden Ansprüchen ausgeführt sind.
- Es sollte klar sein, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung nur beispielhaft und erläuternd sind und die Erfindung, wie beansprucht, nicht einschränken.
- Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die Anmelderinnen haben festgestellt, dass die Menge an Nebenprodukten durch Reduzieren der Menge an Base in einem Verfahren zur Herstellung Stickstoff-substituierter 2-Aminotetraline der Formel (I) wesentlich vermindert wurde und folglich reinere Produkte erzielt wurden. Es wurde entdeckt, dass weniger als ein 1,9-facher molarer Überschuss eines Alkalimetallcarbonats oder Alkalimetallbicarbonats in Bezug auf das Amin-Ausgangsmaterial eine ideale Menge ist, um als ein Säurefänger verwendet zu werden. Die Produkte der Formel (I) können optisch aktiv oder racemisch sein.
- Das Reaktionsschema des Verfahrens gemäß der Erfindung kann wie folgt dargestellt werden:
-
- In den vorstehenden Formeln ist R1 OA, ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; ist A H oder ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer unverzweigten oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C20 Alkyl, C6-C10 Aryl und C7-C20 Arylalkyl; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Cycloalkoxy, optional substituiertem Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
wobei X 0, S oder NH ist; R4 eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und Z eine Abgangsgruppe ist.
- A ist bevorzugt H, CH3 oder -C(O)-R5, noch bevorzugter Wasserstoff.
- R5 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C20 Alkyl, C6-C10 Aryl und C7-C20 Arylalkyl, wie beispielsweise Phenyl, Methyl, tertiäres Butyl, Methylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl.
- R3 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, insbesondere 2-Thienyl und 3-Thienyl, und Alkoxy. Alkoxy ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sekundärem Butoxy, Isobutoxy, und tertiärem Butoxy.
- In den bevorzugteren Verbindungen ist R2 H, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.
- Z ist bevorzugt Chlor, Brom, Iod, Alkylsulfonyloxy, wie beispielsweise Trifluormethylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, wie beispielsweise Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy.
- Alkyl bedeutet unverzweigtes oder verzweigtes Kohlenwasserstoffalkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfasst, zum Beispiel, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekunds Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Eicosyl.
- Alkoxy bedeutet unverzweigtes oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und umfasst, zum Beispiel, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sekundäres Butoxy, tertiäres Butoxy, Pentyloxy und Isopentyloxy.
- Cycloalkoxy bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit einer kovalenten Einfachbindung zu einem Sauerstoffatom, wobei die Cycloalkylhälfte eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
- Aryl bedeutet Phenyl oder Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl, die Phenyl oder Naphthyl sind, die mit wenigstens einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Iod), Amino, Nitro, Hydroxy und Alkyl.
- Eine bevorzugte Verbindung, die durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt wird, ist (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2(2-thienyl)ethylamino]tetralin.
- Bevorzugt wird ein Molverhältnis von 0,2 bis 1,8, noch bevorzugter ein Molverhältnis von 0,2 bis 1,5, noch bevorzugter ein Molverhältnis von 0,3 bis 1,3 von Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial verwendet. Insbesondere wird ein Molverhältnis von 0,3 bis 1, noch spezifischer ein Molverhältnis von 0,4 bis 0,8, insbesondere ein Molverhältnis von 0,4 bis 0,7 von Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial als ein Säurefänger verwendet.
- Beworzugt ist das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat, und das Alkalimetallbicarbonat ist Natriumbicarbonat. Andere nützliche Basen umfassen Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
- Der Reaktant ist bevorzugt Z-(CH2)n-R3, wobei Z, n und R3 wie vorstehend definiert sind. Nützliche Reaktanden umfassen 2-(2-Thienyl)ethanolbenzolsulfonat und 2-(2-Thienyl)ethanoltoluolsulfonat.
- Die verminderten Mengen an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in dem Verfahren gemäß der Erfindung erlauben die Herstellung von reineren Produkten ohne das Erfordernis übermäßiger Reinigungsprozeduren. Weiterhin erlaubt dieser Weg zur Minimierung der Herstellung von Nebenprodukten die Zugabe von zusätzlichem Alkylierungsreaktant, um die Vollendung der Reaktion zu beschleunigen, ohne sich eine unakzeptable komplexe Produktmischung zuzuziehen. Die resultierenden Einsparungen in der Reaktionszeit stellt einen bedeutenden Vorteil dar, wenn eine teure großtechnische Herstellungsausrüstung eingesetzt wird.
- Tabelle 1 zeigt klar, dass der herkömmlich verwendete, große Überschuss an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat, d. h., größer als ein zweifacher molarer Überschuss in Bezug auf das Ausgangsmaterial zu Reaktionsmischungen führt, die ungewünschte Mengen an Verunreinigungen enthalten, die Versuche bei der Produktisolierung komplizieren. Weiterhin ist die Reaktionszeit wesentlich länger, wenn ein großer Überschuss der Base verwendet wird.
- Das Verfahren der Erfindung kann bei Temperaturen von 90°C bis 180°C, bevorzugt von 110 °C bis 145°C, geeignet durchgeführt werden.
- Die Ausgangsmaterialien, z. B., die Verbindungen der Formel (II) und (III) sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise oder analog zu hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterialien können, zum Beispiel, wie in U.S. Patent Nrn. 4,968,837 und 4,564,628 beschrieben, hergestellt werden. Optisch aktive Verbindungen können aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
- Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele klar werden, die nur beispielhaft für die Erfindung zu sein bestimmt sind.
- Beispiel 1
- 700 mg (3,4 mmol)(-)-5-Hydroxy-N-n-propyl-2-aminotetralin, das durch das Verfahren hergestellt wurde, das in U.S. Patent Nr. 5,382,596 beschrieben ist, 4,8 g (17 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanoltoluolsulfonat, 216 mg (2 mmol) Natriumcarbonat (0,6 Molverhältnis Na2CO3/Amin-Ausgangsmaterial) und 40 ml Xylene (Mischung, Aldrich Chemical Co.) wurden gemischt und zum Refluxieren gebracht. Die Reaktion wurde bei 24 Stunden angehalten und in der üblichen Weise, die dem Fachmann wohl bekannt ist, ohne chromatographische Reinigung aufgearbeitet, um das Produkt, (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2-(2-thienyl)ethylamino]tetralin, das in seine Hydrochloridsalzform umgewandelt wurde, mit einer Ausbeute von 1 g (84%) zu ergeben.
- Beispiel 2
- 13,1 kg (63,9 mol)(-)-5-Hydroxy-N-n-propyl-2-aminotetralin, 51,6 kg (182 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanoltoluolsulfonat, und 4,1 kg (38,6 mol) Natriumcarbonat (0,6 Molverhältnis Na2CO3/Amin-Ausgangsmaterial) wurden in einem Reaktor unter einer Stickstoffatmosphäre unter Verwendung von Xylenen (150 kg) als ein Lösungsmittel mit kräftiger Bewegung gemischt und auf eine Temperatur von 120°C bis 125°C für eine Zeitdauer von 32 Stunden erhitzt. Eine HPLC Analyse des Reaktionsgemisches zeigte, dass weniger als 2% des Ausgangsmaterials verblieb, und die Reaktion wurde angehalten. Das Produkt, (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2-(2-thienyl)ethylamino]tetralin, wurde in der üblichen Weise, die dem Fachmann wohl bekannt ist, ohne chromatographisch Reinigung isoliert, um das Produkt, das in seine Hydrochloridsalzform umgewandelt wurde, mit einer Ausbeute von 13,2 kg (59%) zu ergeben.
- Beispiel 3
- 600 mg (3,0 mmol)(-)-5-Hydroxy-N-n-propyl-2-aminotetralin, 1,2 g (4,0 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanoltoluolsulfonat, 3 g (28,3 mmol) Natriumcarbonat (9,4 Molverhältnis Na2CO3/Amin-Ausgangsmaterial) und 35 ml Xylene wurden gemischt und zum Refluxieren gebracht. Die Reaktion war bei 24 Stunden unvollständig und wurde 48 Stunden lang fortgeführt. Eine Analyse des Produktgemisches zeigte einen Großteil an Nebenprodukten und eine Isolierung des gewünschten Produkts, (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2-(2-thienyl)ethylamino]tetralin, wurde aufgrund der schlechten Ausbeute aufgegeben.
- Beispiel 4
- 388 g (1,89 mol)(-)-5-Hydroxy-N-n-propyl-2-aminotetralin, 582 g (2,17 mol) 2-(2-Thienyl)ethanolbenzolsulfonat, und 622 g (5,86 mol) Natriumcarbonat (3,1 Molverhältnis Na2CO3/Amin-Ausgangsmaterial) und 4 l Xylene (Mischung aus Xylenen) wurden in einem Reaktor unter einer Stickstoffatmosphäre mit kräftiger Bewegung gemischt und für eine Zeitdauer von 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde angehalten, und das Rohprodukt wurde in der üblichen Weise isoliert. Das Rohprodukt wurde in einer minimalen Menge an Ethylacetat/Hexan (1 : 1) gelöst und auf eine Kieselgelchromatographiesäule geladen. Die Mischung wurde anfangs mit 40 l Ethylacetat/Hexan (1 : 19) eluiert, um lipophilen Verunreinigungen zu erlauben, durch die Säule zu laufen (durch Dünnschichtchromatographie überwacht). Die Säule wurde dann mit 30 l Ethylacetat/Hexan (1 : 9) eluiert, um das gewünschte Produkt, (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2-(2-thienyl)ethylamino]tetralin zu eluieren, wobei. Dünnschichtchromatographieanalyse von Fraktionen verwendet wird, um zu bestimmen, welche Fraktionen zu vereinigen sind. Die vereinigten Fraktionen wurden dann konzentriert und der Rückstand wurde in der üblichen Weise in seine Hydrochloridsalzform umgewandelt, mit einer Ausbeute von 367 g (55%).
- Die nachstehende Tabelle 1 fasst die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 4 zusammen. Die Ergebnisse der Beispiele 1 und 2 zeigen, dass die Verwendung von weniger als ein 1,9-facher molarer Überschuss an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat in Bezug auf das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial zu einem unerwartet reinen Produkt führt, und folglich werden übermäßige Reinigungsprozeduren vermieden. Diese Feststellungen wurden über einen großen Bereich von Reaktionsmaßstäben demonstriert. Die Verwendung von vermindertem Mengen an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat vermindert weiterhin die Reaktionszeiten.
- Beispiele 3 und 4 demonstrieren, dass der herkömmlich verwendete Überschuss an Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallbicarbonat, die in Alkylierungsreaktionen als ein Säurefänger verwendet werden, unreine Mischungen erzeugen, die zum Isolieren des Produkts mühsame Reinigungsverfahren erfordern.
- Tabelle 1. Vergleich der Ergebnisse der Beispiele 1 bis 4
Claims (26)
- Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven oder einer racemischen Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:wobei R1 OA ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und OA; wobei A H ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer unverzweigten oder verzweigten Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C20 Alkyl, C6-C10 Aryl und C7-C20 Arylalkyl; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Cycloalkoxy, optional substituiertem Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
wobei X O, S oder NH ist; R4 eine unverzweigte Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, wobei das Verfahren Reagierenlassen eines 2-Aminotetralins der Formel:
mit einem Reaktant der Formel:
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Menge der Base von 0,2 bis 1,8 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Menge der Base von 0,2 bis 1,5 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem die Menge der Base von 0,3 bis 1,3 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem die Menge der Base von 0,3 bis 1 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem die Menge der Base von 0,4 bis 0,8 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem die Menge der Base von 0,4 bis 0,7 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 7, bei dem die Menge der Base etwa 0,6 Molverhältnis in Bezug auf das 2-Aminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Alkalimetallbicarbonat Natriumbicarbonat ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Phenyl und Thienyl.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, bei dem das Alkoxy ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sekundärem Butoxy, Isobutoxy, und tertiärem Butoxy.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Reaktant 2-(2-Thienyl)ethanolbenzolsulfonat oder 2-(2-Thienyl)ethanoltoluolsulfonat ist.
- Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem A H ist und R2 H ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das 2-Aminotetralin-Ausgangsmaterial (-)-5-Hydroxy-2-N-propylaminotetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das hergestellte Produkt (-)-5-Hydroxy-2-[N-n-propyl-N-2-(2-thienyl)ethylamino]tetralin ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem A H, CH3 oder -C(O)-R5 ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem A H ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-C12 Alkyl, C6-C10 Aryl und C7-C12 Arylalkyl.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Methyl, tertiärem Butyl, Methylphenyl, o-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl und p-Methoxyphenyl.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, bei dem Thienyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Thienyl und 3-Thienyl.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R2 H ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Brom, Iod, Alkylsulfonyloxy, und Arylsulfonyloxy.
- Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem das Alkylsulfonyloxy Trifluormethylsulfonyloxy ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem das Arylsulfonyloxy Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem die Menge an Base von 0,4 bis 0,8 Molverhältnis in Bezug auf die Menge an 2-Aminotetralin ist.
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