CN102010400B - S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀 - Google Patents

S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及新的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐及其制备方法，以及采用该手性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀的方法。消旋的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(即化合物1)，采用常规的手性酸拆分，得到旋光纯的S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，游离后得到S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(即化合物2)；该化合物2或其手性酸盐经烷基化、脱保护，制得罗替戈汀(即化合物5)。该方法简便，成本低廉，易于工业化。

Description

S-5-取代-N-2'-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及新的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐及其制备方法，以及采用该手性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀(Rotigotine)的方法。 
背景技术
据统计，目前全球约有400万帕金森氏病(PD)患者，其中美国患者占150万人左右。行走困难、震颤、运动障碍、强直、运动徐缓及不能保持平衡均是PD的主要临床表现。PD可起病于任何年龄，平均发病年龄为60岁。年轻起病(40岁以下发病)的患者约占PD患者的5～10％。约有5～10％的患者具有阳性家族史，这意味着基因可能在PD的致病机制中起着一定的作用。 
PD患者通常存在脑中分泌多巴胺的细胞大量受损或死亡的现象，从而导致了相关运动障碍。多巴胺激动剂是一种重要的帕金森氏病治疗药物，其通过模拟多巴胺的作用产生对运动功能有重要作用的神经递质，从而起到改善症状的作用。罗替戈汀由德国施瓦茨公司(Schwarz Biosciences)研制，其用于早期继发性帕金森氏病和晚期帕金森氏病的辅助治疗，商品名为Neupro，2007年5月美国FDA批准其上市。Neupro是首个用于治疗帕金森氏病的透皮贴片。临床研究表明，每日一次用药可通过皮肤渗透而稳定维持24小时的药物浓度。 
罗替戈汀的合成通常经过5-甲氧基-2-萘满酮经正丙胺还原氨化、成盐拆分、酰化、还原、脱甲基、成盐纯化等步骤(Drugs Fut，1993，18，(11)：1005； J Chem Soc，1965，2636-41；US 4,968,837)。这种合成路线所需步骤多，收率低，尤其是酰化再还原的步骤，反应比较复杂，而且会引起部分中间体消旋，导致整个合成路线收率偏低。再加上还原剂价格较高，使得罗替戈汀十分昂贵。 
一直以来，对于罗替戈汀的合成工艺优化在不断地进行着。US5,382,596、US4,410,519、US6,372,920、WO2009/056791均采用5-甲氧基-2-萘满酮经正丙胺还原氨化后的产物直接进行2-噻吩乙基的烷基化反应，来代替原来的酰化还原反应。其中烷基化试剂为带有离去基的2-噻吩乙烷。这些烷基化反应主要区别是2-噻吩乙烷离去基的不同及对操作的优化不同。 
遗憾的是，以上各种优化收率均不理想，最高的只有55％，还需要柱层析纯化。虽然能够回收原料，但总体效率很低。另外，以上的优化均建立在在2-噻吩乙烷上引入离去基再进行烷基化，增加了反应步骤。 
发明内容
本发明人致力于罗替戈汀合成工艺的优化，在研究中，成功地拆分得到新的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐，而后经过烷基化、脱保护，简便地制得治疗帕金森氏病的药物罗替戈汀，该方法成本低廉，易于工业化。 
因此，本发明的一个目的在于提供一种如下通式2表示的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐； 
本发明的另一目的在于提供上述手性化合物或其手性酸盐的制备方法； 
本发明的还一目的在于提供一种采用上述手性化合物或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法。 
根据本发明的一方面，本发明提供如下通式2表示的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐； 
其中，R为C1～C6低级烷基或者C1～C6低级脂肪酰基，所述烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基等，并优选甲基。 
所述手性酸盐，例如S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的L-(+)-酒石酸盐，结构式如下： 
根据本发明的又一方面，本发明提供上述手性化合物或其手性酸盐的制备方法，该方法包括： 
消旋的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(即化合物1)，采用常规的手性酸，例如L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸拆分，得到旋光纯的S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐(即化合物2的手性酸盐)；在碱性条件下，S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐游离，即得旋光纯的S构型化合物2；反应式如下： 
其中采用手性酸拆分具体为： 
将消旋的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(即化合物1)溶于溶剂中，得到化合物1的溶液，其中所述溶剂可以为丙酮、甲醇、乙醇、水或其混合溶液，且最好为丙酮和水两者的混合溶液，体积混合比例一般为1∶1～10∶1，最好为4∶1～7.5∶1。 
将手性酸溶于溶剂中，得到手性酸的溶液，其中所述溶剂最好为丙酮、水或其混合溶液，手性酸通常为L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸。 
将手性酸的溶液在20～30℃下滴加入化合物1的溶液中，其中手性酸与化合物1的摩尔比例为0.2∶1～1∶1，最好为0.5∶1～0.7∶1，搅拌3小时以上析出固体，过滤洗涤后即得旋光纯的S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐(即化合物2的手性酸盐)。 
上述制得的S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐可通过重结晶进一步纯化，例如采用任意比丙酮/水混合溶剂进行重结晶。 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的游离可由S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐用碱，如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾等，在有机溶剂，如二氯甲烷与水或者乙酸乙酯与水的混合相中进行游离。 
其中，化合物1的制备可参考专利文献US4931270，由5-R-2-萘满酮与2-噻吩乙胺还原氨化得到。 
根据本发明的还一方面，本发明提供采用S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-) 乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法，该方法包括：化合物2或者其手性酸盐与化合物3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反应得到化合物4(即(S)-5-取代-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺)，化合物4可以进一步与酸形成盐；化合物4或其盐脱去保护基R，得到化合物5罗替戈汀。主要反应式如下： 
其中，化合物3为带有离去基的丙烷，L表示离去基，可以为：卤素，如氯、溴或碘；或者为烷基磺酰基或者芳基磺酰基，如甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基等。 
所述烷基化反应所用溶剂可以为极性小的溶剂，如二氯甲烷、甲苯；也可以为极性大的溶剂，如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水或者其任意组合等。 
化合物4的合成既可以用化合物2的手性酸盐与化合物3直接在碱性条件下反应，也可以将化合物2的手性酸盐在碱性条件下游离后与化合物3进行反应。 
化合物4的合成所用碱催化剂，可以为有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等；也可以为无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾等。 
化合物4的合成反应可以加入相转移催化剂加速反应进程，促使反应完全。所用相转移催化剂可以为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、18-冠醚-6或二苯基-18-冠醚-6等。 
化合物4或其盐脱去保护基R，得到化合物5罗替戈汀，该步反应可在化合物4的有机溶液中加入脱保护试剂，如三溴化硼或AlCl3等，-30℃至室温下搅拌直至反应完全。 
罗替戈汀可进一步进行纯化，可将罗替戈汀与酸成盐，纯化后游离，即可得到罗替戈汀纯品。 
罗替戈汀与酸成盐纯化，酸可以为无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；也可以为有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、富马酸、马来酸等。 
有益效果 
本发明所有原料均为市售易得，无需对原料进行进一步修饰，缩短了反应路线。现有合成路线拆分结晶效率较低，需要3～4次结晶才能得到较纯中间体手性胺，收率低。而本发明只需一次重结晶即得到96％以上纯度的手性胺，即化合物2，收率较高。该光学纯度的化合物2经过后续反应，最终能得到光学纯度不低于99.5％的罗替戈汀，从而缩短生产周期，降低了生产成本。 
具体实施方式
下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明，但其不以任何方式限制本发明。 
制备实施例1 
5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物1)的制备 
室温下，向20L反应釜中加入预先制好的NaBH(AcO)3(1600.62g，7.77mol)和二氯甲烷(DCM)(7.45kg)，氮气(N2)保护，内温冷至20℃以下。另一10L三颈瓶中，室温下将2-噻吩乙胺(538.8g，4.24mol)加入到5-甲氧基-2-萘满酮(622g，3.53mol)的DCM(3.2kg)溶液中。20℃以下，将10L三颈瓶中的混合液滴加到20L反应釜中。加毕，滴加冰醋酸(450g，7.5mol)，室温搅拌过夜。冰水浴冷却下，加水淬灭。滴加50wt％的氢氧化钠(NaOH)水溶液调pH值至碱性。静置分层，水层用DCM萃取，合并有机相，有机相浓缩，得到5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺。化学纯度96％，收率98％。(其中，NaBH(AcO)3为自制，即将硼氢化钠悬于DCM中，滴加3当量醋酸并搅拌24小时以上。) 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(m，1H，aromatic)，7.10(m，1H，aromatic)，6.95(m，1H，aromatic)，6.85(m，1H，aromatic)，6.70(m，2H，aromatic)，3.81(s，3H，-OMe)，2.9(m，6H，-CH2-，-CH-)，2.60(m，2H，-CH2-)，2.05(m，1H，-CH2-)，1.54(m，2H，-CH2-). 
制备实施例2 
5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物1)的制备 
5-甲氧基-2-萘满酮(1g，5.68mmol)和2-噻吩乙胺(3g，23.6mmol)溶解于150mL四氢呋喃(THF)中。加入10％钯碳(0.1g)，通入氢气，压力为3MPa、55℃下反应16小时。反应完毕，放出氢气。反应液过滤蒸干，即得5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺。 
核磁共振数据同上述制备实施例1。 
实施例1 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(化合物2的手性酸盐)的制备 
将上述制备的5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(2g，7mmol)溶于20mL丙酮和20mL甲醇中，往该反应液中滴加L-(+)-酒石酸(0.47g，3.5mmol)水溶液4.5mL，反应液继续在20～30℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余油状物用15mL丙酮溶清，在20～30℃下搅拌过夜。过滤，滤饼用丙酮洗涤，常温下干燥后，得S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐。光学纯度70％，收率48％。 
测定了旋光值，数值为：S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐：[αd 20](c＝1，6N HCl/乙腈＝15/85)＝-50.1°。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(m，1H，aromatic)，7.07(m，1H，aromatic)，7.0(m，2H，aromatic)，6.73(m，1H，aromatic)，6.68(m，1H，aromatic)，3.91(s，1H，tartaric acid，-CO-CH-O)，3.74(s，3H，-OMe)，3.0(m，6H，-CH2-，-CH-)，2.77(m，1H，-CH2-)，2.67(m，1H，-CH2-)，2.50(m，1H，-CH2-)，2.10(m，1H，-CH2-)，1.60(m，1H，-CH2-). 
实施例2 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(化合物2的手性酸盐)的制备 
将上述制备的5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(1g，3.5mmol)溶于5mL乙醇中。L-(+)酒石酸(0.105g，0.7mmol)溶于1mL水中，缓慢滴入上述乙醇溶液。室温搅拌下析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，常温下干燥后，得S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐。光学纯度70％，收率10％。 
核磁共振数据和旋光值同实施例1。 
实施例3 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐 (化合物2的手性酸盐)的制备 
将上述制备的5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(50g，0.17mol)溶于150mL丙酮和20mL水中。L-(+)酒石酸(11.75g，75mmol)溶于5mL水和75mL丙酮的混合溶液中，缓慢滴入上述丙酮溶液。室温搅拌下析出固体，过滤，滤饼用丙酮(0.5mL×2)洗涤，常温下干燥后，得S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐。光学纯度70％，收率40％。 
核磁共振数据和旋光值同实施例1。 
实施例4 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(化合物2的手性酸盐)的重结晶 
室温下，将上述制备的S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐粗品(10.67g，14.73mmol)溶于丙酮(160mL)/水(64mL)中，加热回流0.5小时。自然降温冷却，冷至室温，过滤，干燥得到光学纯S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐。如必要，重复上述重结晶步骤，直至光学纯度达到96％以上。收率50％。 
实施例5 
S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的游离 
室温下，将上述实施例4制备的S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(330g，0.46mol)悬于1L DCM和1L水中。室温下(25℃)搅拌10～15分钟。内温冷至10℃～15℃，在10°～15℃下滴加10％的NaOH水溶液，调至pH＝12-13。静置分层，水层用DCM(4.2L×2)萃取两次，合并有机相，有机相用水洗一次、5％NaCl水溶液洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩至干，得到S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基 -1，2，3，4-四氢萘-2-胺。光学纯度96％，收率100％。 
测定了旋光值，数值为：游离碱S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺：[αd 20](c＝0.43，DCM)＝-44.4°。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17(m，1H，aromatic)，7.13(m，1H，aromatic)，7.0(m，1H，aromatic)，6.89(m，1H，aromatic)，6.74(m，1H，aromatic)，6.69(m，1H，aromatic)，3.83(s，3H，-OMe)，3.0(m，7H，-CH2-，-CH-)，2.62(m，2H，-CH2-)，2.10(m，1H，-CH2-)，1.60(m，1H，-CH2-)。 
实施例6 
(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(化合物4)的制备 
250(mL)三口反应瓶上安装机械搅拌、温度计、冷凝管，冷凝管上方用氮气保护。室温下加入上述实施例5制备的S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(10g，34.8mmol)、碘丙烷(11.83g，69.6mmol)、NaHCO3(5.8g，69.6mmol)和DMF 50mL，加热至85℃反应过夜。冷至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，静置分层。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤两次，有机相浓缩得油状粗品(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，纯度96％，收率95％，其可不纯化直接用于下一步。 
实施例7 
(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐(化合物4的盐酸盐)的制备 
500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、温度计、冷凝管，冷凝管上方用氮气保护，室温下加入上述实施例4制备的S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(1g，1.4mmol)、碘丙烷(0.72g， 4.2mmol)、Na2CO3(0.47g，5.6mmol)和DMF 50mL，加热至95-98℃反应过夜。冷至室温，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，静置分层。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，加入浓盐酸成盐，然后浓缩至干，得(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐。纯度96％，收率95％。 
实施例8 
(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐(化合物4的盐酸盐)的制备 
500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、温度计、冷凝管，冷凝管上方氮气保护，室温下加入上述实施例4制备的S-5-甲氧基-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐(1g，1.4mmol)、碘丙烷(0.72g，4.2mmol)、Na2CO3(0.47g，5.6mmol)、苄基三甲基氯化铵(0.04g，0.2mmol)和甲苯50mL，加热至95-98℃反应三天。冷至室温，过滤，滤液用饱和NaCl水溶液洗涤两次，加入浓盐酸成盐，然后浓缩至干，得(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐。纯度96％，收率90％。 
实施例9 
罗替戈汀(化合物5)的制备 
室温下，三口瓶中加入上述实施例6制备的(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(20g，61mmol)和DCM 300mL，降温至0℃左右，将BBr3(73.2mmol)二氯甲烷溶液(1g/3.8mL浓度)滴加到反应液中，加完后升至室温反应。反应完后，加饱和NaHCO3水溶液中和，静置分层，有机相浓缩得罗替戈汀游离碱粗品。收率100％，纯度91％。 
实施例10 
罗替戈汀盐酸盐的制备 
将上述实施例9制备的罗替戈汀粗品17.2g溶于100mL二氯甲烷，加入HCl水溶液(或者氯化氢有机溶液或通入HCl气体)至酸性。过滤，干燥得18.2g罗替戈汀盐酸盐。收率80％，纯度98％。 
实施例11 
罗替戈汀盐酸盐的制备 
室温下，10L三口瓶中加入上述实施例7制备的(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐(295g，0.9mol)和DCM5.5kg，降温至0℃～5℃，将1M BBr3(1.08mol)二氯甲烷溶液(1g/3.8mL浓度)滴加到反应液中，加完后升至室温反应。反应完后，加饱和NaHCO3水溶液中和，静置分层，有机相中加入盐酸(或者氯化氢有机溶液或通入HCl气体)调pH至酸性。过滤，滤饼用DCM洗涤，干燥过夜，得罗替戈汀盐酸盐粗品。收率79.5％，纯度98.2％。 
实施例12 
罗替戈汀盐酸盐的精制 
5L四口反应瓶上安装温度计、冷凝管、机械搅拌，加入乙醇(750mL)，加热至65℃，加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐(500g，1.422mol)粗品，加热至65℃搅拌40分钟，降至45℃后滴加DCM(1500mL)，大量固体沉淀。过滤，干燥得到386g罗替戈汀盐酸盐精品。纯度99.8％，光学纯度99.95％，收率77％。 
实施例13 
罗替戈汀盐酸盐的游离 
10L四口反应瓶上安装机械搅拌、恒压滴液漏斗。室温下，向反应瓶内 加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐363g精制品和二氯甲烷(5475mL)，滴加5％碳酸钠水溶液中和。静置分层，有机相用水洗涤一次，有机相浓缩至干得320g油状物质，往残留物中加入己烷(600mL)，有固体析出，过滤，干燥得到罗替戈汀固体。化学纯99.82％，光学纯度100％，收率98％。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.12(m，1H，aromatic)，7.0(m，1H，aromatic)，6.9(m，1H，aromatic)，6.8(m，1H，aromatic)，6.7(m，1H，aromatic)，6.6(m，1H，aromatic)，4.9(broad double，1H，-OH)，2.8(m，8H，-CH2-，-CH-)，2.6(m，3H，-CH2-)，2.10(m，1H，-CH2-)，1.5(m，3H，-CH2-)，0.9(t，3H，-CH3)。 
测定最终产品的旋光值，数值为：[αd 20](C＝1，甲醇)＝-42.7°。 

Claims (17)

1.一种如下通式2表示的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐：
其中，R为C1～C6低级烷基或者C1～C6低级脂肪酰基。
2.根据权利要求1所述的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，其特征是，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
3.根据权利要求1或2所述的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，其特征是，所述的手性酸盐是S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺与L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸的盐。
4.根据权利要求3所述的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，其特征是，所述手性酸盐为如下结构式表示的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐：
5.一种制备如下通式2表示的手性化合物S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐的方法，该方法包括：
消旋的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺即化合物1，采用常规的手性酸L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸拆分，得到旋光纯的S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，即化合物2的手性酸盐，所述拆分步骤包括：(1)将消旋的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺溶于溶剂中，其中所述溶剂为丙酮和水两者的混合溶液，体积混合比例为1∶1～10∶1；(2)将手性酸溶于溶剂中，得到手性酸的溶液，其中所述溶剂为丙酮、水或其混合溶液，手性酸为L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸；(3)将手性酸的溶液在20～30℃下滴加入化合物1的溶液中，其中手性酸与化合物1的摩尔比例为0.2∶1～1∶1，搅拌3小时以上析出固体，过滤洗涤后即得旋光纯的S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐；
上述制得的S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐通过重结晶进一步纯化，采用任意比丙酮/水混合溶剂进行重结晶；
在碱性条件下，S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐游离，即得旋光纯的S构型化合物2；
反应式如下：
其中，R为C1～C6低级烷基或者C1～C6低级脂肪酰基。
6.根据权利要求5所述方法，其特征是，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征是，所述手性酸盐为如下结构式表示的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐：
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征是，所述拆分步骤的(1)中的丙酮和水两者的混合溶液的体积混合比例为4∶1～7.5∶1；
(3)中手性酸与化合物1的摩尔比例为0.5∶1～0.7∶1。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征是，所述的S构型的5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐游离步骤如下：S构型5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐用碱在有机溶剂中进行游离，其中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾，所述有机溶剂为二氯甲烷与水或者乙酸乙酯与水的混合相。
10.一种采用如下通式2的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法，该方法包括：
S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐与化合物3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反应，得到化合物4，即(S)-5-取代-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，化合物4可以进一步与酸形成盐；
化合物4或其盐脱去保护基R，得到化合物5罗替戈汀；
反应式如下：
其中，R为C1～C6低级烷基或者C1～C6低级脂肪酰基，化合物3为带有离去基的丙烷，L表示离去基，为氯、溴、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙基磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对氯苯磺酰基、硝基苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征是，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征是，所述的手性酸盐是S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺与L-(+)-扁桃酸或L-(+)-酒石酸的盐。
13.根据权利要求12所述的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的手性酸盐，其特征是，所述手性酸盐为如下结构式表示的S-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺L-(+)-酒石酸盐：
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征是，所述烷基化反应所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或水；
所述碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾。
15.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征是，在所述烷基化反应中非必需地加入相转移催化剂，该相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、18-冠醚-6或二苯基-18-冠醚-6。
16.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征是，化合物4或其盐脱去保护基R，得到化合物5罗替戈汀，该步反应在化合物4的有机溶液中加入脱保护试剂三溴化硼或AlCl3，在-30℃至室温下反应。
17.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征是，该方法进一步包括罗替戈汀的进一步纯化，将罗替戈汀与酸成盐，纯化后游离，即得到罗替戈汀纯品；其中所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、富马酸或马来酸。
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