WO2011026318A1 - S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀的用途 - Google Patents

S-5-取代-n-2'-(噻吩-2-基)乙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀的用途 Download PDF

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thiophen
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何训贵
郭建平
王延龄
唐文生
张兴忠
汪学章
王元
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药源药物化学（上海）有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry and relates to a novel chiral compound S-5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Or a chiral acid salt thereof and a process for the preparation thereof, and a method for preparing a Parkinson's disease drug Rotigotine using the chiral compound.
  • Background technique
  • Parkinson's disease PD
  • PD Parkinson's disease
  • tremors tremors
  • dyskinesias rigidity
  • bradykinesia a major clinical manifestations of PD.
  • PD can start at any age, with an average age of onset of 60 years.
  • Young onset (onset under 40) accounts for approximately 5-10% of PD patients.
  • Parkinson's disease is an important therapeutic drug for Parkinson's disease, which mimics the action of dopamine to produce a neurotransmitter that plays an important role in motor function, thereby improving symptoms.
  • Rotigotine was developed by Schwarz Biosciences for the adjuvant treatment of early secondary Parkinson's disease and advanced Parkinson's disease, under the trade name Neupro, approved by the US FDA in May 2007.
  • Listing. Neupro is the first transdermal patch for the treatment of Parkinson's disease. Clinical studies have shown that once-daily administration can be stabilized by skin penetration to maintain a 24-hour drug concentration.
  • rotigotine is usually carried out by 5-acetoxy-2-tetrazolone by n-propylamine reductive amination, salt formation, acylation, reduction, demethylation, salt purification and the like (Drugs Fut, 1993, 18, (11): 1005; J Chem Soc, 1965, 2636-41; US 4,968,837).
  • This synthetic route requires many steps, low yield, especially the acylation and re-reduction step, the reaction is more complicated, and some of the intermediates are racemic, resulting in a lower yield of the entire synthetic route. Coupled with the higher price of reducing agents, rotigotine is very expensive.
  • the present inventors focused on the optimization of the synthesis process of rotigotine.
  • a new chiral compound S-5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl- was successfully isolated.
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine or a chiral acid salt thereof and then simply alkylating and deprotecting, and simply preparing a drug for treating Parkinson's disease, rotigotine, the cost of the method Low cost and easy to industrialize.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above chiral compound or a chiral acid salt thereof;
  • the present invention provides S-5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene represented by the following Formula 2 2-amine or acid salt;
  • R is a C1 to C6 lower alkyl group or a C1 to C6 lower aliphatic acyl group
  • the alkyl group is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group, and is preferably a methyl group.
  • the chiral acid salt for example, L-(+ of S-5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine ) - Tartrate, the structural formula is as follows:
  • the present invention provides a process for the preparation of the above chiral compound or a chiral acid salt thereof, the method comprising:
  • Racemic 5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine (ie compound 1) using conventional chiral acid
  • L-(+)-mandelic acid or L-(+)-tartaric acid is resolved to give 5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1 in optically pure S configuration.
  • the chiral acid splitting is specifically as follows:
  • the chiral acid is dissolved in a solvent to obtain a solution of a chiral acid, wherein the solvent is preferably acetone, water or a mixed solution thereof, and the chiral acid is usually L-(+)-mandelic acid or L-(+). -tartaric acid.
  • the solution of the chiral acid is added dropwise to the solution of the compound 1 at 20 to 30 ° C, wherein the molar ratio of the chiral acid to the compound 1 is 0.2:1 to 1:1, preferably 0.5:1 to 0.7:1.
  • the solid was precipitated by stirring for more than 3 hours. After filtration and washing, the optically pure S configuration was substituted with 5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.
  • Chiral acid salt of 2-amine i.e., chiral acid salt of compound 2).
  • the chiral acid salt of the above-prepared S-form 5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine can be passed through The crystallization is further purified, for example, by recrystallization using any acetone/water mixed solvent.
  • S-5-methoxy-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine can be 5-substituted-N by S configuration a chiral acid salt of -2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine, such as sodium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate, Freeing is carried out in an organic solvent such as dichloromethane and water or a mixed phase of ethyl acetate and water.
  • the preparation of the compound 1 can be carried out by referring to the patent document US4931270, which is obtained by reductive amination of 5-R-2-tetralinone and 2-thienylethylamine.
  • the present invention provides the use of S-5-substituted-N-2'-(thiophen-2-yl-)
  • a method for preparing rotigotine by ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine or a chiral acid salt thereof comprising: Compound 2 or a chiral acid salt thereof and Compound 3 in a solvent Alkylation using a base catalyst gives compound 4 (i.e., (S)-5-substituted-N-propyl-N-(2,-(thiophen-2-yl-)ethyl)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalen-2-amine), compound 4 may be further salted with an acid; and compound 4 or a salt thereof is deprotected from R to give compound 5 rotigotine.
  • the main reaction formula is as follows:
  • compound 3 is a propane having a leaving group
  • L represents a leaving group, which may be: a halogen such as chlorine, bromine or iodine; or an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group such as a methylsulfonyl group or a trifluoro group.
  • the solvent used in the alkylation reaction may be a solvent having a small polarity such as dichloromethane or toluene; or a solvent having a large polarity such as tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethyl Carboxamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, hydrazine-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water or any combination thereof.
  • the synthesis of the compound 4 can be carried out by directly reacting the chiral acid salt of the compound 2 with the compound 3 under basic conditions, or by reacting the chiral acid salt of the compound 2 with the compound 3 under basic conditions.
  • the base catalyst used for the synthesis of the compound 4 may be an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, hydrazine-methyl. Morpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -7-carbene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), etc. It may also be an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate or the like.
  • organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, hydrazine-methyl. Morpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -7-
  • the synthesis reaction of compound 4 can be carried out by adding a phase transfer catalyst to accelerate the progress of the reaction.
  • the phase transfer catalyst used may be tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethyl chloride. Ammonium, trioctylmethylammonium chloride, 18-crown-6 or diphenyl-18-crown-6.
  • Compound 4 or a salt thereof is deprotected to obtain a compound 5, rotigotine, and the oxime reaction may be added to a organic solution of compound 4 by adding a deprotecting agent such as boron tribromide or A1C1 3 , etc., at -30 ° C. Stir at room temperature until the reaction is complete.
  • a deprotecting agent such as boron tribromide or A1C1 3 , etc.
  • Rotigotine can be further purified, and the rotigotine can be salted with an acid, purified and freed to obtain a pure rotigotine.
  • the rotigotine is purified with an acid salt, and the acid may be a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.; or an organic acid such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and the like.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acid such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Succinic acid, fumaric acid, maleic acid, and the like.
  • All the raw materials of the present invention are commercially available, and it is not necessary to further modify the raw materials, thereby shortening the reaction route.
  • the existing synthetic route has low crystallization efficiency, and requires 3 to 4 times of crystallization to obtain a relatively pure intermediate chiral amine with a low yield.
  • the present invention requires only one recrystallization to obtain a chiral amine having a purity of 96% or more, that is, compound 2, and the yield is high.
  • the optically pure compound 2 undergoes a subsequent reaction to finally obtain rotigotine having an optical purity of not less than 99.5%, thereby shortening the production cycle and reducing the production cost.
  • a 250 (mL) three-neck reaction flask was equipped with mechanical stirring, a thermometer, and a condenser. The top of the condenser was protected with nitrogen.
  • S-5-methoxy-N-2'-(thiophen-2-yl-)ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine prepared in the above Example 5 was added at room temperature (10 g , 34.8 mmol), iodine propane (11.83 g, 69.6 mmol), NaHC0 3 (5.8 g, 69.6 mmol) and DMF 50 mL, heated to 85 ° C overnight.
  • Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine L-(+)-tartrate (lg, 1.4 mmol), iodine (0.72 g, 4.2 mmol), Na 2 C0 3 (0.47 g) 5.6 ⁇ ol), benzyltrimethylammonium chloride (0.04 g, 0.2 ⁇ ol) and 50 mL of toluene, heated to 95-98 ° C for three days.
  • Example 11 17.2 g of the crude rotigotine prepared in the above Example 9 was dissolved in 100 mL of dichloromethane, and added to an aqueous solution of HC1 (or an organic solution of hydrogen chloride or an HC1 gas:) to be acidic. Filtration and drying gave 18.2 g of rotigotine hydrochloride. Yield 80%, purity 98%.
  • Example 11
  • a mechanical stirring and constant pressure dropping funnel was installed on the 10L four-port reaction bottle.
  • 363 g of rotigotine hydrochloride prepared above and dichloromethane (5475 mL) were added, and neutralized by dropwise addition of a 5% aqueous sodium carbonate solution.
  • the organic layer was washed once with water, and the organic phase was concentrated to dryness to give 320 g of oily material.
  • the optical purity was 100% and the yield was 98%.

Description

S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基)乙基 -1， 2， 3， 4-四氢萘 -2-胺或其
手性酸盐和用干制备罗替戈汀的用途 技术领域
本发明属于药物化学领域， 涉及新的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐及其制备方法， 以及采用该手 性化合物制备治疗帕金森氏病药物罗替戈汀 (Rotigotine)的方法。 背景技术
据统计， 目前全球约有 400 万帕金森氏病 (PD)患者， 其中美国患者占 150万人左右。 行走困难、 震颤、 运动障碍、 强直、 运动徐缓及不能保持平 衡均是 PD 的主要临床表现。 PD 可起病于任何年龄， 平均发病年龄为 60 岁。 年轻起病 (40岁以下发病)的患者约占 PD患者的 5~10%。 约有 5~10% 的患者具有阳性家族史，这意味着基因可能在 PD的致病机制中起着一定的 作用。
PD患者通常存在脑中分泌多巴胺的细胞大量受损或死亡的现象， 从而 导致了相关运动障碍。 多巴胺激动剂是一种重要的帕金森氏病治疗药物， 其通过模拟多巴胺的作用产生对运动功能有重要作用的神经递质， 从而起 到改善症状的作用。罗替戈汀由德国施瓦茨公司 (Schwarz Biosciences)研制， 其用于早期继发性帕金森氏病和晚期帕金森氏病的辅助治疗， 商品名为 Neupro, 2007年 5月美国 FDA批准其上市。 Neupro是首个用于治疗帕金 森氏病的透皮贴片。 临床研究表明， 每日一次用药可通过皮肤渗透而稳定 维持 24小时的药物浓度。
罗替戈汀的合成通常经过 5-甲氧基 -2-萘满酮经正丙胺还原氨化、 成盐 拆分、酰化、还原、脱甲基、成盐纯化等歩骤 （Drugs Fut, 1993, 18, (11):1005； J Chem Soc, 1965, 2636-41； US 4,968,837)。 这种合成路线所需歩骤多， 收 率低， 尤其是酰化再还原的歩骤， 反应比较复杂， 而且会引起部分中间体 消旋， 导致整个合成路线收率偏低。 再加上还原剂价格较高， 使得罗替戈 汀十分昂贵。
一直以来， 对于罗替戈汀的合成工艺优化在不断地进行着。 US5,382,596、 US4,410,519、 US6,372,920、 WO2009/056791 均采用 5-甲氧 基 -2-萘满酮经正丙胺还原氨化后的产物直接进行 2-噻吩乙基的烷基化反 应， 来代替原来的酰化还原反应。 其中烷基化试剂为带有离去基的 2-噻吩 乙烷。 这些烷基化反应主要区别是 2-噻吩乙烷离去基的不同及对操作的优 化不同。
遗憾的是， 以上各种优化收率均不理想， 最高的只有 55%， 还需要柱 层析纯化。 虽然能够回收原料， 但总体效率很低。 另外， 以上的优化均建 立在在 2-噻吩乙烷上引入离去基再进行烷基化， 增加了反应歩骤。 发明内容
本发明人致力于罗替戈汀合成工艺的优化， 在研究中， 成功地拆分得 到新的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其 手性酸盐， 而后经过烷基化、 脱保护， 简便地制得治疗帕金森氏病的药物 罗替戈汀， 该方法成本低廉， 易于工业化。
因此， 本发明的一个目的在于提供一种如下通式 2表示的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐；
本发明的另一目的在于提供上述手性化合物或其手性酸盐的制备方 法；
本发明的还一目的在于提供一种采用上述手性化合物或其手性酸盐制 备罗替戈汀的方法。 根据本发明的一方面，本发明提供如下通式 2表示的 S-5-取代 -N-2'- (噻 吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或 酸盐；
Figure imgf000005_0001
其中， R为 C1~C6低级烷基或者 C1~C6低级脂肪酰基， 所述烷基例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基等， 并优选甲基。
所述手性酸盐， 例如 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2- 胺的 L-(+)-酒石酸盐， 结构式如下：
Figure imgf000005_0002
根据本发明的又一方面， 本发明提供上述手性化合物或其手性酸盐的 制备方法， 该方法包括：
消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺（即化合物 1 )， 采用常规的手性酸， 例如 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸拆分， 得到旋光纯的 S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐 （即 化合物 2的手性酸盐）； 在碱性条件下， S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离， 即得旋光纯的 S构型化合物 2 ; 反应式如下：
Figure imgf000006_0001
其中采用手性酸拆分具体为：
将消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 （即化合物 1 ) 溶于溶剂中， 得到化合物 1的溶液， 其中所述溶剂可以为丙酮、 甲醇、 乙醇、 水或其混合溶液， 且最好为丙酮和水两者的混合溶液， 体积混合比 例一般为 1 :1~10: 1， 最好为 4:1~7.5:1。
将手性酸溶于溶剂中， 得到手性酸的溶液， 其中所述溶剂最好为丙酮、 水或其混合溶液， 手性酸通常为 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸。
将手性酸的溶液在 20~30°C下滴加入化合物 1的溶液中， 其中手性酸 与化合物 1的摩尔比例为 0.2:1~1 :1， 最好为 0.5:1~0.7:1， 搅拌 3小时以上 析出固体， 过滤洗涤后即得旋光纯的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐 （即化合物 2的手性酸盐）。
上述制得的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的 手性酸盐可通过重结晶进一歩纯化， 例如采用任意比丙酮 /水混合溶剂进行 重结晶。
S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的游离可由 S构 型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐用碱， 如氢 氧化钠、 碳酸钠或碳酸钾等， 在有机溶剂， 如二氯甲烷与水或者乙酸乙酯 与水的混合相中进行游离。
其中， 化合物 1的制备可参考专利文献 US4931270, 由 5-R-2-萘满酮 与 2-噻吩乙胺还原氨化得到。
根据本发明的还一方面， 本发明提供采用 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法， 该方法包括： 化合物 2或者其手性酸盐与化合物 3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反 应得到化合物 4 (即 (S)-5-取代 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺)，化合物 4可以进一歩与酸形成盐；化合物 4或其盐脱去保护基 R， 得到化合物 5罗替戈汀。 主要反应式如下：
Figure imgf000007_0001
其中， 化合物 3为带有离去基的丙烷， L表示离去基， 可以为： 卤素， 如氯、 溴或碘； 或者为烷基磺酰基或者芳基磺酰基， 如甲磺酰基、 三氟甲 磺酰基、 乙基磺酰基、 苯磺酰基、 对甲基苯磺酰基、 对氯苯磺酰基、 硝基 苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基等。
所述烷基化反应所用溶剂可以为极性小的溶剂， 如二氯甲烷、 甲苯； 也可以为极性大的溶剂， 如四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν-甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 水或 者其任意组合等。
化合物 4的合成既可以用化合物 2的手性酸盐与化合物 3直接在碱性 条件下反应，也可以将化合物 2的手性酸盐在碱性条件下游离后与化合物 3 进行反应。
化合物 4 的合成所用碱催化剂， 可以为有机碱， 如三乙胺、 二异丙基 乙基胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 Ν-甲基吗啉、 1 ,8-二 氮杂双环 [5.4.0] ^— -7-碳烯 (DBU)、 1 ,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯 (DBN)等； 也可以为无机碱， 如碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸钾等。 化合物 4 的合成反应可以加入相转移催化剂加速反应进程， 促使反应 完全。 所用相转移催化剂可以为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘 化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵、 苄基三乙基氯化铵、 三辛基 甲基氯化铵、 18-冠醚 -6或二苯基 -18-冠醚 -6等。
化合物 4或其盐脱去保护基 R， 得到化合物 5罗替戈汀， 该歩反应可 在化合物 4的有机溶液中加入脱保护试剂， 如三溴化硼或 A1C13等， -30°C 至室温下搅拌直至反应完全。
罗替戈汀可进一歩进行纯化， 可将罗替戈汀与酸成盐， 纯化后游离， 即可得到罗替戈汀纯品。
罗替戈汀与酸成盐纯化， 酸可以为无机酸， 如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸等； 也可以为有机酸， 如甲磺酸、 对甲苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 草酸、 丁二酸、 富马酸、 马来酸等。
有益效果
本发明所有原料均为市售易得， 无需对原料进行进一歩修饰， 缩短了 反应路线。 现有合成路线拆分结晶效率较低， 需要 3~4次结晶才能得到较 纯中间体手性胺， 收率低。 而本发明只需一次重结晶即得到 96%以上纯度 的手性胺， 即化合物 2， 收率较高。 该光学纯度的化合物 2经过后续反应， 最终能得到光学纯度不低于 99.5%的罗替戈汀，从而缩短生产周期， 降低了 生产成本。 具体实施方式
下面的实施例可使本领域技术人员更全面地理解本发明， 但其不以任 何方式限制本发明。
制备实施例 1
5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合物 1)的制备 室温下， 向 20 L 反应釜中加入预先制好的 NaBH(AcO)3(1600.62g, 7.77mol)和二氯甲烷 (DCM)(7.45 kg)， 氮气 (N2)保护， 内温冷至 20°C以下。 另一 10L三颈瓶中， 室温下将 2-噻吩乙胺 (538.8g, 4.24mol)加入到 5-甲氧基 -2-萘满酮 (622g, 3.53mol) 的 DCM (3.2kg) 溶液中。 20。C以下， 将 10L三 颈瓶中的混合液滴加到 20L反应釜中。 加毕， 滴加冰醋酸 (450g, 7.5mol), 室温搅拌过夜。 冰水浴冷却下， 加水淬灭。 滴加 50wt%的氢氧化钠 (NaOH) 水溶液调 pH值至碱性。 静置分层， 水层用 DCM萃取， 合并有机相， 有机 相浓缩， 得到 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。 化学纯 度 96%， 收率 98%。 （其中， NaBH(AcO)3为自制， 即将硼氢化钠悬于 DCM 中， 滴加 3当量醋酸并搅拌 24小时以上。）
1H-NMR(400MHz, CDC13): δ 7.16(m, 1H, aromatic), 7.10(m, 1H, aromatic), 6.95(m, 1H, aromatic), 6.85(m, 1H, aromatic), 6.70(m, 2H, aromatic), 3.81 (s, 3H, -OMe), 2.9(m, 6H, -CH2-， -CH-), 2.60(m, 2H, -CH2-)， 2.05(m, 1H, -CH2-), 1.54(m, 2H, -CH2-). 制备实施例 2
5-甲氧基 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合物 1)的制备 5-甲氧基 -2-萘满酮 （lg, 5.68 mmol)和 2-噻吩乙胺 （3g, 23.6mmol) 溶解 于 150 mL 四氢呋喃 (THF)中。 加入 10% 钯碳 （0.1g)， 通入氢气， 压力为 3MPa、 55°C下反应 16小时。 反应完毕， 放出氢气。 反应液过滤蒸干， 即 得 5-甲氧基 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。
核磁共振数据同上述制备实施例 1。 实施例 1
S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐
(化合物 2的手性酸盐：)的制备 将上述制备的 5-甲氧基 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (2g, 7mmol ) 溶于 20mL丙酮和 20mL甲醇中， 往该反应液中滴加 L-(+)4酉石酸 (0.47g, 3.5mmol)水溶液 4.5mL， 反应液继续在 20~30°C下搅拌 1小时。 减 压浓缩， 剩余油状物用 15mL丙酮溶清， 在 20~30°C下搅拌过夜。 过滤， 滤饼用丙酮洗涤， 常温下干燥后， 得 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%， 收率 48%。
测定了旋光值，数值为： S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐： [o^。](c=l, 6N HCl/乙腈 =15/85) =-50.1 ° 。
1H-NMR(400MHz, CDC13): δ 7.34(m, IH, aromatic), 7.07(m, IH, aromatic), 7.0(m, 2H, aromatic), 6.73(m, IH, aromatic), 6.68(m, IH, aromatic), 3.91(s, IH, tartaric acid, -CO-CH-O), 3.74(s, 3H, -OMe), 3.0(m, 6H, -CH2-, -CH-), 2.77(m, IH, -CH2-), 2.67(m, IH, -CH2-), 2.50(m, IH, -CH2-), 2.10(m, IH -CH2-), 1.60(m, IH, -CH2-). 实施例 2
S-5-甲氧基 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐：)的制备
将上述制备的 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (lg, 3.5mmol)溶于 5mL乙醇中。 L-(+)酒石酸 (0.105g,0.7mmol)溶于 lmL水中， 缓慢滴入上述乙醇溶液。 室温搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用乙醇洗涤， 常温下干燥后， 得 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%， 收率 10%。
核磁共振数据和旋光值同实施例 1。 实施例 3
S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐：)的制备
将上述制备的 5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (50g, 0.17mol ) 溶于 150mL丙酮和 20mL水中。 L-(+)酒石酸 (11.75g, 75mmol)溶 于 5mL水和 75mL丙酮的混合溶液中， 缓慢滴入上述丙酮溶液。 室温搅拌 下析出固体， 过滤， 滤饼用丙酮 (0.5mLx2)洗涤， 常温下干燥后， 得 S-5-甲 氧基 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基- ,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 光学纯度 70%, 收率 40%。
核磁共振数据和旋光值同实施例 1。 实施例 4
S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (化合物 2的手性酸盐：)的重结晶
室温下， 将上述制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐粗品（10.67g, 14.73mmol)溶于丙酮 (160mL)/水 (64mL) 中， 加热回流 0.5小时。 自然降温冷却， 冷至室温， 过滤， 干燥得到光学纯 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐。 如 必要， 重复上述重结晶歩骤， 直至光学纯度达到 96%以上。 收率 50%。 实施例 5
S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的游离
室温下， 将上述实施例 4 制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (330g, 0.46mol)悬于 1L DCM和 1 L水 中。 室温下 (25°C)搅拌 10〜15分钟。 内温冷至 10°C〜15°C， 在 10°〜15°C 下滴加 10%的 NaOH水溶液，调至 pH=12-13。静置分层，水层用 DCM(4.2Lx2) 萃取两次， 合并有机相， 有机相用水洗一次、 5%NaCl水溶液洗一次， 无水 硫酸镁干燥。 过滤， 滤液浓缩至干， 得到 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺。 光学纯度 96%, 收率 100%。
测定了旋光值， 数值为： 游离碱 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺： [α ] (c=0.43, DCM)=-44.4° 。
1H-NMR(400MHz, CDC13):5 7.17(m, IH, aromatic), 7.13(m, IH, aromatic 7.0(m, IH, aromatic), 6.89(m, IH, aromatic), 6.74(m, IH, aromatic), 6.69(m, IH. aromatic), 3.83(s, 3H, -OMe), 3.0(m, 7H, -CH2-， -CH-), 2.62(m, 2H, -CH2-)， 2.10(m, IH, -CH2-)， 1.60(m, IH, -CH2-)。 实施例 6
(S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (化合 物 4)的制备
250(mL)三口反应瓶上安装机械搅拌、 温度计、 冷凝管， 冷凝管上方用 氮气保护。 室温下加入上述实施例 5 制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺（10g, 34.8mmol)、 碘丙烷（11.83g, 69.6mmol)、 NaHC03 (5.8g, 69.6mmol) 和 DMF 50mL， 加热至 85°C反应过夜。 冷至室 温， 加入 lOOmL乙酸乙酯和 lOOmL水， 静置分层。 有机相用饱和 NaCl水 溶液洗涤两次， 有机相浓缩得油状粗品 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -Ν-(2'- (噻吩 -2- 基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺， 纯度 96%， 收率 95%， 其可不纯化直接用于 下一歩。 实施例 7
(S)-5-甲氧基 -Ν-丙基 -Ν-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸 盐 (化合物 4的盐酸盐：)的制备
500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、 温度计、 冷凝管， 冷凝管上方用 氮气保护， 室温下加入上述实施例 4制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 （lg, 1.4mmol)、 碘丙烷 (0.72g, 4.2mmol)、 Na2C03 (0.47g, 5.6mmol) 和 DMF 50mL， 加热至 95-98°C反应过 夜。冷至室温， 加入 lOOmL乙酸乙酯和 lOOmL水， 静置分层。 有机相用饱 和 NaCl水溶液洗涤， 加入浓盐酸成盐， 然后浓缩至干， 得 (S)-5-甲氧基 -N- 丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐。 纯度 96%， 收率 95%。 实施例 8
(S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸 盐 (化合物 4的盐酸盐：)的制备
500mL三口反应瓶上安装磁力搅拌、 温度计、 冷凝管， 冷凝管上方氮 气保护，室温下加入上述实施例 4制备的 S-5-甲氧基 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐 (lg, 1.4mmol)、碘丙烷 (0.72g, 4.2mmol)、 Na2C03 (0.47g, 5.6匪 ol)、 苄基三甲基氯化铵（0.04g, 0.2匪 ol) 和甲苯 50mL， 加热至 95-98°C反应三天。冷至室温， 过滤， 滤液用饱和 NaCl水溶 液洗涤两次， 加入浓盐酸成盐， 然后浓缩至干， 得 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐。 纯度 96%， 收率 90%。 实施例 9
罗替戈汀 (化合物 5)的制备
室温下， 三口瓶中加入上述实施例 6 制备的 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 (20 g, 61mmol)和 DCM 300 mL， 降温至 0°C左右， 将 BBr3(73.2mmol)二氯甲烷溶液 (lg/3.8mL浓度)滴 加到反应液中， 加完后升至室温反应。 反应完后， 加饱和 NaHC03水溶液 中和，静置分层，有机相浓缩得罗替戈汀游离碱粗品。收率 100%，纯度 91%。 实施例 10 罗替戈汀盐酸盐的制备
将上述实施例 9制备的罗替戈汀粗品 17.2g溶于 lOOmL二氯甲烷， 加 入 HC1水溶液 (或者氯化氢有机溶液或通入 HC1气体:)至酸性。 过滤， 干燥 得 18.2g罗替戈汀盐酸盐。 收率 80%， 纯度 98%。 实施例 11
罗替戈汀盐酸盐的制备
室温下， 10L三口瓶中加入上述实施例 7 制备的 (S)-5-甲氧基 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺盐酸盐 （295g, 0.9mol)和 DCM 5.5kg, 降温至 0°C〜5°C， 将 1M BBr3(1.08mol)二氯甲烷溶液 (lg/3.8mL浓 度:)滴加到反应液中， 加完后升至室温反应。 反应完后， 加饱和 NaHC03水 溶液中和， 静置分层， 有机相中加入盐酸 (或者氯化氢有机溶液或通入 HC1 气体：)调 pH至酸性。 过滤， 滤饼用 DCM洗涤， 干燥过夜， 得罗替戈汀盐酸 盐粗品。 收率 79.5%， 纯度 98.2%。 实施例 12
罗替戈汀盐酸盐的精制
5L四口反应瓶上安装温度计、冷凝管、机械搅拌， 加入乙醇（750mL)， 加热至 65°C， 加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐 (500g,1.422mol)粗品， 加热 至 65°C搅拌 40分钟， 降至 45°C后滴加 DCM(1500mL)， 大量固体沉淀。 过滤，干燥得到 386g 罗替戈汀盐酸盐精品。纯度 99.8%，光学纯度 99.95%， 收率 77%。 实施例 13
罗替戈汀盐酸盐的游离
10L四口反应瓶上安装机械搅拌、恒压滴液漏斗。室温下， 向反应瓶内 加入上述制备的罗替戈汀盐酸盐 363g精制品和二氯甲烷 (5475mL)，滴加 5% 碳酸钠水溶液中和。 静置分层， 有机相用水洗涤一次， 有机相浓缩至干得 320g油状物质， 往残留物中加入己烷 (600ηι¾， 有固体析出， 过滤， 干燥得 到罗替戈汀固体。 化学纯 99.82%， 光学纯度 100%， 收率 98%。
1H-NMR(400MHz, CDC13):5 7.12(m, IH, aromatic), 7.0(m, IH, aromatic), 6.9(m, IH, aromatic), 6.8(m, IH, aromatic), 6.7(m, IH, aromatic), 6.6(m, IH, aromatic), 4.9(broad double, IH, -OH), 2.8(m, 8H, -CH2-, -CH-), 2.6 (m, 3H, -CH2-), 2.10(m, IH, -CH2-), 1.5(m, 3H, -CH2-), 0.9 (t, 3H, -CH3)。
测定最终产品的旋光值， 数值为： [a ](C=l， 甲醇: ) =-42.7° 。

Claims

权利要求
1、 一种如下通式 2表示的手性化合物 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性 盐：
Figure imgf000016_0001
其中， R为 C1~C6低级烷基或者 C1~C6低级脂肪酰基。
2、根据权利要求 1所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺或其手性酸盐， 其特征是， R为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基。
3、根据权利要求 1或 2所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4- 四氢萘 -2-胺或其手性酸盐，其特征是，所述的手性酸盐是 S-5-取代 -N-2'- (噻 吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺与 L- (+) -扁桃酸或 L- (+) -酒石酸的盐。
4、根据权利要求 3所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢 萘 -2-胺或其手性酸盐， 其特征是， 所述手性酸盐为如下结构式表示的 S-5- 取代 -N-2，- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺 L-(+)-酒石酸盐：
Figure imgf000016_0002
5、一种制备权利要求 1-4中任一项所述的通式 2表示的手性化合物 S-5- 取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐的方法， 该方 法包括：
消旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺即化合物 1， 采用常规的手性酸 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸拆分， 得到旋光纯的 S构型 的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐， 即化合物 2的手性酸盐;在碱性条件下， S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4- 四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离， 即得旋光纯的 S构型化合物 2;
Figure imgf000017_0001
6、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征是， 所述拆分歩骤包括： 将消 旋的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 - )乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺溶于溶剂中， 其中所 述溶剂为丙酮、 甲醇、 乙醇、 水或其混合溶液， 且最好为丙酮和水两者的 混合溶液， 体积混合比例为 1 :1~10:1， 最好为 4:1~7.5:1；
将手性酸溶于溶剂中， 得到手性酸的溶液， 其中所述溶剂为丙酮、 水 或其混合溶液， 手性酸为 L-(+)-扁桃酸或 L-(+)-酒石酸；
将手性酸的溶液在 20~30°C下滴加入化合物 1的溶液中， 其中手性酸 与化合物 1的摩尔比例为 0.2:1~1 :1， 最好为 0.5:1~0.7:1， 搅拌 3小时以上 析出固体， 过滤洗涤后即得旋光纯的 S构型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐。
7、 根据权利要求 5所述的方法， 其特征是， 所述的 S构型的 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐游离歩骤如下： S 构 型 5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺的手性酸盐用碱在有机 溶剂中进行游离， 其中所述碱为氢氧化钠、 碳酸钠或碳酸钾， 所述有机溶 剂为二氯甲烷与水或者乙酸乙酯与水的混合相。
8、 一种采用权利要求 1-4中任一项所述的 S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基 -) 乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐制备罗替戈汀的方法， 该方法包括： S-5-取代 -N-2'- (噻吩 -2-基-)乙基 -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺或其手性酸盐与化 合物 3在溶剂中使用碱催化剂进行烷基化反应， 得到化合物 4， gp(S)-5-取 代 -N-丙基 -N-(2，- (噻吩 -2-基-)乙基) -1,2,3,4-四氢萘 -2-胺， 化合物 4可以进一 歩与酸形成盐；
化合物 4或其盐脱去保护基 R， 得到化合物 5罗替戈汀；
反应式如下：
Figure imgf000018_0001
其中， 化合物 3为带有离去基的丙烷， L表示离去基， 为氯、 溴、 碘、 甲磺酰基、 三氟甲磺酰基、 乙基磺酰基、 苯磺酰基、 对甲基苯磺酰基、 对 氯苯磺酰基、 硝基苯磺酰基或甲氧基苯磺酰基。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征是， 所述烷基化反应所用溶剂 为二氯甲烷、 甲苯、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν-甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜或水；
所述碱催化剂为三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲氨基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 Ν-甲基吗啉、 1 ,8-二氮杂双环 [5.4.0] ^— -7-碳烯、 1 ,5-二 氮杂二环 [4.3.0]壬 -5-烯、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾或磷酸钾。
10、 根据权利要求 8或 9所述的方法， 其特征是， 在所述烷基化反应 中非必需地加入相转移催化剂， 该相转移催化剂为四丁基氯化铵、 四丁基 溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三甲基氯化铵、 苄基三乙 基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 18-冠醚 -6或二苯基 -18-冠醚 -6。
11、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征是， 化合物 4或其盐脱去保 护基 R， 得到化合物 5罗替戈汀， 该歩反应在化合物 4的有机溶液中加入 脱保护试剂三溴化硼或 A1C13， 在 -30°C至室温下反应。
12、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征是， 该方法进一歩包括罗替 戈汀的进一歩纯化， 将罗替戈汀与酸成盐， 纯化后游离， 即得到罗替戈汀 纯品； 其中所述酸为盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 甲酸、 乙酸、 草酸、 丁二酸、 富马酸或马来酸。
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