WO2010000193A1 - 奥沙莫唑坦及其药学上可接受的盐的制备方法以及其中所用的中间体 - Google Patents

奥沙莫唑坦及其药学上可接受的盐的制备方法以及其中所用的中间体 Download PDF

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WO2010000193A1
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benzodioxolan
benzodioxane
alkoxy
carboxylic acid
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PCT/CN2009/072509
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王勇
张桂森
马彦琴
周英珍
周世暇
彭卫娟
Original Assignee
江苏恩华药业股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of oxastroztam and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as intermediates and methods for their preparation. Background technique
  • European Patent EP 446 921 discloses a class of optically active alkylene dioxybenzene derivatives and their use in medical treatment.
  • One of such optically active alkylenedioxybenzene derivatives disclosed in this patent is Osemozotan hydrochloride, chemical name (S)-N-(3-(l, 3) - benzodioxolan-5-alkoxy)propyl)-1,4-benzodioxan-2-methylamine hydrochloride, ⁇ , oxamotozol hydrochloride.
  • S S-N-(3-(l, 3) - benzodioxolan-5-alkoxy)propyl)-1,4-benzodioxan-2-methylamine hydrochloride
  • ⁇ oxamotozol hydrochloride.
  • It is a novel, highly potent, highly selective serotonin 5-HT (1A) receptor agonist for the treatment of anxiety disorders beginning with generalized anxiety disorder. It has the following structure:
  • the oxazolidine hydrochloride is obtained by first condensing c and d, and finally the target product is obtained by resolution. Due to the low yield of the split, this invisibly increases the amount of loss of the intermediate, so that the preparation cost of the final product oxamotozol hydrochloride is higher.
  • both C and d are not easy to obtain, and need to be obtained from other routes, wherein C needs to be obtained from the mixed rotation system of a, so that the preparation cost of c is high, and when c reacts with d, it is easy to form a disubstituted product of an amino group. It is not easy to separate from the main product, and it needs to be separated and purified by column chromatography. Therefore, the method according to the scheme ( ⁇ ) is also not suitable for industrialization.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a preparation of (S)-N-(3-(l,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propyl)-1,4-benzoic acid.
  • a novel method for the use of m-alkane-2-methylamine and its pharmaceutically acceptable salt the raw material used in the method is cheap and easy to obtain; the synthesis route is short, the reaction step is small, the operation is simple; the reaction conditions are mild in each step; optical purity can be obtained Good end product, and suitable for industrial production.
  • the present invention provides the following technical solutions.
  • the method of 1,4-benzodioxan-2-carboxamide comprises the following steps:
  • a process for the preparation of oxastrozol or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of: (2R)-N represented by the formula ( ⁇ ) in an inert solvent -[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propyl]-1,4-benzodioxan-2-carboxamide is reacted with a reducing agent, and optionally added A pharmaceutically acceptable acid.
  • (2R)-N-[3-G,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propyl]-, 4-benzodioxin represented by the above formula ( ⁇ ) Alkano-2-carboxamide is an important intermediate for the preparation of oxamotozolidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be prepared by two methods.
  • (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolane-5- represented by the formula ( ⁇ ) Alkoxy)propyl]-1,4-benzodioxan-2-carboxamides are prepared as follows:
  • the method can be specifically exemplified as follows:
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (III) is first resolved in a lower alcohol to give (R)-l,4-benzodioxane-2. - carboxylic acid ((R)-(m)).
  • the resolution can be carried out with a suitable resolving agent, preferably using dehydroabietylamine, and 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with the resolving agent such as dehydroabietylamine.
  • the molar ratio is 1:0.5-1, preferably 1:0.5-0.8, more preferably 1:0.6.
  • the lower alcohol used therein may be an alcohol having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and preferably methanol and/or ethanol.
  • the compound (R)-(ni) is then subjected to chlorination to give (R)-1,4-benzodioxan-2-carbonyl chloride (IV).
  • the chlorinating agent used in the chlorination reaction may be a C1-6 alkyl acid chloride, a benzoyl chloride, a thionyl chloride or the like, and among them, thionyl chloride is preferable.
  • the conditions of the reaction can be carried out, for example, at room temperature to reflux temperature, and preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the reaction time is at least 0.5 hours, preferably 0.5 to 5 hours, more preferably 0.5 to 1 hour.
  • the alkane-substituted amine is, for example, ethylamine, propylamine or butylamine;
  • the alkane disubstituted amine is, for example, diethylamine, dipropylamine or dibutylamine;
  • the alkane trisubstituted amine is, for example, triethylamine, tripropylamine or tributylamine;
  • the alcoholamine is, for example, ethanolamine, N,N-diethylethanolamine , N,N-dimethylethanolamine, N,N-dimethylpropanolamine.
  • the base is preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethanolamine or a mixture thereof; more preferably diethylamine and/or triethylamine.
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, toluene, diethyl ether, ethyl acetate, acetone, or mixtures thereof, preferably dichloromethane and/or dichloroethane.
  • the salt of the 3-(1,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propylamine compound may be an addition salt of an inorganic acid or an organic acid, and the inorganic acid may be, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid. Among them, hydrochloric acid is preferred; and the organic acid may be formic acid, acetic acid or the like.
  • (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propyl]-1 represented by the formula ( ⁇ ), 4-benzodioxan-2-carboxamide can be prepared as follows:
  • the method can be specifically exemplified as follows:
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (III) is first resolved in a lower alcohol to give (R)-l,4-benzodioxane-2. - carboxylic acid ((R)-(m)).
  • the resolution can be carried out with a suitable resolving agent, preferably using dehydroabietylamine, and 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with the resolving agent such as dehydroabietylamine.
  • the molar ratio is 1:0.5-1, preferably 1:0.5-0.8, more preferably 1:0.6.
  • the lower alcohol used therein may be an alcohol having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, and preferably methanol and/or ethanol.
  • the compound (R)-(ni) is then aprotic with 3-(1,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propylamine or its salt (V) in the presence of a temperature condition and a condensing agent. Condensation in a solvent gives (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkoxypropyl]-1,4-benzodioxan-2-carboxamide ( 11) The temperature is from room temperature to reflux temperature.
  • the condensing agent is selected from the group consisting of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), hydrazine, ⁇ '-carbonyldiimidazole (CDI), ethyl chloroformate Preferred for DCC.
  • the aprotic solvent is selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroacetic acid, toluene, tetrahydrofuran, diethyl ether, ethyl acetate, acetone, Dimethylformamide or the like is preferably dichloromethane and/or dichloroethane.
  • the salt of the 3-(1,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propylamine compound which can be used in this step may be an inorganic acid or an addition salt of an organic acid, and the inorganic acid may be, for example, hydrochloric acid. Sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, of which hydrochloric acid is preferred; and the organic acid may be, for example, formic acid, acetic acid or the like.
  • a process for the preparation of oxastroztam or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention comprises the steps of: (2R)-N-[3-G,3-benzodioxolan-5-methoxyl) Propyl]-1,4-benzodioxan-2-carboxamide is reacted with a reducing agent, and optionally a pharmaceutically acceptable acid is added.
  • the method can be expressed as follows:
  • (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkoxy)propyl]-1,4-benzodioxin is first introduced in an inert solvent.
  • the reaction solution is filtered, concentrated, and oxazazolidine is obtained, and then a pharmaceutically acceptable acid is added, and the oxaxazole solution is purified by lower alcohol. Acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, acetate, lactate, malonate, succinate, glutaric acid a salt, a maleate, an alkyl or arylsulfonate; wherein a hydrochloride is preferred.
  • hydrochloride it can be formed by reacting oxamotozolidine with a solution of hydrogen chloride gas in ethyl acetate (ethyl acetate of HCl).
  • the lower alcohol may be an alcohol having 1-6, preferably 1-4, carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and/or tert-butanol, and preferably methanol and/or ethanol.
  • the reducing agent used in the process is selected from the group consisting of lithium aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran, sodium borohydride-aluminum trichloride, and mixtures thereof, preferably lithium aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran.
  • the inert solvent is selected from a suitable solvent which is inert to the reaction, such as an ether, preferably one of diethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether or a mixture thereof, more preferably tetrahydrofuran. .
  • the method for preparing oxaprozol hydrochloride according to the present invention has the following advantages:
  • the starting material used is 1,4-benzene.
  • Dioxane-2-carboxylic acid is inexpensive and readily available.
  • the synthesis route is short, the reaction step is small (the target product can be obtained by only three steps of 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid), and the operation is simple (no complicated operation such as distillation, column chromatography separation, etc.) .
  • the reaction conditions are mild in each step (no harsh reaction conditions such as high temperature, high pressure, high vacuum), and no intermediate equipment is required, and the intermediates are easy to be separated and purified. By this synthesis, an end product of good optical purity can be obtained, and the method of the present invention is very suitable for industrial production.
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid was purchased from Hangzhou Sanhe Chemical Technology Co., Ltd.; dehydroabietylamine was purchased from Hangzhou Wanjing New Material Co., Ltd.; 3-(1,3-benzodioxime Cyclo-5-alkoxy)propylamine hydrochloride (V) was purchased from Xuzhou Aike Fine Chemical Co., Ltd.; lithium tetrahydrogen aluminum was purchased from Tianjin Chemical Reagent Research Institute; borane-tetrahydrofuran was purchased from Nanjing Yuankun Technology Co., Ltd.
  • 1,4-benzodioxan-2-carboxylic acid (11, 20 g, 0.1 mol) was added to 100 ml of methanol and stirred to dissolve, and the temperature was raised to reflux, and dehydroabietylamine (15.8 g) was added dropwise. , 0.0555 mol) of a methanol solution. After the completion of the dropwise addition, the reflux was continued for 45 minutes, then the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature and stirred, and filtered to give a white solid powder.
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (III, 20 g, Ol l lmol) was added to 100 ml of methanol and stirred to dissolve, and the mixture was heated to reflux, and dehydroabietylamine (18.98 g, 0.0666 mol) of a methanol solution. After the completion of the dropwise addition, the reflux was continued for 45 minutes, then the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature and stirred, and suction filtered to give a white solid powder.
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (III, 20 g, Ol l lmol) was added to 100 ml of methanol and stirred to dissolve, and the mixture was heated to reflux, and dehydroabietylamine (25.3 g, 0.0888 mol) of a methanol solution. After the completion of the dropwise addition, the reflux was continued for 45 minutes, the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature, and filtered to give a white solid powder.
  • the white solid powder was dispersed in methanol and refluxed for 2 hours, cooled to room temperature and stirred for 4-5 hours, and then suction filtered, and the obtained solid, sodium hydroxide solution (1 mol/l, 80 ml), water (100 ml) and 200 ml of toluene
  • the organic phase was dried and concentrated to give a white solid.
  • the solid was taken up in 20 ml of toluene (20 ml), and dissolved in vacuo, and crystallized to give 4.9 g of white crystals (comp.
  • HMNR 300MHz is basically the same as Example 2 with IR data.
  • Example 4 (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkyloxy)propyl]-1,4-benzodioxin-2-carboxamide ( Preparation of II)
  • 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (III, 20 g, Ol llmol) was added to 100 ml of methanol and stirred to dissolve, and the temperature was raised to reflux, and dehydroabietylamine (28.5 g, O was added dropwise). .lllmol) of methanol solution. After the completion of the dropwise addition, the reflux was continued for 45 minutes, the heating was stopped, the mixture was cooled to room temperature, and filtered to give a white solid powder. The white solid powder was dispersed in methanol and refluxed for 2 hours, cooled to room temperature and stirred for 4-5 hours, then suction filtered.
  • HMNR 300 MHz
  • IR data are basically the same as in Embodiment 2.
  • Example 5 (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkyloxy)propyl]-1,4-benzodioxan-2-carboxamide ( Preparation of II)
  • HMNR 300MHz is basically the same as Example 5 with IR data.
  • Example 7 (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkyloxy)propyl]-1,4-benzodioxin-2-carboxamide ( Preparation of II)
  • HMNR 300MHz is basically the same as Example 5 with IR data.
  • Example 8 (2R)-N-[3-(l,3-benzodioxolan-5-alkyloxy)propyl]- 1 , 4-benzodioxin-2-carboxamide ( Preparation of II)

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Description

奥沙莫唑坦及其药学上可接受的盐的制备方法以及其中所用的中间体
技术领域
本发明涉及奥沙莫唑坦及其药学上可接受的盐的制备方法， 以及其中所用的中 间体及制备方法。 背景技术
欧洲专利 EP446921公布了一类具有光学活性的亚烷基二氧苯衍生物及其在药物 治疗方面的用途。该专利中公布的这类光学活性的亚烷基二氧苯衍生物之一是奥沙莫 唑坦盐酸盐 （Osemozotan hydrochloride), 化学名为 (S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷 氧基)丙基) -1，4-苯并二噁烷 -2-甲胺盐酸盐， δΡ、 盐酸奥沙莫唑坦。 其是一种新型的高 效、 高选择性血清素 5-HT ( 1A) 受体激动剂， 用于治疗以广泛性焦虑症为开始 的焦虑症。 其具有下述结构：
Figure imgf000002_0001
已见报道的制备方法, 主要按如下两种流程进行。 流程 （ I )
Figure imgf000002_0002
流程 （ π )
Figure imgf000003_0001
d
c 大多数文献 （例 EP 0446921 (1991 ); JF4288072; US 5168099; US 5234948; 214th ACS Nail Meet (Sept. 7-11, 1997, Las Vegas)) 中报道的奥沙莫唑坦盐酸盐的合成方法 均是按流程 （ I )， 其中的中间体 a 不易得。 已报道的中间体 a 的合成方法虽较 多， 但均存在制备步骤多 （均在 6步以上）、 收率低、 且需高压氢化等缺陷。 另 夕卜， a与 b反应时， 易生成氨基的二取代物， 不易与主产物分离， 需采用硅胶柱 层析纯化分离， 严重影响终产品奥沙莫唑坦盐酸盐的质量与收率。
根据流程 （ II ) 的方法采用 c 与 d先縮合得到消旋的盐酸奥沙莫唑坦， 最后经 拆分得到目标产物。 由于拆分收率低， 这无形中加大了中间体的损耗量， 使得终产品 盐酸奥沙莫唑坦的制备成本较高。 另外 C和 d均不易得， 需从其它途径制得， 其中 C 需从 a的混旋体制得， 因而 c 的制备成本较高， 且 c与 d反应时， 也易生成氨基的 二取代物， 不易与主产物分离， 也需采用柱层析纯化分离， 因此根据流程 （Π ) 的方法也不利于工业化。
鉴于现有盐酸奥沙莫唑坦合成方法存在的局限性， 仍需要提供一种盐酸奥沙 莫唑坦新的合成方法， 使其具有原料易得、 操作简便、 易于工业化等优点。 发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备 (S)- N-(3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基) 丙基） -1,4-苯并二噁烷 -2-甲胺及其药学上可接受的盐的新方法， 该方法中所用原料价 廉易得； 合成路线短、 反应步骤少、 操作简便； 各步反应条件温和； 可以得到光学纯 度好的终产品， 而且适于工业化生产。
为解决上述技术问题， 本发明提供下述技术方案。
根据本发明的一个方面， 其提供式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5- 烷氧基)丙基] - 1，4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺。
Figure imgf000004_0001
根据本发明的另一个方面， 其提供一种制备式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯并 二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺的方法， 包括如下步骤：
a) 在低级醇中将外消旋的 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2- 羧酸；
b) 对 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸进行氯化反应， 得到 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰 氯； 以及
c) 在碱存在和非质子溶剂中使 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯与 3-(1，3-苯并二氧 戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐进行縮合， 得到式 (Π)化合物。
根据本发明的再一个方面， 其提供另一种制备式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯 并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺的方法， 包括如下步骤：
a) 在低级醇中将将外消旋的 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸； 及
b)在縮合剂存在和非质子溶剂中，使 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸与 3-(1，3-苯并二 氧戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐进行縮合， 得到式 (Π)化合物。
根据本发明的又一个方面， 其提供一种制备奥沙莫唑坦或其药学上可接受的盐 的方法， 包括如下步骤： 在惰性溶剂中， 将式 （Π)表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊 环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺与还原剂反应， 以及任选地添加药学上可 接受的酸。 具体实施方式
在本发明中，上述式（Π)表示的 (2R)-N-[3-G，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] - 1， 4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺是制备奥沙莫唑坦或其药学上可接受的盐的重要中间体，其可 通过二种方法来制备。
在根据本发明的第一种方法中， 式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5- 烷氧基)丙基] - 1，4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺是如下制备的：
a) 在低级醇中将将外消旋的 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸；
b) 使 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸进行氯化反应， 得到 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰 氯； 以及
c) 在碱性条件和非质子溶剂中，使 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯与 3-(1，3-苯并二 氧戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐縮合， 得到式 (Π)化合物。
例如， 该方法可具体示例如下：
Figure imgf000005_0001
在该第一种方法中， 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （III) 首先在低级醇中进行拆分， 得 到 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 ((R)-(m))。 在该步骤中， 可用合适的拆分剂进行所述拆 分， 优选使用脱氢枞胺， 而且 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸与该拆分剂如脱氢枞胺的摩尔比 为 1 : 0.5-1， 优选为 1 : 0.5-0.8, 更优选为 1 : 0.6。 其中所用的低级醇可以是具有 1-6、 优选 1-4个碳原子的醇， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇和叔丁醇， 并优选为 甲醇和 /或乙醇。
化合物 (R)-(ni)接着经氯化反应得到 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯 (IV)。 该氯化反 应中所用的氯化剂可以是 C1-6烷基酰氯、 苯甲酰氯、 以及二氯亚砜等， 其中优选为 二氯亚砜。 该反应的条件可以例如在室温至回流温度下实施， 并优选在反应混合液的 回流温度下进行。反应时间至少为 0.5小时，优选为 0.5-5小时，更优选为 0.5-1小时。
(R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯（IV)与 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐 (V), 在碱存在下于非质子溶剂中进行縮合， 得到式 (Π)化合物。 该反应所用的碱选自 经 C1-C6直链或支链烷烃、 C2-C6直链或支链烯烃或 C1-C6直链或支链烷醇一取代、 二取代、三取代或四取代的有机胺或醇胺。烷烃一取代的胺例如是乙胺、丙胺、丁胺; 烷烃二取代的胺例如是二乙胺、 二丙胺、 二丁胺； 烷烃三取代的胺例如是三乙胺， 三 丙胺、 三丁胺； 醇胺例如是乙醇胺、 N，N-二乙基乙醇胺、 N，N-二甲基乙醇胺、 N，N- 二甲基丙醇胺。 所述碱优选为乙胺、 二乙胺、 三乙胺、 乙醇胺或它们的混合物； 更优 选为二乙胺和 /或三乙胺。 非质子溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 甲苯、 乙醚、 乙酸 乙酯、 丙酮、 或它们的混合物， 优选为二氯甲烷和 /或二氯乙烷。 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺化合物的盐可以是无机酸或者有机酸的加成盐， 该无机酸例如可以是 盐酸、 硫酸、 磷酸或硝酸， 其中优选为盐酸； 而有机酸可以是甲酸、 乙酸等。
在根据本发明的第二种方法中， 式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5- 烷氧基)丙基] -1，4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺可如下制备：
a) 在低级醇中将 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸； 及 b)在縮合剂存在和非质子溶剂中，使 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸与 3-(1，3-苯并二 氧戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐进行縮合， 得到式 (Π)化合物。
例如， 该方法可具体示例如下：
Figure imgf000006_0001
在该第一种方法中， 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （III) 首先在低级醇中进行拆分， 得 到 (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 ((R)-(m))。 在该步骤中， 可用合适的拆分剂进行所述拆 分， 优选使用脱氢枞胺， 而且 1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸与该拆分剂如脱氢枞胺的摩尔比 为 1 : 0.5-1， 优选为 1 : 0.5-0.8, 更优选为 1 : 0.6。 其中所用的低级醇可以是具有 1-6、 优选 1-4个碳原子的醇， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇和叔丁醇， 并优选为 甲醇和 /或乙醇。
在一定温度条件及縮合剂存在下， 化合物 (R)-(ni)接着与 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5- 烷氧基)丙胺或其盐 (V)在非质子溶剂中縮合，得到 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧 基丙基 ]-1，4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺 (11)。 所述温度为室温至回流温度。 所述縮合剂选自 1，3-二环已基碳二亚胺 （DCC)、 Ν,Ν'-羰基二咪唑 （CDI)、 氯甲酸乙酯； 优选 DCC。 所述非质子溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙浣、 甲苯、 四氢呋喃、 乙醚、 乙酸乙酯， 丙酮、 二甲基甲酰胺等， 优选为二氯甲烷和 /或二氯乙烷。 该步骤中可以使用的 3-(1，3-苯并 二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺化合物的盐可以是无机酸或者有机酸的加成盐， 该无机酸例 如可以是盐酸、 硫酸、 磷酸或硝酸， 其中优选为盐酸； 而有机酸例如可以是甲酸、 乙 酸等。
本发明式 （Π) 表示的 (2R)-N-[3-G，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁 烷 -2-甲酰胺可用于制备奥沙莫唑坦及其药学上可接受的盐。
根据本发明制备奥沙莫唑坦或其药学上可接受的盐的方法包括以下步骤： 将 (2R)-N-[3-G，3-苯并二氧戊环 -5-浣氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺与还原剂反应， 以及任选地添加药学上可接受的酸。
例如， 该方法可表示如下：
Figure imgf000007_0001
更具体而言， 首先在惰性溶剂中将 (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙 基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺 (Π)与还原剂反应后， 取反应液过滤， 浓縮， 得奥沙莫唑 坦， 再加入药学上可接受的酸， 经低级醇精制得奥沙莫唑坦药学上可接受的盐。 所述 药学上可接受的盐选自与无机酸或有机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、 乳酸盐、 丙二酸盐、 琥珀酸盐、 戊二酸盐、 马来酸盐、 烷基或芳基磺酸盐； 其中优选 为盐酸盐。 在制备盐酸盐时， 可通过使奥沙莫唑坦与氯化氢气体的乙酸乙酯 （HC1的 乙酸乙酯） 溶液反应而形成。
低级醇可以是具有 1-6、 优选 1-4个碳原子的醇， 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙 醇、 丁醇和 /或叔丁醇， 并优选为甲醇和 /或乙醇。
该方法中所用的还原剂选自四氢铝锂、 硼烷 -四氢呋喃、 硼氢化钠-三氯化铝以及 它们的混合物， 优选为四氢铝锂或硼烷 -四氢呋喃。 惰性溶剂选自对本反应呈惰性的 适宜溶剂， 如醚， 优选为乙醚、 1，4-二氧六环、 四氢呋喃、 二乙二醇二甲醚中的一种 或它们的混合物， 更优选为四氢呋喃。
本发明所述制备盐酸奥沙莫唑坦的方法具有如下优点： 所用的起始原料 1， 4-苯 并二噁烷 -2-羧酸价廉易得。 合成路线短、 反应步骤少 （以 1， 4-苯并二噁烷 -2-羧酸仅 三步反应就可制得目标产物）， 操作简便 （无精馏、 柱层析分离等繁琐操作）。 各步反 应条件温和 （无高温、 高压、 高真空度等苛刻反应条件）， 无需特殊设备， 各中间体 易于分离纯化。用此合成法可以得到光学纯度好的终产品， 此外本发明的方法非常适 于工业化生产。
通过下述实施例有助于理解本发明， 但并不限制本发明的保护范围。 实施例
本发明全部原料及试剂均为市售。 主要原料及试剂来源如下：
1，4-苯并二噁烷 -2-羧酸购于杭州三禾化工科技有限公司； 脱氢枞胺购于杭州万景 新材料有限公司； 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐（V)购于徐州爱克精细 化工有限公司； 四氢铝锂购于天津市化学试剂研究所； 硼烷-四氢呋喃购于南京元坤 科技有限公司； 硼氢化钠购于上海宽昊工贸有限公司； N，N-碳酰二咪唑 (CDI) 购于郑 州三鑫化学试剂有限公司； 氯甲酸乙酯购于上海金锦乐实业有限公司； 1，3二环已基碳二 亚胺 （DCC) 购于上海共价化学科技有限公司。 实施例 l: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基]- 1, 4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
a) (R:>-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 RMIII》的制备
在 250ml反应瓶中将 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸（11， 20g， O.lllmol)加入 100ml甲醇 中并搅拌溶解， 升温至回流， 滴加脱氢枞胺 (15.8g，0.0555mol)的甲醇溶液。 滴加完毕 后， 继续回流 45分钟， 然后停止加热， 冷却至室温搅拌， 抽滤得白色固体粉末。 将 此白色固体粉末分散于甲醇中回流 2小时， 冷却至室温搅拌 4-5小时后抽滤， 将所得 固体物、 氢氧化钠溶液 （lmol/l， 80ml)、 水 （100ml) 和 200ml甲苯一并加入单口瓶 中， 升温至 60°C并搅拌 30分钟， 分液， 水相以浓盐酸调节至 pH=l， 以乙酸乙酯萃 取 2次，合并有机相，有机相干燥后，浓縮干得类白色固体，将此固体加入甲苯（20ml) 中并升温溶解， 冷却析晶， 得 4.4g 白色晶体 (化合物 (R)-(ni))， 光学纯度>99%， [a]D=+79.53, 熔点： 95-97 °C。 b) R-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯 （IV) 的制备
50ml单口瓶中加入化合物 (R)-(III) ( 5g， 0.0278mol)和氯化亚砜 （25ml， 0.35mol), 室温搅拌 5h， 减压蒸出过量氯化亚砜。 残留物加入正己烷 （40ml)， 回流 10分钟， 热滤， 滤液析晶， 得无色针状晶体 （4.0g)， 熔点： 48-49°C。 c) (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺（Π) 的制备
250ml干燥反应瓶中加入 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐（V) (5.28g, 0.023mol)和二氯甲烷 (88ml)并搅拌均匀，加入三乙胺 (7ml)。冷却下分批加入化合物 IV (4.4g, 0.022mol), 升温至回流并搅拌反应 2小时， 冷却， 反应液分别以稀盐酸、 水和 碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压浓縮干得 6.5g白色粉末，收率： 82.3% o熔点： 80-83 °C , [a]D 28=+50.03(C=l，CHCl3)， 光学纯度： 98.92%。 MS: 358[M]+H
HMNR (300MHz): 7.024(lH,s), 6.861-6.948(4H, br)， 6.693(lH,d，J=8.4)， 6.476 (1H， d， J=2.8), 6.301 (1H， dd， J尸 8.4， J2=2.8), 5.919(2H,s), 4.533 (1H， dd， Ji=11.2, J2=2.8), 4.177 (1H， dd， Ji=11.2, J2=7.27), 3.537(2H, q， J=6.0)
IR: 3392, 1658， 1536,1493,1190,1036,792,761,753 实施例 2: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 ]-1,4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
a) (R:>-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 RMIII》的制备
250ml反应瓶中将 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （III, 20g， O.l l lmol)加入 100ml甲醇 中并搅拌溶解， 升温至回流， 滴加脱氢枞胺 (18.98g，0.0666mol)的甲醇溶液。滴加完毕 后， 继续回流 45分钟， 然后停止加热， 冷却至室温并搅拌， 抽滤得白色固体粉末。 将此白色固体粉末分散于甲醇中回流 2小时， 冷却至室温搅拌 4-5小时后抽滤， 将所 得固体物、 氢氧化钠溶液 （lmol/l， 80ml)、 水 （100ml) 和 200ml甲苯一并加入单口 瓶中， 升温至 60°C并搅拌 30分钟， 分液， 水相以浓盐酸调节至 pH=l， 以乙酸乙酯 萃取 2次， 合并有机相， 有机相干燥后， 浓縮至干得类白色固体。 将此固体加入甲苯 (20ml) 升温溶解， 冷却析晶， 得 5g白色晶体 （化合物 (R)-(ni))， 光学纯度> 99%， [a]D=+80.33 , 熔点： 94-96°C。 b) (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯 （IV) 的制备
50ml单口瓶中加入化合物 (R)-(m) ( 5g， 0.0278mol)和氯化亚砜 (25ml， 0.35mol), 于 50°C搅拌 2小时。 减压蒸出过量氯化亚砜， 残留物加入正己烷 （40ml)， 回流 10 分钟， 热滤， 滤液析晶， 得无色针状晶体 （4.5g)， 熔点： 48-49°C。 c) (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺（Π) 的制备
250ml干燥反应瓶中加入 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐（V) (5.28g, 0.023mol)和二氯乙烷 (100ml)并搅拌均匀， 加入二乙胺 (5ml)， 冷却下分批加入化合物 IV (4.4g, 0.022mol), 升温至回流搅拌反应 1.5小时， 冷却， 反应液分别以稀盐酸、 水 和碳酸氢钠溶液洗涤， 干燥后， 减压浓縮干得 6.0g白色粉末， 收率： 82.3%， 熔点： 80-83 °C , [a]D 28=+50.52(C=l，CHCl3)， 光学纯度： 99.2%。
MS: 358[M]+H
HMNR (300MHz): 7.024(lH,s), 6.861-6.948(4H, br), 6.693(lH,d，J=8.4Hz)， 6.476 (1H, d， J=2.8 Hz), 6.301(1H, dd， Ji=8.4,2.8Hz), 5.919(2H,s), 4.533(1H, dd， Ji=11.2, 2.8Hz): 4.177 (1H， dd， Ji=11.2, 7.27Hz), 3.537(2H,q,J=6.0Hz)
IR: 3392, 1658， 1536,1493,1190,1036,792,761,753 实施例 3: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基]- 1 , 4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
a) (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （(RMHI))
250ml反应瓶中将 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （III, 20g， O.l l lmol)加入 100ml甲醇 中并搅拌溶解， 升温至回流， 滴加脱氢枞胺 (25.3g，0.0888mol)的甲醇溶液。 滴加完毕 后， 继续回流 45分钟， 停止加热， 冷却至室温搅拌， 抽滤得白色固体粉末。 将此白 色固体粉末分散于甲醇中回流 2小时， 冷却至室温搅拌 4-5小时后抽滤， 将所得固体 物、 氢氧化钠溶液 （lmol/l， 80ml)、 水 （100ml) 和 200ml甲苯一并加入单口瓶中， 升温至 60°C并搅拌 30分钟， 分液， 水相以浓盐酸调节至 pH=l， 以乙酸乙酯萃取 2 次，合并有机相。有机相干燥后，浓縮干得类白色固体，将此固体加入 20ml甲苯 (20ml) 升温溶解，冷却析晶，得 4.9g白色晶体（化合物 (R)-(ni))，光学纯度>99%， [a]D=+80.03 , 熔点： 95-97 °C。 b) R-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯 （IV) 的制备
50ml单口瓶中加入化合物 (R)-(m) (5g， 0.0278mol)和氯化亚砜 (25ml， 0.35mol)， 回流搅拌 1小时，减压蒸出过量氯化亚砜，残留物加入正己烷（40ml)， 回流 10分钟， 热滤， 滤液析晶， 得无色针状晶体 （4.6g)， 熔点： 48-49°C。 c) (2Γ -Ν-[3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺 （II)
250ml干燥反应瓶中加入 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐（V) (5.28g, 0.023mol)和甲苯 C80ml)， 搅拌均匀， 加入乙醇胺 C6.5ml)， 冷却下分批加入化合物 IV (4.4g, 0.022 mol), 升温至回流搅拌反应 lh， 冷却， 反应液分别以稀盐酸、 水和碳酸 氢钠溶液洗涤， 干燥后， 减压浓縮干得 6.2g白色粉末， 熔点： 80-83°C， [a]D 28= +50.32 (C=1，CHC13)， 光学纯度： 99.5%。 MS: 358[M]+H
HMNR 300MHz)与 IR数据基本同实施例 2。 实施例 4: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 ]-1,4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
a) (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-羧酸的制备
250ml反应瓶中将 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸 （III, 20g， O.l llmol)加入 100ml甲醇 中并搅拌溶解，升温至回流，滴加脱氢枞胺 (28.5g， O.lllmol)的甲醇溶液。滴加完毕后， 继续回流 45分钟， 停止加热， 冷却至室温搅拌， 抽滤得白色固体粉末。 将此白色固 体粉末分散于甲醇中回流 2小时，冷却至室温并搅拌 4-5小时后抽滤。将所得固体物、 氢氧化钠溶液 （lmol/l， 80ml)、 水 （100ml) 和 200ml甲苯一并加入单口瓶中， 升温 至 60°C并搅拌 30分钟， 分液， 水相以浓盐酸调节至 pH=l， 以乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相， 有机相干燥后， 浓縮干得类白色固体， 将此固体加入甲苯（20ml) 升温 溶解， 冷却析晶， 得 5. lg白色晶体 （化合物 CRMIII)), 光学纯度 99%， [a]D=+80.95， 熔点： 96-98 °C。 b) (R)-l，4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯 （IV) 的制备
50ml单口瓶中加入化合物 (R)-(m) (5g， 0.0278mol)和氯化亚砜 (25ml， 0.35mol), 回流搅拌 0.5小时， 减压蒸出过量氯化亚砜， 残留物加入正己烷 （40ml)， 回流 10分 钟， 热滤， 滤液析晶， 得无色针状晶体 （4.5g)， 熔点： 48-49°C。 c) (2R)-N-[3-(l，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺（Π) 的制备 250ml干燥反应瓶中加入 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐（V) (5.28g，
0.023mol)和丙酮 C90ml)并搅拌均匀。加入乙胺 C5ml)， 冷却下分批加入化合物 IV C4.4g， 0.022mol), 升温至回流搅拌反应 2 小时， 冷却， 反应液分别以稀盐酸、 水和碳酸氢 钠溶液洗涤， 干燥后， 减压浓縮干得 5.7g白色粉末， 熔点： 81-83°C， [a]D 28= +49.52 (C=1, CHC13), 光学纯度： 99.1%。 MS: 358[M]+H
HMNR(300MHz)与 IR数据基本同实施例 2。 实施例 5: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 ]-1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺 (II) 的制备
250ml反应瓶中将化合物 (R)-(ni) (3g)加入 20ml二氯甲烷中并搅拌溶解， 室温下 滴加 N，N-二环己基碳二亚胺 (DCC)的 20ml二氯甲烷溶液。 滴毕， 继续搅拌 10分钟， 然后滴加 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐 （V) (3.25g) 在 20ml二氯甲烷 中的溶液， 升温至回流 4-6小时。 反应完毕， 冷却， 抽滤， 二氯甲烷洗涤， 滤液浓縮 至干得粗品。 该粗品以乙醇重结晶或柱层析进行纯制， 得到纯品 3g， 熔点： 82-84°C， [a]D 28=+50.52 (C=l，CHCl3)， 光学纯度： 99.5%。
MS: 358[M]+H 。
lHMNR(300MHz): 7.024(lH,s), 6.861-6.948(4H, br), 6.693(lH,d，J=8.4Hz)， 6.476 (1H, d， J=2.8Hz), 6.301(lH,dd,Ji=8.4,2.8Hz), 5.919(2H,s), 4.533(lH,dd,Ji=11.2,2.8Hz), 4.177 (1H， dd， Ji=11.2,7.27Hz), 3.537(2H，q，J=6.0Hz)。
IR: 3392, 1658， 1536, 1493, 1190， 1036, 792, 761, 753 实施例 6: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 ]-1,4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
50ml反应瓶中将化合物 (R)-(ni) (3g)加入 10ml DMF中并搅拌溶解。 接着加入 N，N-碳酰二咪唑 （CDI) (3.44g)， 搅拌 15分钟， 然后滴加 3-(1，3-苯并二氧戊环 -5-烷氧 基)丙胺盐酸盐（3.25g)在 10ml二甲基甲酰胺 (DMF)中的溶液。 室温下搅拌过夜， 次 日加入 50ml水搅拌 2小时， 抽滤， 滤饼以 100ml二氯乙烷溶解， 接着分别以 50ml 稀盐酸和水洗涤， 干燥， 浓縮至干， 残留物以 20ml无水乙醇重结晶得 2g白色固体粉 末状纯品。 熔点： 82-84°C， [a]D 28 = +50.02 (C=l, CHC13)， 光学纯度： 99.15%。 MS: 358[M]+H。
HMNR 300MHz)与 IR数据基本同实施例 5。 实施例 7: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 ]-1,4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
250ml反应瓶中将化合物 (RMIII) ( 3g)加入至 20ml甲苯中并搅拌溶解。 室温下 滴加 DCC的 20ml甲苯溶液， 滴毕， 继续搅拌 10分钟， 然后滴加 3-(1，3-苯并二氧戊 环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐 （V) ( 3.25g) 在 20ml甲苯中的溶液， 升温至回流 3小时。 反应完毕， 冷却， 抽滤， 甲苯洗涤， 滤液浓縮至干得粗品。 该粗品以乙醇重结晶或柱 层析进行纯制， 得到纯品 3.1g， 熔点： 81-83 °C， [a]D 28 =+50.32 (C=l, CHC13), 光学纯 度： 98.4%。 MS: 358[M]+H。
HMNR 300MHz)与 IR数据基本同实施例 5。 实施例 8: (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基]- 1 , 4-苯并二噁垸 -2-甲酰胺 (II) 的制备
250ml反应瓶中将化合物 (R)-(III) ( 3g)加入至 60ml二氧六环中并搅拌溶解， 加 入 3.5ml三乙胺，冷却至 5 °C，滴加 4.8ml氯甲酸乙酯并搅拌 15分钟，然后滴加 3-(1，3- 苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙胺盐酸盐 （V) ( 3.25g) 在 40ml二氧六环中的溶液。 室温 下搅拌过夜， 次日减压浓縮干。 向残留物中加入 100ml 二氯甲烷进行溶解， 分别以 50ml稀盐酸和水洗涤， 干燥， 浓縮至干， 残留物以 10ml无水乙醇重结晶得 lg白色 固体粉末状纯品。 熔点： 80-83 °C， [a]D 28 = +49.82(C=l, CHC13), 光学纯度： 99.4%。 MS: 358[M]+H
HMNR 300MHz)与 IR数据基本同实施例 5。 实施例 9: (S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-院氧基)丙基 )-1,4-苯并二噁垸 -2-甲胺盐酸盐 (盐酸奥沙莫唑坦） （I)的制备
干燥反应瓶中加入 25ml 干燥四氢呋喃， 冰水浴冷却， 加入四氢铝锂 (0.55g， 0.015mol)， 搅拌均匀， 滴加化合物 II (5g, 0.014mol)在四氢呋喃 （25ml) 中的溶液， 然后回流过夜。 反应完毕后， 滴加 5ml水， 再加入 2N氢氧化钠溶液 (5ml)， 继续搅拌 30分钟， 抽滤， 四氢呋喃洗涤， 滤液减压浓縮干， 加入 100ml 乙酸乙酯溶解， 水洗 涤， 有机相干燥后滴加 10ml HC1/乙酸乙酯溶液，搅拌， 析出固体， 抽滤得到 3g固体。 该固体以 150ml无水乙醇精制，活性炭脱色，得到 2.3g白色固体粉末。熔点：214-216°C。 光学纯度： 99.1% (HPLC ), [a]22 D = -53.40 。 MS: 378.8[M]+H
HNMR: 9.16 (2H,m), 6.89 (5H，m)， 6.63 (1H， d， J=2.4Hz), 6.63 (1H， dd， J=7.5, 2.5 Hz), 5.95 (2H,s), 4.65(1H， dd， J=12.5, 2.3Hz), 4.02 (3H,m), 3.25 (2H,s), 2.10 (2H,m) 实施例 10: (S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烧氧基)丙基 )-1,4-苯并二噁垸 -2-甲胺盐酸盐 (盐酸奥沙莫唑坦） （I)的制备
干燥反应瓶中加入 20ml 干燥二氧六环， 冰水浴冷却， 分批加入四氢铝锂 (0.55g， 0.015mol), 搅拌均匀， 滴加化合物 II (5g, 0.014mol)在二氧六环 （18ml) 中的溶液， 然后回流过夜。 反应完毕后， 小心滴加 5ml水， 再加入 2N氢氧化钠溶液 (5ml)， 再补 加 5ml水， 继续搅拌 30分钟， 抽滤， 四氢呋喃洗涤， 滤液减压浓縮干， 加入 100ml 乙酸乙酯溶解， 水洗涤， 有机相干燥后滴加 10ml HC1/乙酸乙酯溶液， 搅拌 2小时， 抽滤得到 2.9g固体。 该固体以 150ml无水乙醇 （或 60ml甲醇） 精制， 活性炭脱色， 得到 2.1g白色固体粉末。熔点：214-216°C。光学纯度：99.1% (HPLC)，[a]22 D = -53.67 。 MS: 378.8[M]+H
HNMR: 9.16 (2H, m)， 6.89 (5H，m)， 6.63 (1H， d， J=2.4Hz), 6.63(1H, dd， J=7.5, 2.5Hz), 5.95 (2H,s), 4.65(1H， dd， J=12.5, 2.3Hz), 4.02 (3H,m), 3.25 (2H,s), 2.10(2H,m) 实施例 11 : (S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-浣氧基)丙基 )-1,4-苯并二噁垸 -2-甲胺盐酸盐 (盐酸奥沙莫唑坦） （I)的制备
干燥反应瓶中加入 25ml干燥四氢呋喃，室温下，加入硼烷-四氢呋喃络合物 (5ml)， 搅拌均匀， 滴加化合物 II(5g)在四氢呋喃 （25ml) 中的溶液， 然后回流过夜。 反应完 毕后， 滴加 15ml甲醇， 再加入 2N氢氧化钠溶液 (5ml)， 过滤， 滤液减压浓縮干， 加 入 100ml乙酸乙酯溶解，水洗涤，有机相干燥后滴加 HC1/乙酸乙酯溶液，搅拌 2小时， 抽滤， 得到 2.85g盐酸盐固体。 该固体以 100ml异丙醇精制， 活性炭脱色， 得到 1.9g 白色固体粉末。 熔点： 210-213 °C， 光学纯度： 98.5% (HPLC), [a]22 D = -52.89。 MS: 378.8[M]+H
HNMR: 9.16 (2H,m), 6.89 (5H，m)， 6.63 (1H， d， J=2.4Hz), 6.63 (1H， dd， J=7.5,
2.5Hz), 5.95 (2H,s), 4.65(1H， dd， J=12.5,2.3Hz), 4.02 (3H,m), 3.25 (2H,s), 2.10(2H,m) 实施例 12: (S)- N-(3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-浣氧基)丙基 )-1,4-苯并二噁烷 -2-甲胺盐酸盐 (盐酸奥沙莫唑坦） （I)的制备
干燥反应瓶中加入 25ml干燥二乙二醇二甲醚做溶剂，室温下加入硼氢化钠（1.2g) 和三氯化铝 （2g) 并搅拌均匀， 滴加化合物 II (5g)在二乙二醇二甲醚 （35ml) 中的溶 液， 然后回流过夜。 反应完毕后， 滴加 5ml水， 再加入 2N氢氧化钠溶液 (5ml)， 再补 加 5ml水， 继续搅拌 30分钟， 抽滤， 用二乙二醇二甲醚洗涤， 滤液减压浓縮至干， 加入 100ml 乙酸乙酯溶解， 水洗涤， 有机相干燥后滴加 HC1/乙酸乙酯溶液， 搅拌 2 小时， 抽滤得 2.7g固体。 该固体以 60ml甲醇精制， 活性炭脱色， 得到 1.5g白色固体 粉末。熔点： 213-217°C， 光学纯度： 99.1% (HPLC), [a]22 D = -53.08。 MS: 378.8[M]+H HNMR: 9.16 (2H, m)， 6.89 (5H， m)， 6.63(1H, d， J=2.4Hz), 6.63(1H, dd， J=7.5, 2.5 Hz), 5.95 (2H,s), 4.65(1H， dd, J=12.5, 2.3Hz), 4.02 (3H,m), 3.25 (2H,s), 2.10(2H，m)。

Claims

权 利 要 求 书
1、 式 （II) 表示的 (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺：
Figure imgf000016_0001
2、 制备式 （II) 表示的 (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] - 1,4-苯并二 噁烷 -2-甲酰胺的方法，
Figure imgf000016_0002
该方法包括如下步骤：
a) 在低级醇中将外消旋的 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)- 1,4-苯并二噁烷 -2- b) 使 (R)- 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸进行氯化反应， 得到 (R)-l,4-苯并二噁烷 -2-甲酰 氯； 及
c) 在碱存在和非质子溶剂中，使 (R)-l,4-苯并二噁烷 -2-甲酰氯与 3-(1,3-苯并二氧 戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐进行縮合， 得到式 (II)化合物。
3、 权利要求 2的制备方法， 其中所述低级醇为甲醇和 /或乙醇。
4、 权利要求 2的制备方法， 其中用脱氢枞胺进行所述拆分
5、 权利要求 2的制备方法， 其中 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为 1： 0.5-1 , 优选为 1： 0.5-0.8， 更优选为 1： 0.6。
6、 权利要求 2的制备方法， 其中所述氯化反应中使用二氯亚砜作为氯化剂。
7、 权利要求 2 的制备方法， 其中所述碱选自经 d-C6直链或支链烷烃、 C2-C6 直链或支链烯烃或 -C6直链或支链烷醇一取代、 二取代、 三取代或四取代的有机胺 或醇胺； 优选选自乙胺、 丙胺、 丁胺、 二乙胺、 二丙胺、 二丁胺、 三乙胺、 三丙胺、 三丁胺、 乙醇胺、 Ν,Ν-二乙基乙醇胺、 Ν,Ν-二甲基乙醇胺、 Ν,Ν-二甲基丙醇胺以及它 们的混合物； 更优选为乙胺、 二乙胺、 三乙胺、 乙醇胺或它们的混合物。
8、 权利要求 2 的制备方法， 其中所述非质子溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷 、 甲苯、 乙醚、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 丙酮以及它们的混合物； 并优选为二氯甲烷和 / 或二氯乙烷。
9、 制备式 （II) 表示的 (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二 噁烷 -2-甲酰胺的方法，
Figure imgf000017_0001
该方法包括如下步骤：
a) 在低级醇中将外消旋的 1,4-苯并二噁烷 -2-羧酸拆分为 (R)-l,4-苯并二噁烷 -2- 羧酸； 以及
b) 在縮合剂存在和非质子溶剂中，使 (R)-l,4-苯并二噁烷 -2-羧酸与 3-(1,3-苯并二 氧戊环 -5-烷氧基)丙胺或其盐进行縮合， 得到式 (II)化合物。
10、 权利要求 9所述的制备方法， 其中所述低级醇为甲醇和 /或乙醇。
11、权利要求 9所述的制备方法， 其中用脱氢枞胺进行所述拆分， 且 1,4-苯并二 噁烷 -2-羧酸与脱氢枞胺的摩尔比为 1 : 0.5-1； 优选为 1 : 0.5-0.8。
12、 权利要求 9所述的制备方法， 其中所述縮合剂选自 1,3-二环已基碳二亚胺 (DCC)、 Ν,Ν'-羰基二咪唑 （CDI)、 氯甲酸乙酯以及它们的混合物； 优选为 1,3-二环 已基碳二亚胺。
13、 权利要求 9所述的制备方法， 其中非质子溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 甲苯、 乙醚、 乙酸乙酯， 丙酮、 四氢呋喃、 二甲基甲酰胺以及它们的混合物； 优选选 自二氯甲烷、 二氯乙烷、 二甲基甲酰胺以及它们的混合物。
14、 奥沙莫唑坦或其药学上可接受盐的制备方法， 其包括如下步骤： 在惰性溶 剂中，将 (2R)-N-[3-(l,3-苯并二氧戊环 -5-烷氧基)丙基] -1,4-苯并二噁烷 -2-甲酰胺与还原 剂反应， 以及任选地添加药学上可接受的酸。
15、 权利要求 14的制备方法， 其中所述还原剂选自四氢铝锂、 硼烷 -四氢呋喃、 硼氢化钠-三氯化铝以及它们的混合物。
16、 权利要求 14的制备方法， 其中所述惰性溶剂选自乙醚、 1,4-二氧六环、 四 氢呋喃、 二乙二醇二甲醚以及它们的混合物。
17、 权利要求 14的制备方法， 其中所述酸为氯化氢气体的乙酸乙酯液。
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