NO326516B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid Download PDFInfo
- Publication number
- NO326516B1 NO326516B1 NO20013150A NO20013150A NO326516B1 NO 326516 B1 NO326516 B1 NO 326516B1 NO 20013150 A NO20013150 A NO 20013150A NO 20013150 A NO20013150 A NO 20013150A NO 326516 B1 NO326516 B1 NO 326516B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- carboxyphthalide
- reacted
- cyanophthalide
- ester
- Prior art date
Links
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 VOWKISVRIBSFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 claims 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 4-fluorophenylmagnesium halide Chemical class 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)NC(=O)C1OC(=O)C2=CC=CC=C12 JLEXJSHUYBSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 5-cyanoftalid som er et mellomprodukt anvendt ved fremstillingen av det velkjent antidepressive legemiddel citalopram, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.
Citalopram er et velkjent antidepressivt legemiddel som har vært på markedet i noen år og har den følgende struktur:
Det er en selektiv, sentralt aktiv serotonin- (5-hydroksy-tryptamin; 5-HT) gjenopptaksinhibitor, og har følgelig antidepressive virkninger. Den antidepressive virkning av forbindelsen er gjengitt i mange publikasjoner, eksempelvis J. Hyttel, Prog. Neuro- Psychopharmacol.&Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 og A. Gravern, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.
Citalopram fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 4,650,884, ifølge hvilket 5-cyanoftalid underkastes to suksessive Grignard-reaksjoner, dvs. med hen-holdsvis 4-fluorfenylmagnesiumhalogenid og N,N-dimetylami-nopropylmagnesiumhalogenid, og den resulterende forbindelse med formel underkastes en ringlukkingsreaksjon ved dehydratisering med sterk svovelsyre.
Enantiomerer av citalopram kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 4,943,590, dvs. ved å separe-re enantiomerene av mellomproduktet med formel II og utføre enantioselektiv ringlukking for å erholde den ønskede enan-tiomer.
Således er 5-cyanoftalid et viktig mellomprodukt for fremstillingen av citalopram, og det er viktig å fremstille dette materiale med en passende kvalitet, ved en egnet fremgangsmåte og på en kosteffektiv måte.
En fremgangsmåte for fremstillingen av 5-cyanoftalid er tidligere blitt beskrevet i Bull.Soc.Sei. Bretagne, 26, 1951, 35 og i Levy og Stephen, J. Chem. Soc, 1931, 867. Ved denne fremgangsmåte omdannes 5-aminoftalid til det tilsvarende 5-cyanoftalid ved diazotiering fulgt av en to-trinns reduksjonsfremgangsmåte.
Syntese av visse alkyl- og fenylnitriller fra syreklorider er beskrevet i Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508, og i Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
Selv om et antall metoder var mislykket er det funnet at 5-cyanoftalid kan fremstilles med høye utbytter ved en egnet, kosteffektiv fremgangsmåte fra 5-karboksyftalid.
Beskrivelse av Oppfinnelsen
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 5-cyanoftalid fra 5-karboksyftalid omfattende å:
a) omdanne 5-karboksyftalid til et amid med formel IV
hvor R er hydrogen eller Ci-6alkyl, og
b) deretter omsette amidet med formel IV med et dehydratiseringsmiddel, hvorved det oppnås 5-cyanoftalid
Omdannelsen av 5-karboksyftalid til amidet med formel IV kan utføres via en ester med formel VI eller et syreklorid med formel VII eller via esteren og syrekloridet:
hvor Ri er Ci-6alkyl eller fenyl. Syrekloridet erholdes passende ved behandling av 5-karboksyftalid med POCI3, PCI5eller SOCI2i fravær eller nærvær av et egnet oppløsnings-
middel, slik som toluen eller toluen omfattende en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid. Esteren erholdes ved behandling av 5-karboksyftalid med en alkohol RiOH, hvor Ri er som definert ovenfor, i nærvær av en syre, fortrinnsvis en mineralsyre eller en Lewis-syre, slik som HC1, H2SO4, POCI3, PCI5eller SOCI2. Alternativt kan esteren erholdes fra syrekloridet ved omsetning med en alkohol. Esteren med formel VI eller syrekloridet med formel VII omdannes deretter til amidet med formel IV ved amidering med ammoniakk eller et C1-6alkylamin, fortrinnsvis t-butylamin.
I hele beskrivelsen og kravene refererer C1-6alkyl seg til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med fra ett til og med seks karbonatomer, så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl og 2-metyl-l-propyl.
Dehydratiseringsmidlet som anvendes i trinn b) kan være et-hvert egnet dehydratiseringsmiddel, og det optimale middel kan lett bestemmes av fagmannen på området. Eksempler på egnede dehydratiseringsmidler er S0C12, P0C13og PC15, fortrinnsvis SOCI2.
Reaksjonen i trinn b) utføres i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som toluen, sulfolan eller hensiktsmessig acetonitril. Når reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel, anvendes 1,0 - 1,5, fortrinnsvis 1,0 - 1,2 ekvivalenter dehydratiseringsmiddel pr. ekvivalent av amidet med formel V. Dessuten, når et oppløsningsmiddel anvendes, kan en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid være nødvendig, spesielt når dehydratiseringsmidlet er SOCI2. Fortrinnsvis anvendes toluen som oppløsningsmiddel, hvis nødvendig i nærvær av en katalytisk mengde N,N-dimetyl-formamid.
Reaksjonstrinnet i trinn b) utføres ved forhøyet tempera-tur, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstempe-ratur.
Reaksjonstiden er ikke viktig og kan lett bestemmes av en fagmann på området.
5-cyanoftalid kan isoleres på vanlig måte, eksempelvis ved tilsetning av vann, filtrering og etterfølgende vasking av krystallene. Ytterligere rensning kan, hvis ønsket, utføres ved omkrystallisasjon.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er R i formel IV H eller t-butyl. Når reaksjonen i trinn a) utføres via en ester, er Ri fortrinnsvis metyl eller etyl.
I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omsettes 5-karboksyftalid med formel III med en alkohol, RiOH, fortrinnsvis etanol, i nærvær av POCI3, for å erholde den tilsvarende ester med formel VI, som deretter omsettes med ammoniakk, hvilket gir 5-karbamoylftalid, som igjen omsettes med SOCI2i toluen omfattende en katalytisk mengde N,N-dimetylformamid.
Overraskende finner nesten ingen reaksjon sted ved lakton-ringen. Følgelig oppnås det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen 5-cyanoftalid med høye utbytter, og fremgangsmåten er meget enklere enn den kjente fremgangsmåte og det anvendes mer hensiktsmessige og billigere reaktanter og be-tingelser.
5-karboksyftalid anvendt som et utgangsmateriale kan erholdes ved fremgangsmåtene beskrevet i US-patent nr. 3,607,884 eller tysk patent nr 2630927, dvs. ved å omsette en konsentrert oppløsning av tereftalsyre med formaldehyd i fly-
tende SO3eller ved elektrokjemisk hydrogenering av trimel-littsyre.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler .
Eksempel 1
Fremstilling av 5-cyanoftalid
5-klorkarbonylftalid
5-karboksyftalid (53 g, 0,3 mol) ble suspendert i toluen (200 ml)og tionylklorid (44 g, 0,6 mol). N,N-dimetylform-amid (DMF) (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og n-heptan ble tilsatt (200 ml). De dannede krystaller ble samlet opp og vasket med heptan (100 ml). Utbytte 52 g, 88 %. DSC "onset": 131°C.<1>H NMR (CDC13, 500 MHz) : 5,47 (2H, s) 8,06 (lH,d,J=7,5 Hz), 8,28 (lH,d,J=7,5 Hz), 8,3 (1H,S).<13>C NMR (CDC13, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1, 131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.
5-tert-butylkarbamy1ftalid
Metode A):
5-karboksyftalid (36 g, 0,2 mol) ble suspendert i tionylklorid (100 ml). DMF (1,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble behandlet under tilbakeløp i 1 time. Toluen (200 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (THF) (200 ml) og tilsatt til en oppløsning av tert-butylamin (31 g, 0,42 mol) i THF (200 ml) ved 5°C. Blandingen fikk bli oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann (400 ml) og de utfelte krystaller ble filtrert fra. Krystallene ble vasket med vann (100 ml). Utbytte: 41 g, 87 %. DSC "onset": 189,5°C.
Metode B):
En oppløsning av 5-klorkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) i THF (200 ml) ble tilsatt til en oppløsning av tert-butylamin (19 g, 0,25 mol) og trietylamin (26 g, 0,25 mol) i THF (200 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann (500 ml). Det dannede krystallinske materiale ble samlet opp og vasket med vann (100 ml).
Utbytte; 42,5 g, 91 %, DSC "onset": 192°C, Renhet; 99,5 %
(hplc, toppområde) .<X>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,04 (1H,S).<13>C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70.0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165,5, 170,1.
5-etoksykarbonylftalid
Metode A):
5-karboksyftalid (37 g, 0,2 mol) ble suspendert i etanol (400 ml). P0C13(10 g, 0,07 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur krystalliserte tittelforbindelsen: Krystallene ble filtrert fra og vasket med etanol (50 ml). Utbytte: 35 g, 87%. DSC "onset": 151°C.<1>R NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 4,38 (2H, q, J=7 Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (lH,d,J=7,5 Hz), 8,12 (lH,d,J=7,5 Hz). 13C NMR (DMSO-d6, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70.1, 124,0, 125,2, 128,8, 129,6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.
Metode B):
5-klorkarbonylftalid (39 g, 0,2 mol) ble suspendert i etanol (200 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Etter avkjøling ble det dannede krystallinske materiale filtrert fra og vasket med etanol (50 ml). Utbytte: 36 g, 88 %. DSC "onset" 151°C.
5-karbamylftalid
Metode A)
5-etoksykarbonylftalid (41 g, 0,2 mol) ble suspendert i ammoniakk (10 M oppløsning i metanol, 200 ml) i en trykkreak-tor. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 80°C i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på is (250 g) og pH ble justert til pH=l under anvendelse av konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 2 timer. De dannede krystaller ble filtrert fra og vasket med vann (4 x 100 ml) og tørket i vakuum. Utbytte: 33 g, 93 %. DSC "onset": 237°C,<X>HNMR (DMSO-d6, 250 MHz): 5,47 (2H, s) , 7,65 (1H, s (NH) ) , 7.92 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,06 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s(NH)).13C NMR(DMSO-d6, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.
Metode B)
5-klorkarbonylftalid (20 g, 0,1 mol) ble oppløst i THF (100 ml) og tilsatt til ammoniumhydroksid (50 ml) i isvann (300 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter og de utfelte krystaller ble filtrert fra. Krystallene ble vasket med vann (100 ml) og tørket i vakuum. Utbytte: 17,1 g, 97 %, DSC "onset": 237°C.
5-cyanoftalid
Metode A)
Tørt 5-karbamylftalid (36 g, 0,2 mol) ble suspendert i toluen (600 ml) og tionylklorid (36 g, 0,3 mol) ble tilsatt. DMF (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 75°C i 6 timer. Toluen (100 ml) ble fjernet ved destil-lasjon og den gjenværende oppløsning ble avkjølt til romtemperatur. De dannede krystaller ble filtrert fra og vasket med toluen (150 ml) og vann (100 ml). Produktet ble om-krystallisert fra toluen. Utbytte: 22 g, 80 %. DSC "onset": 203°C.
Metode B):
Tert-butylkarbamylftalid (23,3 g, 0,1 mol) ble suspendert i tionylklorid (100 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilba-keløp i 30 minutter. Toluen (100 ml) ble tilsatt, og opp-løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Tittelproduktet ble krystallisert fra eddiksyre eller toluen.
Utbytte: 15,5 g, 93 % fra toluen. DSC "onset": 203°C. Renhet: 98 % (hplc, toppområdet).
Claims (12)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-cyanoftalid omfattende a) omdannelse av 5-karboksyftalid til et amid med formel IV
hvor R er hydrogen eller Ci_6alkyl, og b) deretter omsetting av amidet med formel IV med et dehydratiseringsmiddel, hvorved det oppnås 5-cyanoftalid
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor omdannelsen av 5-karboksyftalid til amidet med formel IV utføres via en ester med formel VI:
hvor Ri er Ci_6alkyl eller fenyl, ved behandling av 5-karboksyftalid med en alkohol RiOH i nærvær av en syre og etterfølgende amidering av esteren med formel VI med ammoniakk eller et Ci-6alkylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor omdannelsen av 5-karboksyftalid til amidet med formel IV utføres via et syreklorid med formel VII:
ved behandling av 5-karboksyftalid med POCI3, PCI5eller SOCI2, og etterfølgende amidering av syrekloridet med formel VII med ammoniakk eller et Ci_6alkylamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor omdannelsen av 5-karboksyftalid til amidet med formel IV utføres via et syreklorid med formel VII og en ester med formel VI:
hvor Ri er Ci-6alkyl eller fenyl, ved behandling av 5-karboksyftalid med P0C13, PC15eller S0C12, idet det således dannede syreklorid med formel VII omsettes med en alkohol RiOH, og amidering av esteren med formel VI utføres med ammoniakk eller et Ci-6alkylamin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor den anvendte syre er en mineralsyre eller en Lewis-syre, fortrinnsvis HC1, H2S04, POCI3, PCI5, S0C12.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 4 eller 5, hvor Ri er metyl eller etyl.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 6, hvor det anvendte dehydratiseringsmiddel i trinn b) er SOCl2, POCI3eller PC15, fortrinnsvis SOCl2.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 6, hvor reaksjonen i trinn b) utføres i fravær eller nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, slik som toluen, sulfolan eller acetonitril, fortrinnsvis i toluen.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av krav 1-8, hvor det anvendte dehydratiseringsmiddel i trinn b) er S0C12, og reaksjonen utføres i toluen omfattende en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av kravene 1 - 9, hvor R er H eller tert-butyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor 5-karboksyftalidet med formel III omsettes med en alkohol RiOH, fortrinnsvis etanol eller metanol, i nærvær av POCI3, for å erholde en ester med formel VI, som deretter omsettes med ammoniakk, hvilket gir 5-karbamoylftalid, som i sin tur omsettes med S0C12til 5-cyanoftalid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor 5-karboksyftalidet med formel III omsettes med etanol i nærvær av POCI3for å erholde etylesteren med formel VI, som deretter omsettes med ammoniakk i metanol, hvilket gir 5-karbamoylfta-lid, som i sin tur omsettes med S0C12til 5-cyanoftalid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199801718 | 1998-12-23 | ||
| PCT/DK1999/000728 WO2000039112A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-22 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20013150D0 NO20013150D0 (no) | 2001-06-22 |
| NO20013150L NO20013150L (no) | 2001-08-20 |
| NO326516B1 true NO326516B1 (no) | 2008-12-22 |
Family
ID=8107494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20013150A NO326516B1 (no) | 1998-12-23 | 2001-06-22 | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6392060B2 (no) |
| EP (1) | EP1140886B1 (no) |
| JP (1) | JP2002533450A (no) |
| KR (1) | KR100454008B1 (no) |
| CN (1) | CN1149208C (no) |
| AR (1) | AR019791A1 (no) |
| AT (1) | ATE236145T1 (no) |
| AU (1) | AU764161B2 (no) |
| BG (1) | BG64986B1 (no) |
| BR (1) | BR9916955A (no) |
| CA (1) | CA2356188C (no) |
| CZ (1) | CZ300408B6 (no) |
| DE (1) | DE69906580T2 (no) |
| DK (1) | DK1140886T3 (no) |
| EA (1) | EA003057B1 (no) |
| ES (1) | ES2195644T3 (no) |
| HK (1) | HK1043130B (no) |
| HU (1) | HUP0104856A3 (no) |
| IL (1) | IL143422A0 (no) |
| IS (1) | IS2261B (no) |
| IT (1) | IT1315269B1 (no) |
| NO (1) | NO326516B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512073A (no) |
| PL (1) | PL203275B1 (no) |
| PT (1) | PT1140886E (no) |
| SI (1) | SI1140886T1 (no) |
| SK (1) | SK285530B6 (no) |
| TR (1) | TR200101796T2 (no) |
| UA (1) | UA70979C2 (no) |
| WO (1) | WO2000039112A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200104262B (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1321464A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | ICROM S.p.A. | Process for the preparation of 5-cyanophthalide and intermediates useful therein |
| WO2004083197A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| EP1777221A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-25 | Adorkem Technology SpA | Process for the preparation of 5-cyanophthalide starting from 5-carboxyphthalide |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (no) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-12-22 CZ CZ20012335A patent/CZ300408B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AU AU17742/00A patent/AU764161B2/en not_active Ceased
- 1999-12-22 NZ NZ512073A patent/NZ512073A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 SI SI9930278T patent/SI1140886T1/xx unknown
- 1999-12-22 CN CNB998150002A patent/CN1149208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 PT PT99960958T patent/PT1140886E/pt unknown
- 1999-12-22 BR BR9916955-0A patent/BR9916955A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 EP EP99960958A patent/EP1140886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 UA UA2001064498A patent/UA70979C2/uk unknown
- 1999-12-22 WO PCT/DK1999/000728 patent/WO2000039112A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-22 JP JP2000591023A patent/JP2002533450A/ja active Pending
- 1999-12-22 TR TR2001/01796T patent/TR200101796T2/xx unknown
- 1999-12-22 SK SK896-2001A patent/SK285530B6/sk unknown
- 1999-12-22 IL IL14342299A patent/IL143422A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 AT AT99960958T patent/ATE236145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 KR KR10-2001-7007686A patent/KR100454008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 DE DE69906580T patent/DE69906580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 ES ES99960958T patent/ES2195644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-22 HU HU0104856A patent/HUP0104856A3/hu unknown
- 1999-12-22 EA EA200100696A patent/EA003057B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 CA CA002356188A patent/CA2356188C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-22 DK DK99960958T patent/DK1140886T3/da active
- 1999-12-22 PL PL348608A patent/PL203275B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AR ARP990106726A patent/AR019791A1/es active IP Right Grant
- 1999-12-23 IT IT1999MI002696A patent/IT1315269B1/it active
-
2001
- 2001-05-22 IS IS5952A patent/IS2261B/is unknown
- 2001-05-24 ZA ZA200104262A patent/ZA200104262B/en unknown
- 2001-06-22 US US09/888,067 patent/US6392060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-22 NO NO20013150A patent/NO326516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 BG BG105655A patent/BG64986B1/bg unknown
-
2002
- 2002-07-05 HK HK02105040.7A patent/HK1043130B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| BG64823B1 (bg) | Метод за получаването на циталопрам | |
| NO327719B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av citalopram, samt mellomprodukter for fremstilling av det samme | |
| NO326532B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanoftalid | |
| CA2397270C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| JP2002114770A (ja) | シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 | |
| MXPA01005674A (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |