PL203275B1

PL203275B1 - Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu

Info

Publication number: PL203275B1
Application number: PL348608A
Authority: PL
Inventors: Hans Petersen; Nielsen Poul Dahlberg
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2009-09-30
Also published as: AR019791A1; SK8962001A3; EA003057B1; BR9916955A; KR100454008B1; CA2356188A1; NO326516B1; PT1140886E; UA70979C2; EP1140886A1; BG105655A; NO20013150L; IL143422A0; BG64986B1; AU1774200A; ITMI992696A0; DE69906580T2; ZA200104262B; CZ20012335A3; PL348608A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, który jest związkiem pośrednim, stosowanym do wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu.

Citalopram jest dobrze znanym lekiem antydepresyjnym, obecnym od kilku lat na rynku, i ma następujący wzór:

Jest to selekt5rwny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiada działanie antydepresyjne. Czynność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987, 75, 478-486.

Citalopram wytwarza się sposobem opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4650884, zgodnie z którym 5-cyjanoftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym, a otrzymany związek o wzorze

poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego.

Enancjomery citalopramu można otrzymać sposobem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4943590, to jest przez rozdział enancjomerów związku pośredniego o wzorze II i enancjoselektywne zamknięcie pierścienia, z wytworzeniem żądanego enancjomeru.

Tak więc, 5-cyjanoftalid jest ważnym półproduktem do wytwarzania citalopramu i jest ważne wytwarzanie tej substancji o odpowiedniej czystości, dogodnym i tanim sposobem.

Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu opisano w Bull. Chem. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 oraz w Levy i Stephen, J. Chem. Soc, 1931, 867. Sposobem tym 5-aminoftalid przekształca się w odpowiadający 5-cyjanoftalid przez diazowanie, a następnie reakcję z CuCN. 5-Aminoftalid otrzymano z 4-aminoftalimidu w dwuetapowej procedurze redukcji.

Syntezę pewnych alkilo- i fenylonitryli z chlorków kwasowych opisano w Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 i w Tetrahedron, 1998, 54, 9281.

Jakkolwiek wiele innych sposobów zawiodło, to okazało się, że 5-cyjanoftalid można otrzymać z wysoką wydajnoś cią za pomocą dogodnej i taniej procedury, wychodzą c z 5-karboksyftalidu.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu z 5-karboksyftalidu, polegający na:

a) konwersji 5-karboksyftalidu do amidu o wzorze IV

PL 203 275 B1

w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową; przy czym konwersję prowadzi się:

(i) albo poprzez ester o wzorze VI

w którym R1 oznacza grupę C1-6-alkilową lub fenylową , przez dział anie na 5-karboksyftalid alkoholem R1OH w obecności kwasu i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą;

(ii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII:

przez działanie na 5-karboksyftalid POCI3, PCI5 lub SOCI2, i następnie amidowanie chlorku kwasowego o wzorze VII amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą;

(iii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII i ester o wzorze VI:

w którym R1 oznacza grupę C1-6-alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid POCI3, PCI5 lub SOCI2, reakcję tak utworzonego chlorku kwasowego o wzorze VII z alkoholem R1OH i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą; i

b) następnie reakcji amidu o wzorze IV z czynnikiem odwadniającym z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu o wzorze V

PL 203 275 B1

Konwersję 5-karboksyftalidu w amid o wzorze IV można prowadzić ester o wzorze VI, albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII, albo poprzez ester i chlorek kwasowy:

przy czym R1 oznacza grupę C1-6-alkilową lub fenylową. Chlorek kwasowy dogodnie otrzymuje się przez działanie na 5-karboksyftalid POCI3, PCI5 lub SOCI2 bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub toluen zawierający katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu. Ester otrzymuje się przez działanie na 5-karboksyftalid alkoholem R1OH, gdzie R1 ma znaczenia podane powyżej, w obecności kwasu, korzystnie kwasu mineralnego lub kwasu Lewisa, takiego jak HCl, H2SO4, POCI3, PCI5 lub SOCI2. Alternatywnie, ester można otrzymać z chlorku kwasowego przez reakcję z alkoholem. Ester o wzorze VI lub chlorek kwasowy o wzorze VII przekształca się następnie w amid o wzorze IV przez amidowanie amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą, korzystnie t-butyloaminą.

W opisie i zastrzeżeniach określenie grupa C1-6-alkilowa odnosi się do rozgałęzionych lub nierozgałęzionych grup alkilowych, mających od jednego do sześciu atomów węgla, włącznie, takich jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2,2-dimetylo-1-etyl i 2-metylo-1-propyl.

Jako środek odwadniający w etapie (b) można stosować dowolny odpowiedni środek odwadniający, a optymalny środek może łatwo ustalić specjalista. Przykładami odpowiednich środków odwadniających są SOCI2, POCI3 i PCI5, korzystnie SOCI2.

Reakcję w etapie (b) prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub dogodnie acetonitryl. Gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, stosuje się 1,0-1,5, korzystnie 1,0-1,2 równoważnika środka odwadniającego na równoważnik amidu o wzorze V. Ponadto, jeśli stosuje się rozpuszczalnik, może być potrzebna katalityczna ilość N,N-dimetyloformamidu, w szczególności kiedy jako środek odwadniający stosuje się SOCI2. Korzystnie, stosuje się toluen jako rozpuszczalnik, w razie potrzeby w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu.

Reakcję w etapie (b) prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

Czas reakcji nie jest ważny i może być łatwo ustalony przez fachowca.

5-Cyjanoftalid można wyodrębnić w sposób typowy, na przykład przez dodanie wody, filtrację i następnie przemycie kryształów. W razie potrzeby można przeprowadzić dodatkowe oczyszczanie przez rekrystalizację.

W korzystnym wykonaniu sposobu wedł ug wynalazku, R we wzorze IV oznacza H lub t-butyl. Kiedy reakcję w etapie (a) prowadzi się poprzez ester, R1 korzystnie oznacza metyl lub etyl.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z alkoholem R1OH, korzystnie etanolem, w obecności POCI3, otrzymując odpowiadający ester o wzorze VI, który nastę pnie poddaje się reakcji z amoniakiem z wytworzeniem 5-karbamoiloftalidu, który z kolei poddaje się reakcji z SOCI2 w toluenie, zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu.

Zaskakujące jest, że praktycznie wcale nie przebiega reakcja na pierścieniu laktonowym. Zgodnie z tym sposobem według wynalazku 5-cyjanoftalid otrzymuje się z wysoką wydajnością i sposobem bardziej dogodnym niż sposoby znane, przy zastosowaniu bardziej dogodnych i tańszych reagentów i warunków.

5-Karboksyftalid stosowany jako substrat można otrzymać sposobami opisanymi w patencie USA nr 3607884 lub patencie niemieckim nr 2630927, to jest przez reakcję stężonego roztworu kwasu tereftalowego z formaldehydem w ciekłym SO3 lub przez elektrochemiczne uwodornianie kwasu trimelitowego.

PL 203 275 B1

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady.

Wytwarzanie 5-cyjanoftaIidu

5-Chlorokarbonyloftalid

5-Karboksyftalid (53 g, 0,3 moli) zawieszono w toluenie (200 ml) i chlorku tionylu (44 g, 0,6 moli). Dodano N,N-dimetyloformamid (DMF) (1 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano n-heptan (200 ml). Utworzone kryształy zebrano i przemyto heptanem (100 ml). Wydajność 52 g, 88%. Temperatura początku przemiany w DSC: 131°C.

¹H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 5,47 (2H, s), 8,06 (IH, d, J=7,5Hz), 8,28 (1H, d, J=7,5Hz), 8,3 (1H, s). ¹³C-NMR (CDCI3, 125 MHz): 69,4, 125,1, 126,1,

131,1, 131,6, 137,8, 146,6, 167,4, 169,0.

5-tert-Butylokarbamyloftalid

Metoda A

5-Karboksyftalid (36 g, 0,2 moli) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Dodano DMF (1,5 ml) i ogrzewano mieszanin ę do wrzenia przez 1 godzinę . Dodano toluen (200 ml) i odparowano rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (200 ml) i dodano do roztworu tert-butyloaminy (31 g, 0,42 moli) w THF (200 ml) w temperaturze 5°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie wylano mieszaninę reakcyjną do wody z lodem (400 ml) i odsączono wytrącone kryształy. Kryształy przemyto wodą (100 ml). Wydajność: 41 g, 87%. Temperatura początku przemiany w DSC: 189,5°C.

Metoda B.

Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 moli) w THF (200 ml) dodano do roztworu tert-butyloaminy (19 g, 0,25 moli) i trietyloaminy (26 g, 0,25 moli) w THF (200 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (500 ml). Utworzoną krystaliczną substancję zebrano i przemyto wodą (100 ml). Wydajność 42,5 g, 91%. Temperatura początku przemiany w DSC: 192°C. Czystość: 99,5% (hplc, pole powierzchni pod pikiem).

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,4 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,04 (1H, s). ¹³C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 28,5, 51,2, 70,0, 122,0, 124,6, 126,6, 128,2, 141,3, 147,2, 165.5, 170,1.

5-Etoksykarbonyloftalid

Metoda A

5-Karboksyftalid (37 g, 0,2 moli) zawieszono w etanolu (400 ml). Wkroplono POCI3 (10 g, 0,07 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wykrystalizował tytułowy związek. Kryształy odsączono i przemyto etanolem (50 ml). Wydajność: 35 g, 87%. Temperatura początku przemiany w DSC: 151°C.

¹H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,48 (2H, s), 7,95 (1H, d, J=7,5Hz), 8,12 (1H, d, J=7,5Hz).

¹³C-NMR (DMSO-d6, 62,5 MHz): 14,5, 61,5, 70,1, 124,0, 125,2, 128,8, 129.6, 134,8, 147,6, 164,9, 169,8.

Metoda B.

5-Chlorokarbonyloftalid (39 g, 0,2 moli) zawieszono w etanolu (200 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 15 minut. Po ochłodzeniu utworzoną krystaliczną substancję odsączono i przemyto etanolem (50 ml). Wydajność: 36 g, 88%. Temperatura początku przemiany w DSC: 151°C.

5-Karbamyloftalid

Metoda A

5-Etoksykarbonyloftalid (41 g, 0,2 moli) zawieszono w amoniaku (10 M roztwór w metanolu, 200 ml) w reaktorze ciśnieniowym. Utrzymywano temperaturę reakcji 80°C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano na lód (250 g) i ustawiono pH na pH=1, stosując stężony kwas chlorowodorowy. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Utworzone kryształy odsączono i przemyto wodą (4x100 ml) i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 33 g, 93%. Temperatura początku przemiany w DSC: 237°C. ¹H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 5,47 (2H, s), 7,65 (1H, s(NH)), 7,92 (1H, J=7,5Hz), 8,06 (1H, d, J=7,5Hz), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s(NH)). ¹³C-NMR (DMSO-d6, 62,5 MHz): 70,0, 122,2, 124,9, 127,2, 128,2, 139,7, 147,4, 167,1, 170,1.

PL 203 275 B1

Metoda B

5-Chlorokarbonyloftalid (20 g, 0,1 moli) rozpuszczono w THF (100 ml) i dodano do wodorotlenku amonu (50 ml) w wodzie z lodem (300 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i wytrącone kryształy odsączono. Kryształy przemyto wodą (100 ml) i wysuszono pod próżnią. Wydajność: 17,1 g, 97%. Temperatura początku przemiany w DSC: 237°C.

5-Cyjanoftalid

Metoda A

Suchy 5-karbamyloftalid (36 g, 0,2 moli) zawieszono w toluenie (600 ml) i dodano chlorek tionylu (36 g, 0,3 moli). Dodano DMF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Usunięto toluen (100 ml) przez destylację, a pozostały roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Utworzone kryształy odsączono i przemyto toluenem (150 ml) i wodą (100 ml). Produkt rekrystalizowano z toluenu. Wydajność: 22 g, 80%. Temperatura początku przemiany w DSC: 203°C.

Metoda B.

Tert-butylokarbamyloftalid (23,3 g, 0,1 moli) zawieszono w chlorku tionylu (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Dodano toluen (100 ml) i usunięto rozpuszczalniki pod próżnią. Tytułowy produkt krystalizowano z kwasu octowego lub toluenu.

Wydajność 15,5 g, 93% z toluenu. Temperatura początku przemiany w DSC: 203°C. czystość: 98% (hplc, pole powierzchni pod pikiem).

Claims

1. Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, znamienny tym, że przeprowadza się: (a) konwersję 5-karboksyftalidu o wzorze III do amidu o wzorze IV w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-6-alkilową, przy czym konwersję prowadzi się :

(i) albo poprzez ester o wzorze VI w którym R1 oznacza grupę C1-6-alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid alkoholem R1OH w obecności kwasu i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą;

(ii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII:

PL 203 275 B1 przez działanie na 5-karboksyftalid POCI3, PCI5 lub SOCI2, i następnie amidowanie chlorku kwasowego o wzorze VII amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą;

(iii) albo poprzez chlorek kwasowy o wzorze VII i ester o wzorze VI:

w którym R1 oznacza grupę C1-6-alkilową lub fenylową, przez działanie na 5-karboksyftalid POCI3, PCI5 lub SOCI2, reakcję tak utworzonego chlorku kwasowego o wzorze VII z alkoholem R1OH i następnie amidowanie estru o wzorze VI amoniakiem lub C1-6-alkiloaminą;

(b) następnie reakcję amidu o wzorze IV z czynnikiem odwadniającym z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu o wzorze V

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (a)(i) stosuje się kwas mineralny lub kwas Lewisa, korzystnie HCl, H2SO4, POCI3, PCI5, lub SOCI2.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R1 oznacza metyl lub etyl.

4. Sposób według 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający w etapie (b) stosuje się POCI3, PCI5 lub SOCI2, korzystnie SOCI2.

5. Sposób według 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, że reakcję w etapie (b) prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub acetonitiyl, korzystnie w toluenie.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający w etapie (b) stosuje się SOCI2, i reakcję prowadzi się w toluenie zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu.

7. Sposób według 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R oznacza H lub tert-butyl.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z alkoholem R1OH, korzystnie etanolem lub metanolem, w obecności POCI3, z wytworzeniem estru o wzorze VI, który nastę pnie poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymują c 5-karbamoiloftalid, który z kolei poddaje się reakcji z SOCI2 z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że 5-karboksyftalid o wzorze III poddaje się reakcji z etanolem, w obecności POCI3, z wytworzeniem estru o wzorze VI, który następnie poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując 5-karbamoiloftalid, który z kolei poddaje się reakcji z SOCl2 z wytworzeniem 5-cyjanoftalidu.