PL198024B1

PL198024B1 - Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu

Info

Publication number: PL198024B1
Application number: PL350803A
Authority: PL
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2008-05-30
Also published as: DK1173431T4; US6849749B2; ITMI991580A1; US20020040153A1; NO327719B1; WO1999030548A3; AR018204A1; DK1173431T3; DE69907037T2; DE69907037T3; CN1142926C; JP3798940B2; EP1173431A2; ES2195554T3; HK1048122B; EP1173431B1; EP1173431B2; SI1173431T2; SK285604B6; CZ20013693A3

Abstract

1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, ze obejmuje etapy, w których: a) zwi azek o wzorze IV w którym R oznacza grup e o wzorze, w którym R1 i R2 s a niezale znie wybrane spo- sród grup alkilowych C 1 -C 4 , albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz a grup e morfolinylow a, poddaje si e redukcyjnej hydrolizie przez redukcj e grupy R i nast epnie dzia lanie H 2 O, i b) otrzyman a 5-formylow a pochodn a o wzorze V przekszta lca si e w odpowiadaj ac a pochodn a 5-cyjanow a, czyli citalopram który wydziela si e jako zasad e albo jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego leku przeciwdepresyjnego, citalopramu, 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu, oraz nowe związki pośrednie, mające zastosowanie w tym spoiw sobie.

Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, który obecny jest w handlu od wielu lat, i ma następujący wzór:

Jest on selektywnym, działającym ośrodkowo inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT), zatem posiada aktywność przeciwdepresyjną. Aktywność przeciwdepresyjna związku została ujawniona w kilku publikacjach, na przykład, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ujawniono następnie, że związek działa również w leczeniu demencji i zaburzeń naczyniowo-mózgowych, EP-A 474580.

Citalopram został ujawniony pierwszy raz w DE 2 657 271, odpowiadającym US 4 136 193. To zgłoszenie patentowe opisuje wytwarzanie citalopramu jednym sposobem i w ogólnym zarysie wskazuje kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.

Według opisanego sposobu, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako odczynnika kondensującego. Związek wyjściowy wytwarza się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w reakcji z cyjankiem miedziawym.

W sposobie, który wskazany jest jedynie w ogólnym zarysie, citalopram może być otrzymany przez zamknięcie pierścienia związku:

w obecności odczynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu przez dwie kolejne reakcje Grignarda, to jest, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezu i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezu.

Nowy i nieoczekiwany sposób wytwarzania citalopramu oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie USA nr 4 650 884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze:

PL 198 024 B1

poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia przez dehydratację za pomocą mocnego kwasu siarkowego w celu uzyskania citalopramu. Związek pośredni o wzorze III wytwarza się z 5-cyjanoftalidu przez dwie kolejne reakcje Grignarda, to jest, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezu i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezu.

Dalsze sposoby ujawnione są w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 98019511, WO 98019512 i WO 98019513. WO 98019512 i WO 98019153 opisują sposoby, w których 5-amino, 5-karboksy albo 5-(sec-aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu uzyskanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 98019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się procesowi zamknięcia pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, którą alkiluje się halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu otrzymania citalopramu.

Wreszcie, sposoby uzyskania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawnione są w patencie USA nr 4 943 590, z którego wynika również, że zamknięcie pierścienia związku pośredniego o wzorze III może być przeprowadzone przez labilny ester za pomocą zasady.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że citalopram może być wytworzony nowym, korzystnym i bezpiecznym sposobem, przy użyciu dogodnych związków wyjściowych.

Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania citalopramu, polegający na tym, że obejmuje etapy, w których:

a) związek o wzorze IV

alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową, poddaje się redukcyjnej hydrolizie przez redukcję grupy R i następnie działanie H2O, i

b) otrzymaną 5-formylową pochodną o wzorze V

PL 198 024 B1

przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram:

który wydziela się jako zasadę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

W innym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek przejściowy o powyższym wzorze V, oraz jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu.

W dalszym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek przejściowy do wytwaR2 o \ /i

W“\ rzania citalopramu o powyższym wzorze IV, w którym R oznacza grupę o wzorze, r/ \ , w którym R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową, oraz jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu.

Korzystnie R1 i R2 oznaczają grupy metylowe.

Związek o wzorze IV może być stosowany w postaci enancjomeru S.

W opisie i zastrzeżeniach, wyrażenie grupa alkilowa C--C4 odnosi się do rozgałęzionej albo prostej grupy alkilowej zawierającej od jednego do czterech atomów węgla włącznie, takiej jak grupa metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa, 2,2-dimetylo-1-etylowa i 2-metylo-1-propylowa.

„Hydroliza redukcyjna oznacza proces redukcji grupy R, po której przeprowadza się działanie H2O, prowadzące do powstania grupy aldehydowej.

W korzystnym wykonaniu wynalazku stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony przez zamknięcie pierścienia odpowiadającego związku o wzorze VI:

PL 198 024 B1

Korzystnie, związek o wzorze VI otrzymuje się z odpowiadającej 5-R-podstawionej pochodnej ftalidowej przez dwie kolejne reakcje Grignarda, czyli odpowiednio z odczynnikiem Grignarda 4-halogenofluorofenylowym i odczynnikiem Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylopropyloaminowym.

Redukcyjną hydrolizę związku o wzorze IV prowadzi się dogodnie przez redukcję związku o wzorze IV za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego, takiego jak odczynnik zawierający ^glin a^lbo όόη do^drne DibakH supierwo^rek ΜΑΗ^4, BH⁴'(Li⁺, ^Na+ atoo ^K+) itp., a nas^tępNe dodanie H₂O. We wszystkich przypadkach redukcję przeprowadza się w ściśle kontrolowanych warunkach, korzystnie w temperaturze około 0°C.

Przekształcenie pochodnej 5-formylowej o wzorze V w citalopram przeprowadza się przez przekształcenie grupy formylowej w oksym albo podobną grupę w reakcji z odczynnikiem o wzorze R3-X-NH₂, w którym R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową albo heteroarylową, a X oznacza O, N albo S, po czym dehydratację przy użyciu zwykłego odczynnika dehydratującego, na przykład chlorku tionylu, bezwodnika octowego/pirydyny, pirydyny/HCl albo pięciotlenku fosforu. Korzystnym odczynnikiem o wzorze R3-X-NH2 jest hydroksyloamina i związki, w których R3 oznacza grupę alkilową albo arylową, a X oznacza N lub O.

Zamknięcie pierścienia związku o wzorze VI może być dokonane za pomocą kwasu albo przez ester labilny, za pomocą zasady. Kwasowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się przy użyciu kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy albo fosforowy, albo kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy albo trifluorooctowy. Zasadowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się przez labilny ester, taki jak ester metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluoroacetylowy albo trifluorometanosulfonylowy, z dodaniem zasady, takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina albo pirydyna itp. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie z chłodzeniem, zwłaszcza w temperaturze około 0°C i korzystnie w jednym naczyniu reakcyjnym, czyli na drodze estryfikacji z jednoczesnym dodaniem zasady. Przed kolejną reakcją związek pośredni o wzorze VI może być rozdzielony na enancjomery, przez co otrzymuje się enancjomer, z którego wytwarza się S-citalopram.

Odczynnikami Grignarda 4-halogeno-fluorofenylowe, które mogą być zastosowane do wytworzenia związku o wzorze VI, są halogenki magnezu, takie jak chlorek, bromek albo jodek. Korzystnie stosuje się bromek magnezu. Odczynnikami Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylopropyloaminowe, które mogą być zastosowane, są halogenki magnezu, takie jak chlorek, bromek albo jodek. Korzystnie obie reakcje przeprowadza się kolejno bez izolowania związku pośredniego.

Inne warunki reakcji, rozpuszczalniki itp., są konwencjonalne dla takich reakcji i mogą zostać łatwo określone przez specjalistę w tej dziedzinie.

5-R-podstawione ftalidowe związki wyjściowe, stosowane w reakcjach Grignarda, mogą być wytworzone z 5-chlorokarbonyloftalidu w reakcji z odpowiednimi związkami aminowymi.

Następnie, 5-chlorokarbonyloftalid może być wytworzony z 5-karboksyftalidu w reakcji z chlorkiem tionylu. 5-karboksyftalid jest dostępny w handlu i może być wytworzony dobrze znanymi sposobami (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35).

Związek o wzorze ogólnym I może być wyodrębniony jako wolna zasada albo jako jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Jako sole addycyjne z kwasami, zastosowane mogą być sole wytworzone z kwasami organicznymi albo nieorganicznymi. Przykładami takich organicznych soli są sole z kwasami maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, bursztynowym, szczawiowym, bismetylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzoenosulfonowym i teofilinooctowym, jak również z 8-halogenoteofilinami, na przykład 8-bromoteofiliną. Przykładami soli nieorganicznych są sole z kwasami solnym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym.

Sole addycyjne z kwasami mogą być wytworzone sposobami znanymi w tej dziedzinie. Zasadę poddaje się reakcji albo z wyliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszalnym z wodą, takim jak aceton albo etanol, po czym izoluje się sól przez zatężenie i schłodzenie, albo z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku niemieszalnym z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu albo dichlorometan, gdzie sól wydziela się samorzutnie.

PL 198 024 B1

P r z y k ł a d y

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady

P r z y k ł a d 1

5-(4-morfolilokarbonylo)ftalid.

Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 mola) w THF (400 ml) dodaje się do roztworu morfoliny (22 g, 0,25 mola) i trietyloaminy (26 g, 0,25 mola) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę do dojścia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelewa się następnie do wody z lodem (500 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH roztworu doprowadza do wartości pH=2. Roztwór schładza się do 5°C, odsącza wytrącone kryształy i przemywa się wodą (100 ml).

Wydajność 38,0 g, 78%. przemiana DSC: 83°C i 107°C. Czystość: 99,6% (hplc, powierzchnia piku).

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,5 Hz).

⁵C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.

Analiza elementarna: wyliczono dla C13H13O4N1; C, 63,15: H, 5,30: N, 5,66.

Znaleziono C, 62,94: H, 5,52: N, 5,53.

P r z y k ł a d 2

5-(N,N-dimetylokarbamylo)ftalid.

Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (32 g, 0,16 mola) w THF (300 ml) dodaje się do dimetyloaminy (40% obj. w wodzie, 300 ml) i lodu (100 g). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i wytrącone kryształy odsącza się w temperaturze 5°C i przemywa wodą (100 ml).

Wydajność 30,0 g, 90 %. przemiana DSC: 154°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz).

⁵C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1, 147,6, 169,0, 170,1.

Analiza elementarna: wyliczono dla C11H11O3N1, C, 64,38: H, 5,40: N, 6,83.

Znaleziono C, 64,17: H, 5,44: N, 6,61.

P r z y k ł a d 3

5-(1-Hydroksy-2-metyloprop-2-ylo)karbamyloftalid.

Metoda A): Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 mola) w THF (400 ml) dodaje się do roztworu 2-amino-2-metylopropan-1-olu (22,3 g, 0,25 mola) i trietyloaminy (26 g, 0,25 mola) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę i ociepla się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelewa się następnie do lodowatej wody (500 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pH roztworu doprowadza się do wartości pH=2. Roztwór schładza się do temperatury 5°C i zostawia na noc. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa zimną wodą (100 ml).

Wydajność 34,0 g, 68%. przemiana w DSC: 165°C. Czystość: 99,7% (hplc, powierzchnia piku).

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H,s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s).

⁵C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.

Analiza elementarna: wyliczono dla C13H1₅O4N1; C, 62,64: H, 6,07: N, 5,62.

Znaleziono C, 62,37: H, 6,13: N, 5,53.

Metoda B): 5-Etoksykarbonyloftalid (82 g, 0,4 mola) dodaje się do roztworu 2-amino-2-metylopropan-1-olu (44,6 g, 0,5 mola) w toluenie (100 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po schłodzeniu tytułowy związek odsącza się i rekrystalizuje z gorącego toluenu.

Wydajność 85,0 g, 85%. Czystość: 95,0% (hplc, powierzchnia piku).

P r z y k ł a d 4

Szczawian 5-(4-morfolilokarbonylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezu, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (31 g, 0,17 mola) i wiórków magnezu (6 g, 0,24 mola) w suchym THF (100 ml), dodaje się kroplami do zawiesiny 5-(4-morfolilokarbonylo)ftalidu (36 g, 0,15 mola) w suchym THF (150 ml). Temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C.

PL 198 024 B1

Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.

Drugi roztwór Grignarda wytworzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (22,3 g, 0,17 mola) i wiórków magnezu (6 g, 0,24 mola) w suchym THF (150 ml) dodaje się do mieszaniny reakcyjnej. Podczas dodawania temperaturę utrzymuje się poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, mieszając.

Mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodowatej wody (300 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się dichlorometan (300 ml) i fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (2x100 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahuje się 2 M HC1 (2x100 ml). Do fazy wodnej dodaje się 4M NaOH (100 ml) do pH o wartości 9 albo wyższej. Warstwę wodną ekstrahuje się DCM (400 ml), a fazę organiczną przemywa się wodą (100 ml), solanką (50 ml) i suszy MgSO4 (20 g).

Do fazy organicznej dodaje się trietyloaminę (20 g, 0,2 mola) i roztwór schładza się do temperatury 5°C. Kroplami dodaje się chlorek metanosulfonylu (12 g, 0,11 mola) w DCM (100 ml) po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się na l godzinę, mieszając. Mieszaninę reakcyjną przemywa się 0,1 M NaOH (2x100 ml), fazę organiczną suszy się (MgSO4, 10 g) i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszcza się w acetonie (100 ml) i traktuje bezwodnym kwasem szczawiowym (13,5 g, 0,15 mola) rozpuszczonym w acetonie (100 ml). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc po czym odsącza się wytrącony szczawian.

Wydajność: 19 g, 26%. przemiana w DSC 166°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz), 7,52- 7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz J=1,2 Hz).

Analiza elementarna: wyliczono dla C2₄H2₉N₁F₁O3-1,1C₂H₂O₄; C, 61,52: H, 6,15: N, 5,48.

Znaleziono C, 61,53: H, 6,22: N, 5,40.

P r z y k ł a d 5

Szczawian 5-(N,N-dimetylokarbamylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.

Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezu, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (16,5 g, 0,09 mola) i wiórków magnezu (3 g, 0,12 mola) w suchym THF (50 ml), dodaje się kroplami do zawiesiny 5-N,N-dimetylokarbamyloftalidu (16,5 g, 0,08 mola) w suchym THF (50 ml). Temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.

Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się drugi roztwór Grignarda wytworzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (12 g, 0,09 mola) i wiórków magnezu (3 g, 0,12 mola) w suchym THF (50 ml). Podczas dodawania utrzymuje się temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszając.

Mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodowatej wody (100 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się dichlorometan (100 ml) i fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (2x50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahuje się 2M HCl (2x100 ml). Do fazy wodnej dodaje się 4M NaOH (100 ml) i do pH o wartości 9 albo wyższej. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (200 ml), a fazę organiczną przemywa się wodą (50 ml), solanką (50 ml) i suszy MgSO4 (20 g). Dichlorometan odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanego materiału dodaje się DCM (250 ml) i trietyloaminę (20 g, 0,2 mola). Roztwór schładza się do 5°C. Kroplami dodaje się chlorek metanosulfonylu (18 g, 0,16 mola), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się mieszając na jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemywa się 0,1 M NaOH (2x100 ml), fazę organiczną suszy się (MgSO4, 10 g) i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność: 16,5 g, 69%.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz). Szczawian wytrąca się z acetonu.

PL 198 024 B1

P r z y k ł a d 6

5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran.

Amid z przykładu 4 (0,025 mola) rozpuszcza się w toluenie (100 ml). Roztwór schładza się do 0°C. Dodaje się kroplami Dibal-H (30 ml, 1M roztwór w toluenie, 0,03 mola) utrzymując temperaturę 0°C. Odstawia się chłodzenie i roztwór miesza się przez kolejne 2 godziny. Dodaje się ostrożnie lodowatą wodę (5 g) i miesza przez 30 min. Dodaje się K2CO3 (20 g) i kontynuuje mieszanie przez 10 min. Zawiesinę przesącza się i fazę organiczną przemywa się wodą (30 ml). Toluen odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) jako klarowny olej. Wydajność: 7 g, 88%.

Szczawian wytrąca się z acetonu: przemiana w DSC: 128°C.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).

Analiza elementarna: wyliczono dla C2oH22NiFiO2'1,2C₂H₂O4 C, 61,79: H, 5,65: N, 3,22.

Znaleziono C, 61,62: H, 5,86: N, 3,45.

P r z y k ł a d 7

Oksym 5-formylo-1-(3-dimetyloaminopro>pylo)-1-(4-fluorOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.

5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (33 g, 0,1 mola) rozpuszcza się w EtOH (150 ml). Dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (14 g, 0,2 mola) w wodzie (150 ml) i pH doprowadza do wartości pH=10 stosując NaOH (28% aq). Mieszaninę miesza się przez 14 godzin. EtOH usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje EtOAc (200 ml) i wodę (100 ml), po czym rozdziela się fazy. Odparowanie rozpuszczalników z fazy organicznej daje oksym w postaci oleju. Wydajność: 33 g, 96%.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).

Szczawian tytułowego związku krystalizuje się z acetonu. DSC: wystąpienie reakcji.

¹H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s) 9,35-10,05 (2H, szeroki pik).

Analiza elementarna: wyliczono dla C20H23N2O2F11,05 C₂H₂O₄; C, 60,75: H, 5,79: N, 6,41.

Znaleziono C, 60,55: H, 6,06: N, 5,93.

P r z y k ł a d 8

-(3-Dimetyloaminopropylo)-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, i jego szczawian.

Metoda A): 5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranoksym, albo jego szczawian, (12 g) rozpuszcza się w bezwodniku octowym (20 ml) i pirydynie (80 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość odparowuje z toluenem (2x100 ml). Tak uzyskany materiał rozpuszcza się w acetonie i dodaje się kwas szczawiowy (5 g). Roztwór pozostawia się w temperaturze 0°C na 14 godzin. Po przesączaniu otrzymuje się tytułowy związek w postaci soli wodoroszczawianowej. Wydajność: 9,6 g, 66%. przemiana w DSC: 155°C.

Metoda B): Szczawian oksymu 5-formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu (1,0 g) zawiesza się w toluenie (10 ml). Dodaje się SOCl₂ (2 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 15 min. Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się olej. Rozpuszcza się go w toluenie (10 ml) i przemywa się 2N NaOH (5 ml, aq) i wodą (5 ml). Po odparowaniu fazy toluenowej otrzymuje się tytułowy związek (wolna zasada) w postaci oleju. Wydajność = 0,62 g, 83%, Czystość: >98,0% (hplc, powierzchnia piku).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sppsóó wytwarzznia citalooramu, zznmieenn tym, że ot>bjmuje etaap, w któryyh: a) związek o wzorze IV

PL 198 024 B1 śród grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową poddaje się redukcyjnej hydrolizie przez redukcję grupy R i następnie działanie H2O, i

b) otrzymaną 5-formylową pochodną o wzorze V przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową czyli citalopram który wydziela się jako zasadę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przekształcenie 5-formylowej pochodnej o wzorze V w citalopram prowadzi się przez reakcję z hydroksyloaminą, a następnie dehydratację przy użyciu odczynnika dehydratującego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obie grupy R1 i R2 oznaczają grupę metylową.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony przez zamknięcie pierścienia odpowiadającego związku o wzorze VI:

PL 198 024 B1 w którym R jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny t^im, że stosuje się związek o wzorze VI z odpowiadającej 5-R-podstawionej pochodnej ftalidowej w dwóch kolejnych reakcjach Grignarda, czyli odpowiednio z odczynnikiem Grignarda 4-halogeno-fluorofenylowym i odczynnikiem Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylo-propyloaminowym.
6. Sposób według zasttz. 4, znamienny tym, że z^rm^ni^c^if^ pierścienia związku o wzorze VI przeprowadza się metodą kwasowego zamknięcia pierścienia przy użyciu kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub fosforowy albo kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy.
7. Sposób według zas^z. 4, znamienny tym, że zamknięcce pierścienia związku o wzorze VI przeprowadza się metodą zasadowego zamknięcia pierścienia przez labilny ester, korzystnie z jednoczesną estryfikacją i addycją zasady.
8. Sposób według zas^z. 7, znamienny tym, że I abiiny esser ssanowi esser wy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluorooctowy albo trifluorometanosulfonylowy, a zasadę stanowi trietyloamina, dimetyloanilina albo pirydyna.
9. Związek pośredni do wytwarzania citalopramu mający wzór V:

grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową.
11. Zastosowanie związku pośredniego określonego w zastrz. 9 do wytwarzania citalopramu.
12. Zastosowanie związku pośredniego określonego w zastrz. 10 do wytwarzania citalopramu.

Departament Wydawnictw UP RP