PL198024B1 - Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu - Google Patents
Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramuInfo
- Publication number
- PL198024B1 PL198024B1 PL350803A PL35080399A PL198024B1 PL 198024 B1 PL198024 B1 PL 198024B1 PL 350803 A PL350803 A PL 350803A PL 35080399 A PL35080399 A PL 35080399A PL 198024 B1 PL198024 B1 PL 198024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- -1 N,N-disubstituted amid group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005506 phthalide group Chemical class 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 SSQVKKGZFIVXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 3
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound O1CC2=CC(C=O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GRNCGIVYWGYYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZDZCHNRISTHH-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C(=O)N1CCOCC1 ZWZDZCHNRISTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIXPXAHOKIBBN-UHFFFAOYSA-N 6-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-1-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)C1=CC=C2C(=O)OC(C(N)=O)C2=C1 DUIXPXAHOKIBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLZNOAJKFRSMRK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CN(C(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CN(C(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C)C MLZNOAJKFRSMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIQJALFGGZNQO-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C XUIQJALFGGZNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WUKMJXQRQYELHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WUKMJXQRQYELHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOROHLUTYXWEK-UHFFFAOYSA-N n-[[1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-yl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound O1CC2=CC(C=NO)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 SHOROHLUTYXWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
1. Sposób wytwarzania citalopramu, znamienny tym, ze obejmuje etapy, w których: a) zwi azek o wzorze IV w którym R oznacza grup e o wzorze, w którym R1 i R2 s a niezale znie wybrane spo- sród grup alkilowych C 1 -C 4 , albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego s a przy laczone, tworz a grup e morfolinylow a, poddaje si e redukcyjnej hydrolizie przez redukcj e grupy R i nast epnie dzia lanie H 2 O, i b) otrzyman a 5-formylow a pochodn a o wzorze V przekszta lca si e w odpowiadaj ac a pochodn a 5-cyjanow a, czyli citalopram który wydziela si e jako zasad e albo jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania dobrze znanego leku przeciwdepresyjnego, citalopramu, 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu, oraz nowe związki pośrednie, mające zastosowanie w tym spoiw sobie.
Citalopram jest dobrze znanym lekiem przeciwdepresyjnym, który obecny jest w handlu od wielu lat, i ma następujący wzór:
Jest on selektywnym, działającym ośrodkowo inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT), zatem posiada aktywność przeciwdepresyjną. Aktywność przeciwdepresyjna związku została ujawniona w kilku publikacjach, na przykład, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ujawniono następnie, że związek działa również w leczeniu demencji i zaburzeń naczyniowo-mózgowych, EP-A 474580.
Citalopram został ujawniony pierwszy raz w DE 2 657 271, odpowiadającym US 4 136 193. To zgłoszenie patentowe opisuje wytwarzanie citalopramu jednym sposobem i w ogólnym zarysie wskazuje kolejny sposób, który może być zastosowany do wytwarzania citalopramu.
Według opisanego sposobu, odpowiadający 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitryl poddaje się reakcji z chlorkiem 3-(N,N-dimetyloamino)propylu w obecności metylosulfinylometydu jako odczynnika kondensującego. Związek wyjściowy wytwarza się z odpowiadającej pochodnej 5-bromowej w reakcji z cyjankiem miedziawym.
W sposobie, który wskazany jest jedynie w ogólnym zarysie, citalopram może być otrzymany przez zamknięcie pierścienia związku:
w obecności odczynnika odwadniającego, a następnie wymianę grupy 5-bromowej za pomocą cyjanku miedziawego. Związek wyjściowy o wzorze II otrzymuje się z 5-bromoftalidu przez dwie kolejne reakcje Grignarda, to jest, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezu i chlorkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezu.
Nowy i nieoczekiwany sposób wytwarzania citalopramu oraz związek pośredni do wytwarzania citalopramu zostały opisane w patencie USA nr 4 650 884, zgodnie z którym związek pośredni o wzorze:
PL 198 024 B1
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia przez dehydratację za pomocą mocnego kwasu siarkowego w celu uzyskania citalopramu. Związek pośredni o wzorze III wytwarza się z 5-cyjanoftalidu przez dwie kolejne reakcje Grignarda, to jest, odpowiednio z chlorkiem 4-fluorofenylomagnezu i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezu.
Dalsze sposoby ujawnione są w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 98019511, WO 98019512 i WO 98019513. WO 98019512 i WO 98019153 opisują sposoby, w których 5-amino, 5-karboksy albo 5-(sec-aminokarbonylo)ftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, zamknięciu pierścienia i przekształceniu uzyskanej pochodnej 1,3-dihydroizobenzofuranu w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 98019511 ujawnia sposób wytwarzania citalopramu, w którym (4-podstawiony-2-hydroksymetylofenylo-(4-fluorofenylo)metanol poddaje się procesowi zamknięcia pierścienia, a otrzymany 5-podstawiony-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, którą alkiluje się halogenkiem (3-dimetyloamino)propylu w celu otrzymania citalopramu.
Wreszcie, sposoby uzyskania pojedynczych enancjomerów citalopramu ujawnione są w patencie USA nr 4 943 590, z którego wynika również, że zamknięcie pierścienia związku pośredniego o wzorze III może być przeprowadzone przez labilny ester za pomocą zasady.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że citalopram może być wytworzony nowym, korzystnym i bezpiecznym sposobem, przy użyciu dogodnych związków wyjściowych.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania citalopramu, polegający na tym, że obejmuje etapy, w których:
a) związek o wzorze IV
alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową, poddaje się redukcyjnej hydrolizie przez redukcję grupy R i następnie działanie H2O, i
b) otrzymaną 5-formylową pochodną o wzorze V
PL 198 024 B1
przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową, czyli citalopram:
który wydziela się jako zasadę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W innym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek przejściowy o powyższym wzorze V, oraz jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu.
W dalszym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek przejściowy do wytwaR2 o \ /i
W“\ rzania citalopramu o powyższym wzorze IV, w którym R oznacza grupę o wzorze, r/ \ , w którym R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową, oraz jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu.
Korzystnie R1 i R2 oznaczają grupy metylowe.
Związek o wzorze IV może być stosowany w postaci enancjomeru S.
W opisie i zastrzeżeniach, wyrażenie grupa alkilowa C--C4 odnosi się do rozgałęzionej albo prostej grupy alkilowej zawierającej od jednego do czterech atomów węgla włącznie, takiej jak grupa metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa, 2,2-dimetylo-1-etylowa i 2-metylo-1-propylowa.
„Hydroliza redukcyjna oznacza proces redukcji grupy R, po której przeprowadza się działanie H2O, prowadzące do powstania grupy aldehydowej.
W korzystnym wykonaniu wynalazku stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony przez zamknięcie pierścienia odpowiadającego związku o wzorze VI:
PL 198 024 B1
Korzystnie, związek o wzorze VI otrzymuje się z odpowiadającej 5-R-podstawionej pochodnej ftalidowej przez dwie kolejne reakcje Grignarda, czyli odpowiednio z odczynnikiem Grignarda 4-halogenofluorofenylowym i odczynnikiem Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylopropyloaminowym.
Redukcyjną hydrolizę związku o wzorze IV prowadzi się dogodnie przez redukcję związku o wzorze IV za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego, takiego jak odczynnik zawierający glin albo όόη do^drne DibakH supierwo^rek ΜΑΗ4, BH4'(Li+, Na+ atoo K+) itp., a następNe dodanie H2O. We wszystkich przypadkach redukcję przeprowadza się w ściśle kontrolowanych warunkach, korzystnie w temperaturze około 0°C.
Przekształcenie pochodnej 5-formylowej o wzorze V w citalopram przeprowadza się przez przekształcenie grupy formylowej w oksym albo podobną grupę w reakcji z odczynnikiem o wzorze R3-X-NH2, w którym R3 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę arylową albo heteroarylową, a X oznacza O, N albo S, po czym dehydratację przy użyciu zwykłego odczynnika dehydratującego, na przykład chlorku tionylu, bezwodnika octowego/pirydyny, pirydyny/HCl albo pięciotlenku fosforu. Korzystnym odczynnikiem o wzorze R3-X-NH2 jest hydroksyloamina i związki, w których R3 oznacza grupę alkilową albo arylową, a X oznacza N lub O.
Zamknięcie pierścienia związku o wzorze VI może być dokonane za pomocą kwasu albo przez ester labilny, za pomocą zasady. Kwasowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się przy użyciu kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy albo fosforowy, albo kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy albo trifluorooctowy. Zasadowe zamknięcie pierścienia przeprowadza się przez labilny ester, taki jak ester metanosulfonylowy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluoroacetylowy albo trifluorometanosulfonylowy, z dodaniem zasady, takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina albo pirydyna itp. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie z chłodzeniem, zwłaszcza w temperaturze około 0°C i korzystnie w jednym naczyniu reakcyjnym, czyli na drodze estryfikacji z jednoczesnym dodaniem zasady. Przed kolejną reakcją związek pośredni o wzorze VI może być rozdzielony na enancjomery, przez co otrzymuje się enancjomer, z którego wytwarza się S-citalopram.
Odczynnikami Grignarda 4-halogeno-fluorofenylowe, które mogą być zastosowane do wytworzenia związku o wzorze VI, są halogenki magnezu, takie jak chlorek, bromek albo jodek. Korzystnie stosuje się bromek magnezu. Odczynnikami Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylopropyloaminowe, które mogą być zastosowane, są halogenki magnezu, takie jak chlorek, bromek albo jodek. Korzystnie obie reakcje przeprowadza się kolejno bez izolowania związku pośredniego.
Inne warunki reakcji, rozpuszczalniki itp., są konwencjonalne dla takich reakcji i mogą zostać łatwo określone przez specjalistę w tej dziedzinie.
5-R-podstawione ftalidowe związki wyjściowe, stosowane w reakcjach Grignarda, mogą być wytworzone z 5-chlorokarbonyloftalidu w reakcji z odpowiednimi związkami aminowymi.
Następnie, 5-chlorokarbonyloftalid może być wytworzony z 5-karboksyftalidu w reakcji z chlorkiem tionylu. 5-karboksyftalid jest dostępny w handlu i może być wytworzony dobrze znanymi sposobami (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
Związek o wzorze ogólnym I może być wyodrębniony jako wolna zasada albo jako jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Jako sole addycyjne z kwasami, zastosowane mogą być sole wytworzone z kwasami organicznymi albo nieorganicznymi. Przykładami takich organicznych soli są sole z kwasami maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, bursztynowym, szczawiowym, bismetylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzoenosulfonowym i teofilinooctowym, jak również z 8-halogenoteofilinami, na przykład 8-bromoteofiliną. Przykładami soli nieorganicznych są sole z kwasami solnym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym.
Sole addycyjne z kwasami mogą być wytworzone sposobami znanymi w tej dziedzinie. Zasadę poddaje się reakcji albo z wyliczoną ilością kwasu w rozpuszczalniku mieszalnym z wodą, takim jak aceton albo etanol, po czym izoluje się sól przez zatężenie i schłodzenie, albo z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku niemieszalnym z wodą, takim jak eter etylowy, octan etylu albo dichlorometan, gdzie sól wydziela się samorzutnie.
PL 198 024 B1
P r z y k ł a d y
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady
P r z y k ł a d 1
5-(4-morfolilokarbonylo)ftalid.
Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 mola) w THF (400 ml) dodaje się do roztworu morfoliny (22 g, 0,25 mola) i trietyloaminy (26 g, 0,25 mola) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę do dojścia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelewa się następnie do wody z lodem (500 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pH roztworu doprowadza do wartości pH=2. Roztwór schładza się do 5°C, odsącza wytrącone kryształy i przemywa się wodą (100 ml).
Wydajność 38,0 g, 78%. przemiana DSC: 83°C i 107°C. Czystość: 99,6% (hplc, powierzchnia piku).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,5 Hz).
5C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.
Analiza elementarna: wyliczono dla C13H13O4N1; C, 63,15: H, 5,30: N, 5,66.
Znaleziono C, 62,94: H, 5,52: N, 5,53.
P r z y k ł a d 2
5-(N,N-dimetylokarbamylo)ftalid.
Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (32 g, 0,16 mola) w THF (300 ml) dodaje się do dimetyloaminy (40% obj. w wodzie, 300 ml) i lodu (100 g). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i wytrącone kryształy odsącza się w temperaturze 5°C i przemywa wodą (100 ml).
Wydajność 30,0 g, 90 %. przemiana DSC: 154°C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz).
5C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1, 147,6, 169,0, 170,1.
Analiza elementarna: wyliczono dla C11H11O3N1, C, 64,38: H, 5,40: N, 6,83.
Znaleziono C, 64,17: H, 5,44: N, 6,61.
P r z y k ł a d 3
5-(1-Hydroksy-2-metyloprop-2-ylo)karbamyloftalid.
Metoda A): Roztwór 5-chlorokarbonyloftalidu (39 g, 0,2 mola) w THF (400 ml) dodaje się do roztworu 2-amino-2-metylopropan-1-olu (22,3 g, 0,25 mola) i trietyloaminy (26 g, 0,25 mola) w THF (200 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę i ociepla się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelewa się następnie do lodowatej wody (500 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pH roztworu doprowadza się do wartości pH=2. Roztwór schładza się do temperatury 5°C i zostawia na noc. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa zimną wodą (100 ml).
Wydajność 34,0 g, 68%. przemiana w DSC: 165°C. Czystość: 99,7% (hplc, powierzchnia piku).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s), 5,47 (2H, s), 7,84 (1H,s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s).
5C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Analiza elementarna: wyliczono dla C13H15O4N1; C, 62,64: H, 6,07: N, 5,62.
Znaleziono C, 62,37: H, 6,13: N, 5,53.
Metoda B): 5-Etoksykarbonyloftalid (82 g, 0,4 mola) dodaje się do roztworu 2-amino-2-metylopropan-1-olu (44,6 g, 0,5 mola) w toluenie (100 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po schłodzeniu tytułowy związek odsącza się i rekrystalizuje z gorącego toluenu.
Wydajność 85,0 g, 85%. Czystość: 95,0% (hplc, powierzchnia piku).
P r z y k ł a d 4
Szczawian 5-(4-morfolilokarbonylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.
Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezu, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (31 g, 0,17 mola) i wiórków magnezu (6 g, 0,24 mola) w suchym THF (100 ml), dodaje się kroplami do zawiesiny 5-(4-morfolilokarbonylo)ftalidu (36 g, 0,15 mola) w suchym THF (150 ml). Temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C.
PL 198 024 B1
Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.
Drugi roztwór Grignarda wytworzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (22,3 g, 0,17 mola) i wiórków magnezu (6 g, 0,24 mola) w suchym THF (150 ml) dodaje się do mieszaniny reakcyjnej. Podczas dodawania temperaturę utrzymuje się poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, mieszając.
Mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodowatej wody (300 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (100 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się dichlorometan (300 ml) i fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (2x100 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahuje się 2 M HC1 (2x100 ml). Do fazy wodnej dodaje się 4M NaOH (100 ml) do pH o wartości 9 albo wyższej. Warstwę wodną ekstrahuje się DCM (400 ml), a fazę organiczną przemywa się wodą (100 ml), solanką (50 ml) i suszy MgSO4 (20 g).
Do fazy organicznej dodaje się trietyloaminę (20 g, 0,2 mola) i roztwór schładza się do temperatury 5°C. Kroplami dodaje się chlorek metanosulfonylu (12 g, 0,11 mola) w DCM (100 ml) po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się na l godzinę, mieszając. Mieszaninę reakcyjną przemywa się 0,1 M NaOH (2x100 ml), fazę organiczną suszy się (MgSO4, 10 g) i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany materiał rozpuszcza się w acetonie (100 ml) i traktuje bezwodnym kwasem szczawiowym (13,5 g, 0,15 mola) rozpuszczonym w acetonie (100 ml). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc po czym odsącza się wytrącony szczawian.
Wydajność: 19 g, 26%. przemiana w DSC 166°C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz), 7,52- 7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz J=1,2 Hz).
Analiza elementarna: wyliczono dla C24H29N1F1O3-1,1C2H2O4; C, 61,52: H, 6,15: N, 5,48.
Znaleziono C, 61,53: H, 6,22: N, 5,40.
P r z y k ł a d 5
Szczawian 5-(N,N-dimetylokarbamylo)-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.
Roztwór bromku 4-fluorofenylomagnezu, wytworzonego z 4-fluorobromobenzenu (16,5 g, 0,09 mola) i wiórków magnezu (3 g, 0,12 mola) w suchym THF (50 ml), dodaje się kroplami do zawiesiny 5-N,N-dimetylokarbamyloftalidu (16,5 g, 0,08 mola) w suchym THF (50 ml). Temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się drugi roztwór Grignarda wytworzony z chlorku 3-dimetyloaminopropylu (12 g, 0,09 mola) i wiórków magnezu (3 g, 0,12 mola) w suchym THF (50 ml). Podczas dodawania utrzymuje się temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszając.
Mieszaninę reakcyjną przelewa się do lodowatej wody (100 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (50 ml). THF odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się dichlorometan (100 ml) i fazę organiczną oddziela się i przemywa wodą (2x50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną ekstrahuje się 2M HCl (2x100 ml). Do fazy wodnej dodaje się 4M NaOH (100 ml) i do pH o wartości 9 albo wyższej. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (200 ml), a fazę organiczną przemywa się wodą (50 ml), solanką (50 ml) i suszy MgSO4 (20 g). Dichlorometan odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanego materiału dodaje się DCM (250 ml) i trietyloaminę (20 g, 0,2 mola). Roztwór schładza się do 5°C. Kroplami dodaje się chlorek metanosulfonylu (18 g, 0,16 mola), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się mieszając na jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemywa się 0,1 M NaOH (2x100 ml), fazę organiczną suszy się (MgSO4, 10 g) i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 16,5 g, 69%.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H, s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz). Szczawian wytrąca się z acetonu.
PL 198 024 B1
P r z y k ł a d 6
5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran.
Amid z przykładu 4 (0,025 mola) rozpuszcza się w toluenie (100 ml). Roztwór schładza się do 0°C. Dodaje się kroplami Dibal-H (30 ml, 1M roztwór w toluenie, 0,03 mola) utrzymując temperaturę 0°C. Odstawia się chłodzenie i roztwór miesza się przez kolejne 2 godziny. Dodaje się ostrożnie lodowatą wodę (5 g) i miesza przez 30 min. Dodaje się K2CO3 (20 g) i kontynuuje mieszanie przez 10 min. Zawiesinę przesącza się i fazę organiczną przemywa się wodą (30 ml). Toluen odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) jako klarowny olej. Wydajność: 7 g, 88%.
Szczawian wytrąca się z acetonu: przemiana w DSC: 128°C.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
Analiza elementarna: wyliczono dla C2oH22NiFiO2'1,2C2H2O4 C, 61,79: H, 5,65: N, 3,22.
Znaleziono C, 61,62: H, 5,86: N, 3,45.
P r z y k ł a d 7
Oksym 5-formylo-1-(3-dimetyloaminopro>pylo)-1-(4-fluorOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu.
5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (33 g, 0,1 mola) rozpuszcza się w EtOH (150 ml). Dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (14 g, 0,2 mola) w wodzie (150 ml) i pH doprowadza do wartości pH=10 stosując NaOH (28% aq). Mieszaninę miesza się przez 14 godzin. EtOH usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje EtOAc (200 ml) i wodę (100 ml), po czym rozdziela się fazy. Odparowanie rozpuszczalników z fazy organicznej daje oksym w postaci oleju. Wydajność: 33 g, 96%.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H, m), 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).
Szczawian tytułowego związku krystalizuje się z acetonu. DSC: wystąpienie reakcji.
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,36-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s) 9,35-10,05 (2H, szeroki pik).
Analiza elementarna: wyliczono dla C20H23N2O2F11,05 C2H2O4; C, 60,75: H, 5,79: N, 6,41.
Znaleziono C, 60,55: H, 6,06: N, 5,93.
P r z y k ł a d 8
-(3-Dimetyloaminopropylo)-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, i jego szczawian.
Metoda A): 5-Formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranoksym, albo jego szczawian, (12 g) rozpuszcza się w bezwodniku octowym (20 ml) i pirydynie (80 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość odparowuje z toluenem (2x100 ml). Tak uzyskany materiał rozpuszcza się w acetonie i dodaje się kwas szczawiowy (5 g). Roztwór pozostawia się w temperaturze 0°C na 14 godzin. Po przesączaniu otrzymuje się tytułowy związek w postaci soli wodoroszczawianowej. Wydajność: 9,6 g, 66%. przemiana w DSC: 155°C.
Metoda B): Szczawian oksymu 5-formylo-1-(3-dimetyloaminopropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranu (1,0 g) zawiesza się w toluenie (10 ml). Dodaje się SOCl2 (2 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 15 min. Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się olej. Rozpuszcza się go w toluenie (10 ml) i przemywa się 2N NaOH (5 ml, aq) i wodą (5 ml). Po odparowaniu fazy toluenowej otrzymuje się tytułowy związek (wolna zasada) w postaci oleju. Wydajność = 0,62 g, 83%, Czystość: >98,0% (hplc, powierzchnia piku).
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sppsóó wytwarzznia citalooramu, zznmieenn tym, że ot>bjmuje etaap, w któryyh: a) związek o wzorze IVPL 198 024 B1 śród grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową poddaje się redukcyjnej hydrolizie przez redukcję grupy R i następnie działanie H2O, ib) otrzymaną 5-formylową pochodną o wzorze V przekształca się w odpowiadającą pochodną 5-cyjanową czyli citalopram który wydziela się jako zasadę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przekształcenie 5-formylowej pochodnej o wzorze V w citalopram prowadzi się przez reakcję z hydroksyloaminą, a następnie dehydratację przy użyciu odczynnika dehydratującego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obie grupy R1 i R2 oznaczają grupę metylową.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony przez zamknięcie pierścienia odpowiadającego związku o wzorze VI:PL 198 024 B1 w którym R jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny t^im, że stosuje się związek o wzorze VI z odpowiadającej 5-R-podstawionej pochodnej ftalidowej w dwóch kolejnych reakcjach Grignarda, czyli odpowiednio z odczynnikiem Grignarda 4-halogeno-fluorofenylowym i odczynnikiem Grignarda 3-halogeno-N,N-dimetylo-propyloaminowym.
- 6. Sposób według zasttz. 4, znamienny tym, że z^rm^ni^c^if^ pierścienia związku o wzorze VI przeprowadza się metodą kwasowego zamknięcia pierścienia przy użyciu kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas siarkowy lub fosforowy albo kwasu organicznego, takiego jak kwas metylosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub trifluorooctowy.
- 7. Sposób według zas^z. 4, znamienny tym, że zamknięcce pierścienia związku o wzorze VI przeprowadza się metodą zasadowego zamknięcia pierścienia przez labilny ester, korzystnie z jednoczesną estryfikacją i addycją zasady.
- 8. Sposób według zas^z. 7, znamienny tym, że I abiiny esser ssanowi esser wy, p-toluenosulfonylowy, 10-kamforosulfonylowy, trifluorooctowy albo trifluorometanosulfonylowy, a zasadę stanowi trietyloamina, dimetyloanilina albo pirydyna.
- 9. Związek pośredni do wytwarzania citalopramu mający wzór V:grup alkilowych C1-C4, albo R1 i R2 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę morfolinylową.
- 11. Zastosowanie związku pośredniego określonego w zastrz. 9 do wytwarzania citalopramu.
- 12. Zastosowanie związku pośredniego określonego w zastrz. 10 do wytwarzania citalopramu.Departament Wydawnictw UP RP
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL350803A PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL350803A PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL350803A1 PL350803A1 (en) | 2003-02-10 |
PL198024B1 true PL198024B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=8156954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL350803A PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6849749B2 (pl) |
EP (1) | EP1173431B2 (pl) |
JP (1) | JP3798940B2 (pl) |
KR (1) | KR100604156B1 (pl) |
CN (1) | CN1142926C (pl) |
AR (1) | AR018204A1 (pl) |
AT (1) | ATE237604T1 (pl) |
AU (1) | AU759716B2 (pl) |
BR (1) | BR9917346A (pl) |
CA (1) | CA2291129C (pl) |
CZ (1) | CZ296537B6 (pl) |
DE (1) | DE69907037T3 (pl) |
DK (1) | DK1173431T4 (pl) |
EA (1) | EA004033B1 (pl) |
ES (1) | ES2195554T5 (pl) |
HK (1) | HK1048122B (pl) |
HU (1) | HU227473B1 (pl) |
IL (1) | IL145615A0 (pl) |
IS (1) | IS2697B (pl) |
IT (1) | ITMI991580A1 (pl) |
MX (1) | MXPA01010134A (pl) |
NO (1) | NO327719B1 (pl) |
NZ (1) | NZ514671A (pl) |
PL (1) | PL198024B1 (pl) |
PT (1) | PT1173431E (pl) |
SI (1) | SI1173431T2 (pl) |
SK (1) | SK285604B6 (pl) |
TR (1) | TR200102957T2 (pl) |
WO (1) | WO1999030548A2 (pl) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
CN1149208C (zh) | 1998-12-23 | 2004-05-12 | H.隆德贝克有限公司 | 制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的方法 |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
NZ512406A (en) * | 1999-10-25 | 2004-01-30 | H | Method for the preparation of citalopram |
ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
CZ20022213A3 (cs) | 1999-12-28 | 2002-09-11 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) * | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
EA200200968A1 (ru) * | 2000-03-13 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Поэтапное алкилирование 5-замещенных 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
JP2003527386A (ja) | 2000-03-14 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
AU2001244086A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
IL147162A0 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-14 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure citalopram |
EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
UA79930C2 (en) | 2001-07-31 | 2007-08-10 | Lundbeck & Co As H | Crystalline composition containing escitalopram |
PT1281707E (pt) * | 2001-08-02 | 2005-04-29 | Infosint Sa | Processo para a preparacao de isobenzofuranos 5-substituidos |
IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
US7148364B2 (en) | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
CN111533662B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-08-23 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种西酞普兰中间体的合成方法 |
CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (pl) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
EP1015416B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-09-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
CN1149208C (zh) | 1998-12-23 | 2004-05-12 | H.隆德贝克有限公司 | 制备5-氰基2-苯并[c]呋喃酮的方法 |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DE10015280A1 (de) | 1999-03-29 | 2001-01-04 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen |
CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
BR0014995A (pt) | 1999-10-29 | 2002-06-18 | Exxon Res And Egineering Compa | Processo de oxidação parcial catalìtica |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
CZ20022213A3 (cs) | 1999-12-28 | 2002-09-11 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
EA200200968A1 (ru) | 2000-03-13 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Поэтапное алкилирование 5-замещенных 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
JP2003527386A (ja) | 2000-03-14 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
AU2001244086A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
BR0106976A (pt) | 2000-07-06 | 2002-07-23 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
IL147162A0 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-14 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure citalopram |
UA79930C2 (en) | 2001-07-31 | 2007-08-10 | Lundbeck & Co As H | Crystalline composition containing escitalopram |
-
1999
- 1999-04-14 CN CNB998167266A patent/CN1142926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 WO PCT/DK1999/000210 patent/WO1999030548A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-14 EA EA200101081A patent/EA004033B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 EP EP99913120A patent/EP1173431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 BR BR9917346-8A patent/BR9917346A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-14 IL IL14561599A patent/IL145615A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 DK DK99913120T patent/DK1173431T4/da active
- 1999-04-14 KR KR1020017012976A patent/KR100604156B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 PL PL350803A patent/PL198024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 NZ NZ514671A patent/NZ514671A/en unknown
- 1999-04-14 HU HU0200678A patent/HU227473B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 DE DE69907037T patent/DE69907037T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 AU AU31378/99A patent/AU759716B2/en not_active Ceased
- 1999-04-14 CZ CZ20013693A patent/CZ296537B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 MX MXPA01010134A patent/MXPA01010134A/es active IP Right Grant
- 1999-04-14 SI SI9930277T patent/SI1173431T2/sl unknown
- 1999-04-14 CA CA002291129A patent/CA2291129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 ES ES99913120T patent/ES2195554T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 AT AT99913120T patent/ATE237604T1/de active
- 1999-04-14 SK SK1440-2001A patent/SK285604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 PT PT99913120T patent/PT1173431E/pt unknown
- 1999-04-14 JP JP2000538553A patent/JP3798940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 TR TR2001/02957T patent/TR200102957T2/xx unknown
- 1999-07-07 AR ARP990103310A patent/AR018204A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-15 IT IT1999MI001580A patent/ITMI991580A1/it unknown
-
2001
- 2001-09-28 IS IS6091A patent/IS2697B/is unknown
- 2001-10-15 NO NO20015017A patent/NO327719B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 US US09/977,920 patent/US6849749B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-14 HK HK03100330.6A patent/HK1048122B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-04 US US10/958,067 patent/US7030252B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL198024B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu | |
CA2291067C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
EP1228056B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
CA2475401A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CA2408292C (en) | Method for the preparation of citalopram | |
AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
PL209617B1 (pl) | Nowy związek i jego zastosowanie do wytwarzania citalopramu lub S-citalopramu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 383401 Country of ref document: PL |
|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140414 |