DE60217932T2 - Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft kristalline Zubereitungen des Oxalatsalzes der Verbindung Escitalopram (INN-Bezeichnung), die das S-Enantiomer des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram ist, d.h. (S)-1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitriloxalat.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das die folgende Struktur hat:
  • Figure 00010001
  • Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend antidepressiven Aktivitäten.
  • Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193 . Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde in kristalliner Form als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. Hydrochloridsalz isoliert. Außerdem wurde die Citaloprambase als Öl erhalten (Sdp. 175°C/0,03 mmHg). Die Veröffentlichung umreißt ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Salze von Citalopram enthalten. Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid vermarktet.
  • Escitalopram, dessen pharmazeutische Aktivität und kristallines Escitalopramoxalat werden in US-PS 4,943,590 offenbart. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Escitalopram werden umrissen.
  • Citalopram wird in einer Anzahl von Ländern als Tablette vermarktet, die durch Verpressen von granuliertem Citalopramhydrobromid, Lactose und anderen Exzipienten hergestellt wird.
  • Es ist allgemein anerkannt, dass die Herstellung von Tabletten mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung erfordert, dass alle trockenen Bestandteile gute Fließeigenschaften besitzen. In Fällen, in denen der aktive Bestandteil gute Fließeigenschaften besitzt, können Tabletten durch Direktverpressung der Bestandteile hergestellt werden. Jedoch ist in vielen Fällen die Partikelgröße des Wirkstoffs klein, der Wirkstoff ist kohäsiv oder hat schlechte Fließeigenschaften.
  • Ferner werden sich Wirkstoffe mit einer geringen Partikelgröße, die mit Exzipienten mit einer größeren Partikelgröße vermischt werden, typischerweise segregieren oder entmischen während des Tablettierungsprozesses.
  • Das Problem der geringen Partikelgröße und schlechten Fließfähigkeit wird herkömmlich durch Vergrößerung der Partikelgröße des Wirkstoffs gelöst, gewöhnlich durch Granulierung des aktiven Bestandteils, entweder allein oder in Kombination mit einem Füllstoff und/oder anderen herkömmlichen Tablettenbestandteilen.
  • Ein solches Granulierungsverfahren ist das "Nass"-Granulierungsverfahren. Unter Verwendung dieses Verfahrens werden die trockenen Feststoffe (aktive Bestandteile, Füllstoff, Bindemittel etc.) vermischt und mit Wasser oder einem anderen Benetzungsmittel (z.B. einem Alkohol) angefeuchtet und agglomeriert, oder Granalien werden aus den angefeuchteten Feststoffen aufgebaut. Die Nassmassenbildung wird fortgesetzt, bis eine gewünschte homogene Partikelgröße erreicht ist, woraufhin das granulierte Produkt getrocknet wird.
  • Eine Alternative zum "Nass"-Granulierungsverfahren ist die "Schmelz"-Granulierung, die ebenfalls als "thermisches plastisches" Granulierungsverfahren bekannt ist, in dem ein niedrigschmelzender Feststoff als Granulierungsmittel verwendet wird. Zunächst werden die trockenen Feststoffe vermischt und erwärmt, bis das Bindemittel schmilzt. Wenn sich das Bindemittel verflüssigt und über die Oberfläche der Partikel ausbreitet, werden die Partikel aneinanderhaften und Granalien bilden. Das Bindemittel verfestigt sich beim Abkühlen unter Bildung eines trockenen körnigen Produkts.
  • Die Nassgranulierung sowie die Schmelzgranulierung sind energieaufwendige Arbeitsvorgänge, die eine komplizierte und kostspielige Ausrüstung sowie technisches Können erfordern.
  • Falls der aktive Bestandteil jedoch geeignete Fließeigenschaften hat, können der Granulierungsschritt vermieden und Tabletten durch Direktverpressung hergestellt werden, was ein günstigeres Herstellungsverfahren ist.
  • Das zur Herstellung von Citalopramhydrobromid verwendete Verfahren führt zu einem Produkt mit einer sehr kleinen Teilchengröße von etwa 2–20 μm, das wie viele andere teilchenförmige Produkte mit einer geringen Teilchengröße sehr schlechte Fließeigenschaften hat. Deshalb wurde es zum Erreichen einer angemessenen Dosierung des Citalopramhydrobromids während der Tablettierung als notwendig betrachtet, ein Granulat von Citalopramhydrobromid mit höherer Partikelgröße und verbesserten Fließeigenschaften herzustellen.
  • Die Citalopramtablette, die vermarktet wird, ist eine Tablette, die aus granuliertem Citalopramhydrobromid mit verschiedenen Exzipienten hergestellt wird.
  • Wir haben festgestellt, dass Escitalopram signifikant unterschiedliche Löslichkeit und Salzbildungseigenschaften gegenüber dem Citalopramracemat hat. Zum Beispiel ist das einzige bislang bekannte pharmazeutisch kristalline Salz das Oxalat, wohingegen das Citalopramracemat auch kristalline Hydrobromid- und Hydrochloridsalze bildet.
  • Das durch Kristallisation aus Aceton hergestellte Escitalopramoxalatprodukt, wie es in US-PS 4,943,590 umrissen wird, hat wie das oben beschriebene Citalopramhydrobromidprodukt eine sehr geringe Partikelgröße um 2–20 μm, was zu ähnlich schlechten Fließeigenschaften führt.
  • Angesichts der Tatsache, dass die Direktverpressung viel einfacher und kostengünstiger als die Verfahren sind, die die Granulierung beinhalten, besteht der Wunsch nach größeren Kristallen von Escitalopram oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon.
  • Umfassende Laborforschung und solche im großen Maßstab hat zu einem neuen und erfinderischen Kristallisationsverfahren geführt, das größere kristalline Partikel von Escitalopramoxalat erzeugt, d.h. Partikel mit einer Größe, die vergleichbar mit der Größe des Füllstoffs ist. Die Partikel sind nützlich zur Herstellung von direktverpressten Tabletten. Die genaue Dosierung in Kapseln kann ebenfalls mit solchen großen Partikeln erfolgen.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, große kristalline Partikel von Escitalopramoxalat bereitzustellen, die geeignet zur Verwendung in der Direktverpressung sind.
  • Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von großen kristallinen Partikeln von Escitalopramoxalat bereitzustellen.
  • Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue pharmazeutische Einheitsarzneiform bereitzustellen, die große kristalline Partikel von Escitalopramoxalat enthält, worin die Einheitsarzneiform eine Tablette, die bevorzugt durch Direktverpressen hergestellt werden kann, oder eine Kapsel sein kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfasst u.a. folgendes allein oder in Kombination:
    Kristalline Partikel von Escitalopramoxalat mit einer Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, geeignet zur Verwendung in einer festen Einheitsarzneiform.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von kristallinen Partikeln von Escitalopramoxalat mit einer Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, geeignet zur Verwendung in einer festen Einheitsarzneiform, worin das Verfahren umfasst, dass eine Lösung von Escitalopramoxalat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer ersten Temperatur allmählich auf eine zweite Temperatur abgekühlt wird, wobei ein kontrolliertes Abkühlungsprofil aufrechterhalten und der Kristallisationsansatz durch Zugabe von Kristallen von Escitalopramoxalat zumindest einmal während des Abkühlens geimpft wird, und gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur, worauf die Kristalle durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trenntechniken isoliert werden.
  • Eine feste Einheitsarzneiform, die Escitalopram umfasst, hergestellt durch Direktverpressung einer Mischung aus Escitaloprambase oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten oder durch Einfüllen der Mischung in eine Hartgelatinekapsel.
  • Die Direktverpressung von Escitalopram, einem Füllstoff und anderen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten zu Tabletten hat den großen Vorteil, dass die Granulierung und ein Trocknungsschritt vermieden werden. Ferner ist es nicht mehr notwendig, ein Bindemittel hinzuzugeben, da der Granulierungsschritt vermieden wird.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Escitalopramoxalat" jedes Additionssalz, das aus Escitalopram, Oxalsäure und gegebenenfalls Wasser besteht. Beispiele für solche Salze sind das Hydrogenoxalatsalz von Escitalopram, d.h. das Salz, das aus einem Molekül Escitalopram pro Molekül Oxalsäure besteht, sowie das Oxalatsalz von Escitalopram, d.h. das Salz, das aus zwei Molekülen Escitalopram pro Molekül Oxalsäure besteht.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "kristalline Partikel" jede Kombination aus einzelnen Kristallen, Aggregaten und Agglomeraten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Direktverpressung", dass die feste Einheitsarzneiform durch Verpressung einer einfachen Mischung aus dem aktiven Bestandteil und Exzipienten hergestellt wird, ohne dass der aktive Bestandteil einem intermediären Granulierungsprozess unterworfen wurde, um ihn in einem größeren Partikel einzubetten und seine Fließfähigkeitseigenschaften zu verbessern.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Bindemittel" ein Mittel, das in Nass- oder Schmelzgranulierungsverfahren verwendet wird und als Bindemittel im granulierten Produkt wirkt.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Teilchengrößenverteilung" die kumulative Volumengrößenverteilung äquivalenter Kugeldurchmesser gemäß Bestimmung durch Laserbeugung bei 1 bar dispersivem Druck in einer Sympatec-Helos-Ausrüstung. "Median-Partikelgröße" bedeutet entsprechend den Medianwert der Teilchengrößenverteilung.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Rückflusstemperatur" die Temperatur, bei der das Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bei Atmosphärendruck refluxiert oder siedet.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Abkühlungsprofil" die Temperatur des Kristallisationsansatzes als Funktion der Zeit.
  • Wie hier verwendet, bedeutet "Abkühlungsgeschwindigkeit" die Abnahme der Temperatur pro Zeiteinheit.
  • So haben die kristallinen Partikel von Escitalopramoxalat in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, bevorzugt im Bereich von 50 bis 200 μm.
  • Fließ-, Segregations- und Entmischungseigenschaften und damit die Eignung der Escitalopramoxalatkristalle zur Direktverpressung hängen neben der Median-Partikelgröße von der Teilchengrößenverteilung ab.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden kristalline Partikel von Escitalopramoxalat mit einer Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, bevorzugt im Bereich von 50–200 μm, die geeignet zur Verwendung in einer festen Einheitsarzneiform sind, aus einer Lösung von Escitalopramoxalat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem kristallisiert. Das Lösungsmittelsystem kann einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfassen, bevorzugt ist das Lösungsmittelsystem Ethanol. Escitalopramoxalat wird bevorzugt im Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems gelöst, bevorzugt zwischen 60°C und der Rückflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 70°C und der Rückflusstemperatur, in geeigneter Weise wird das Escitalopramoxalat bei der Rückflusstemperatur gelöst. Die verwendeten Mengen von pharmazeutisch akzeptablem Salz von Escitalopram und Lösungsmittel entsprechen bevorzugt einem Gewichtsverhältnis von gelöster Stoff:Lösungsmittel im Bereich von 0,05:1 bis 0,6:1, besonders bevorzugt 0,1:1 bis 0,5:1 und am meisten bevorzugt 0,2:1 bis 0,4:1. Die Lösung von Escitalopramoxalat wird allmählich auf die Temperatur herabgekühlt, bei der die Kristalle aus der Mutterlauge isoliert werden, im Bereich von 0–20°C, bevorzugt 0–15°C und besonders bevorzugt 7–15°C, wobei ein kontrolliertes Abkühlungsprofil aufrechterhalten wird, so dass die Abkühlungsgeschwindigkeit in einem anfänglichen Abkühlungszeitraum 0,6°C/min nicht übersteigt, und bevorzugt wird die Abkühlungsgeschwindigkeit im Bereich von 0,2–0,4°C/min gehalten, und der anfängliche Abkühlungszeitraum dehnt sich aus, bis die Temperatur des Kristallisationsansatzes unterhalb 60°C ist, bevorzugt unterhalb 50°C und besonders bevorzugt unterhalb 40°C, wobei die Abkühlungsgeschwindigkeit in geeigneter Weise in diesem Bereich für die gesamte Abkühlung gehalten werden kann. Der Kristallisationsansatz wird durch Zugabe von Kristallen von Escitalopramoxalat wenigstens einmal während der Abkühlungsdauer geimpft, um eine übermäßige Übersättigung in Bezug auf Escitalopramoxalat und die resultierende spontane Kristallisation zu kleinen kristallinen Partikeln zu vermeiden. Das Impfen wird bevorzugt wiederholt, um die konstante Gegenwart von kristallinem Escitalopramoxalat während des Abkühlens sicherzustellen, wobei in geeigneter Weise der Kristallisationsansatz halbkontinuierlich geimpft wird, bis die Kristallisation begonnen hat. Der Kristallisationsansatz wird bei der zweiten Temperatur für eine Haltezeit für das Kristallwachstum für wenigstens 1 Stunde gehalten, bevorzugt im Bereich von 4 bis 24 Stunden und besonders bevorzugt 6 bis 12 Stunden. Nach der Haltezeit werden die kristallinen Partikel von Escitalopram von der Mutterlauge unter Verwendung herkömmlicher Trenntechniken isoliert, z.B. durch Filtration.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung eine Tablette, die aus einer Mischung aus großen kristallinen Partikeln von Escitalopramoxalat mit einer Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, bevorzugt im Bereich von 50–200 μm, und pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten hergestellt wird. Bevorzugt wird die Tablette durch Direktverpressung hergestellt.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapsel, die durch Einfüllen einer Mischung aus großen kristallinen Partikeln von Escitalopramoxalat mit einer Median-Partikelgröße von wenigstens 40 μm, bevorzugt im Bereich von 50–200 μm, und pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten in eine Hartgelatinekapsel hergestellt wird.
  • Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen festen Einheitsarzneiformen kein Bindemittel.
  • Die erfindungsgemäße feste Einheitsarzneiform kann 1–60 % G/G aktiven Bestandteil enthalten, berechnet als Escitaloprambase, bevorzugt 4–40 % G/G aktiven Bestandteil, berechnet als Escitaloprambase, und besonders bevorzugt 6–10 % G/G aktiven Bestandteil, berechnet als Escitaloprambase. In geeigneter Weise enthält die feste Einheitsarzneiform der Erfindung 8 % G/G aktiven Bestandteil, berechnet als Escitaoprambase.
  • Die erfindungsgemäße feste Einheitsarzneiform kann einen Füllstoff enthalten, der aus Lactose oder anderen Zuckern, z.B. Sorbit, Mannit, Dextrose und Saccharose, Calciumphosphaten (zweibasig, dreibasig, wasserhaltig und wasserfrei), Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat ausgewählt ist. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die feste Einheitsarzneiform der Erfindung keine Lactose.
  • In geeigneter weise ist der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose, wie ProSoly SMCC90, hergestellt von Penwest Pharmaceuticals, oder Avicel PH 200, hergestellt von FMC Corporation.
  • Neben dem aktiven Bestandteil und Füllstoff können die festen pharmazeutischen Einheitsarzneiformen verschiedene andere herkömmliche Exzipienten einschließen, wie Tablettensprengmittel und gegebenenfalls kleinere Mengen von Schmiermitteln, Farbstoffen und Süßungsmitteln.
  • Erfindungsgemäß verwendete Schmiermittel können in geeigneter Weise eines oder mehrere sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Metallstearate (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, filtriertes pflanzliches Öl, Talkum und kolloidale Kieselerde umfasst.
  • Bevorzugt ist das Schmiermittel eines oder mehrere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Talkum, Magnesiumstearat oder Calciumstearat umfasst. In geeigneter Weise ist das Schmiermittel eine Kombination aus Talkum und Magnesiumstearat. Der Gewichtsprozentanteil von Magnesiumstearat in der festen Einheitsarzneiform ist bevorzugt im Bereich von 0,4 bis 2 % und besonders bevorzugt im Bereich von 0,7 bis 1,4 %.
  • Tablettensprengmittel schließen Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose, Crospovidon, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Maisstärke, vorgequollene Stärke und natürliche Stärke ein. In geeigneter Weise ist das Tablettensprengmittel Croscarmellose, wie Ac-Di-Sol, hergestellt von FMC.
  • Gegebenenfalls kann die feste pharmazeutische Einheitsarzneiform der Erfindung überzogen sein. In geeigneter weise ist der Überzug ein Filmüberzug auf Basis von herkömmlichen Überzugsmischungen, wie Opadry OY-S-28849, weiß, hergestellt von Colorcon.
  • Die feste pharmazeutische Einheitsarzneiform der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Tablettenpresse mit erzwungener Zufuhr hergestellt werden.
  • Die gefüllte Hartgelatinekapsel der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung hergestellt werden, die zur Pulverbefüllung geeignet ist.
  • Nachfolgend wird die Erfindung durch Beispiele veranschaulicht. Jedoch sind die Beispiele bloß zur Veranschaulichung der Erfindung gedacht und sollten nicht als Beschränkung aufgefasst werden.
  • Beispiel 1
  • Ein nasser Filterkuchen, der durch Ausfällung von rohem Escitalopramoxalat durch Vermischen von ethanolischen Lösungen aus Escitalopram bzw. Oxalsäure erhalten wurde und ca. 35 kg Escitalopramoxalat enthielt, wurde in 322 l Ethanol suspendiert. Das Material wurde durch Erwärmen zum Rückfluss aufgelöst, und 150 l Ethanol wurden durch Destillation entfernt. Eine Kühlung wurde angelegt, und die Mischung wurde vom Rückfluss auf 15°C mit einer Abkühlungsgeschwindigkeit zwischen 0,2 und 0,5°C/min im Temperaturintervall von 80 bis 40°C abgekühlt. Während der Abkühlung wurde die Mischung mit Escitalopramoxalat bei 75, 65 und 60°C geimpft (jeweils 10 g). Die Kristallisationsmischung wurde bei 15°C für 10 h gehalten, bevor das kristalline Escitalopramoxalat isoliert wurde. Gereinigtes Escitalopramoxalat (27,7 kg, 58,2 % der Theorie) wurde durch Filtration der Kristallisationsmischung, Waschen mit Ethanol und Trocknen des Filterkuchens erhalten. Die Teilchengrößenverteilung für das resultierende Escitalopramoxalat ist in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1: Teilchengrößenverteilung (Sympatec Helos) für Escitalopramoxalatkristalle und ProSoly SMCC90
    Figure 00090001
  • Beispiel 2 Durch Direktverpressung von großen kristallinen Partikeln von Escitalopramoxalat hergestellte Tablette Tablettenbestandteile:
    Figure 00090002
  • Kristalline Partikel von Escitalopramoxalat aus Beispiel 1 und Talkum wurden durch ein 710 μm-Sieb gesiebt und mit 6 U/min für 15 min in einem 100 l Bohle PTM 200-Mischer vermischt. ProSolv SMCC90 und Ac-Di-Sol wurden hinzugegeben und das Mischen für 15 min fortgesetzt. Magnesiumstearat wurde durch ein 710 μm-Sieb gesiebt und hinzugegeben und das Mischen für 3 min fortgesetzt.
  • 25 kg der resultierenden Mischung wurden auf einer Korsch PH-Tablettenpresse, die mit länglichen, geprägten, gekerbten Stempeln mit 5,5 × 8 mm ausgerüstet war, tablettiert (125.000 Tabletten/Stunde). Das Tablettenkerngewicht wurde auf 125 mg eingestellt. Die Nennausbeute betrug 200.000 Tabletten. Die Tablettenpresse wurde betrieben, bis das Mischungsniveau gerade oberhalb des Zwangszuführers war, d.h. das Tablettieren wurde fortgesetzt, solange es möglich war, um mögliche Segregationstendenzen in den letzten Mengen der Mischung zu identifizieren. Die hergestellten Tabletten besaßen zufriedenstellende technische Eigenschaften.

Claims (27)

  1. Kristalline Partikel aus Escitalopramoxalat, dadurch gekennzeichnet, dass die Median-Partikelgrösse der Kristalle größer als 20 μm ist.
  2. Verfahren zur Herstellung von kristallinen Partikeln aus Escitalopramoxalat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren das allmähliche Abkühlen einer Lösung aus Escitalopramoxalat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem von einer ersten Temperatur zu einer zweiten Temperatur, während ein kontrolliertes Abkühlungsprofil aufrecht erhalten wird, und das Impfen der Lösung aus Escitalopramoxalat durch Zugabe von Kristallen aus Escitalopramoxalat während des Abkühlens, gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur, umfasst.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Median-Partikelgrösse der Kristalle größer als 20 μm ist.
  4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfasst.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem Ethanol ist.
  6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis gelöster Stoff:Lösungsmittel im Bereich von 0,05:1 bis 0,6:1 ist, bevorzugt 0,1:1 bis 0,5:1 und besonders bevorzugt 0,2:1 bis 0,4:1.
  7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Temperatur im Bereich zwischen 50°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems ist, bevorzugt zwischen 60°C und der Rückflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 70°C und der Rückflusstemperatur.
  8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Temperatur im Bereich von 0 bis 20°C ist, bevorzugt 0 bis 15°C und besonders bevorzugt 7 bis 15°C.
  9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das kontrollierte Abkühlungsprofil eine anfängliche Abkühlungsperiode umfasst, in der die Abkühlungsgeschwindigkeit innerhalb eines festen Bereichs gehalten wird.
  10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die anfängliche Abkühlungsperiode die Periode umfasst, bis die Temperatur unterhalb 60°C ist, bevorzugt unterhalb 50°C und besonders bevorzugt unterhalb 40°C.
  11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Abkühlungsgeschwindigkeit innerhalb des Bereichs von 0 bis 0,6°C/min gehalten wird, bevorzugt im Bereich von 0,2 bis 0,4°C/min.
  12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Impfen zwei- oder mehrmals während des anfänglichen Abkühlens vorgenommen wird.
  13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltezeit wenigstens 1 Stunde ist, bevorzugt im Bereich von 4 bis 24 Stunden und besonders bevorzugt 6 bis 12 Stunden.
  14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die kristallinen Partikel nach der Haltezeit aus der Mutterlauge durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trenntechniken isoliert werden, bevorzugt durch Filtration.
  15. Feste Einheitsarzneiform, die kristalline Partikel aus Escitalopramoxalat gemäss Anspruch 1 umfasst.
  16. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette ist, die durch Direktverpressung einer Mischung aus Escitalopramoxalat und pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten hergestellt ist.
  17. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette überzogen ist.
  18. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Einfüllen einer Mischung aus Escitalopramoxalat und pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten in eine Hartgelatinekapsel hergestellt ist.
  19. Feste Einheitsarzneiform gemäss einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie kein Bindemittel enthält.
  20. Feste Einheitsarzneiform gemäss einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 30 % G/G aktiven Bestandteil enthält, berechnet als Escitaloprambase, bevorzugt 4 bis 20 % G/G aktiven Bestandteil, berechnet als Escitaloprambase, und besonders bevorzugt 6 bis 10 % G/G aktiven Bestandteil, berechnet als Escitaloprambase.
  21. Feste Einheitsarzneiform gemäss einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Füllstoff enthält, der aus Lactose, Zuckern, vorzugsweise Sorbit, Mannit, Dextrose und/oder Saccharose, Calciumphosphaten, vorzugsweise zweibasigen, dreibasigen, wasserhaltigen und/oder wasserfreien, Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat ausgewählt ist.
  22. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose ist, wie ProSolv SMCC90 oder Avicel PH 200.
  23. Feste Einheitsarzneiform gemäss einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Schmiermittel enthält, das aus Metallstearaten (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertem Pflanzenöl, Talkum und kolloidaler Kieselerde ausgewählt ist.
  24. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel eines oder mehrere ist, ausgewählt aus der Gruppe aus Talkum, Magnesiumstearat und Calciumstearat.
  25. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Schmiermittel eine Kombination aus Talkum und Magnesiumstearat ist.
  26. Feste Einheitsarzneiform gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsprozentanteil von Magnesiumstearat, berechnet zum Gewicht der festen Arzneiform, bevorzugt im Bereich von 0,4 bis 2 % ist, bevorzugt 0,7 bis 1,4 %.
  27. Feste Einheitsarzneiform gemäss einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie im wesentlichen frei von Lactose ist.
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