CH694242A5 - Citalopram enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram enthält,
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohl bekanntes Antidepressivum, das die folgende Struktur hat:
EMI1.1
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist.
Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde in kristalliner Form als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. Hydrochloridsalz isoliert. Ausserdem wurde die Citalopram-Base als Öl erhalten (Siedepunkt 175 DEG C/0,03 mmHg). Die Veröffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Salze von Citalopram enthalten. Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid in den Verkehr gebracht.
Die Herstellung von kristalliner Citalopram-Base wird in der gleichzeitig anhängigen DK 200 000 402 offenbart. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von kristalliner Citalopram-Base und die Verwendung von kristalliner Citalopram-Base als Zwischenstufe in der Reinigung von rohem Citalopramhydrobromid zu reinem Citalopramhydrobromid. Die Veröffentlichung umreisst ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Citalopram-Base enthalten.
Citalopram wird in einer Reihe von Ländern als Tablette vermarktet, die durch Verpressen von granuliertem Citalopramhydrobromid, Lactose und anderen Zusatzstoffen hergestellt wird.
Es ist wohl bekannt, dass die Herstellung von Tabletten mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung erfordert, dass alle trockenen Bestandteile gute Fliesseigenschaften haben. Für den Fall, dass der Wirkstoff gute Fliesseigenschaften besitzt, können Tabletten durch Direktverpressen der Bestandteile hergestellt werden. Jedoch ist in vielen Fällen die Teilchengrösse des Wirkstoffs klein, der Wirkstoff ist kohäsiv oder hat schlechte Fliesseigenschaften.
Ausserdem werden sich Wirkstoffe mit einer geringen Teilchengrösse, die mit Zusatzstoffen mit einer grösseren Teilchengrösse vermischt werden, typischerweise segregieren oder während des Tablettierungsverfahrens entmischen.
Das Problem der geringen Teilchengrösse und schlechten Rieselfähigkeit wird herkömmlich durch Vergrösserung der Teilchengrösse des Wirkstoffs gelöst, gewöhnlich durch Granulierung des Wirkstoffs entweder allein oder in Kombination mit einem Füllstoff und/oder mit anderen herkömmlichen Tablettenbestandteilen.
Ein solches Granulierungsverfahren ist das "Nass"-Granulierungsverfahren. Bei der Verwendung dieses Verfahrens werden die trockenen Feststoffe (Wirkstoffe, Füllstoffe, Bindemittel etc.) vermischt und mit Wasser oder einem anderen Benetzungsmittel (z.B. einem Alkohol) befeuchtet, und Agglomerate oder Granalien werden aus den angefeuchteten Feststoffen aufgebaut. Das nasse Bearbeiten ("wet massing") der Masse wird fortgesetzt, bis eine gewünschte homogene Teilchengrösse erreicht worden ist, worauf das granulierte Produkt getrocknet wird.
Eine Alternative zum "Nass"-Granulierungsverfahren ist die "Schmelz"-Granulierung, die ebenfalls als "thermischplastisches" Granulierungsverfahren bekannt ist, worin ein niedrigschmelzender Feststoff als Granulierungsmittel verwendet wird. Zunächst werden die trockenen Feststoffe vermischt und erwärmt, bis das Bindemittel schmilzt. Wenn das Bindemittel verflüssigt ist und sich über die Oberfläche der Teilchen ausbreitet, werden die Teilchen aneinander haften und Granalien bilden. Das Bindemittel verfestigt sich beim Abkühlen unter Bildung eines trockenen körnigen Produktes.
Die Nassgranulierung sowie Schmelzgranulierung sind energieintensive Grundverfahren, die eine komplizierte und teure Ausrüstung sowie technische Qualifikation erfordern.
Das zur Herstellung von Citalopramhydrobromid verwendete Verfahren resultiert in einem Produkt mit einer sehr geringen Teilchengrösse um 2 bis 20 mu m, das wie viele andere teilchenförmige Produkte mit einer geringen Teilchengrösse sehr schlechte Fliesseigenschaften hat. Um eine angemessene Dosierung des Citaloprams während des Tablettierens zu erreichen, wurde es daher als notwendig erachtet, ein Granulat aus Citalopram mit höherer Teilchengrösse und verbesserten Fliesseigenschaften herzustellen.
Die Citalopram-Tablette, die in den Handel gebracht wird, ist eine aus granuliertem Citalopramhydrobromid mit verschiedenen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellte Tablette.
Angesichts der Tatsache, dass die Direktverpressung viel einfacher und billiger als die Verfahren ist, die eine Granulierung beinhalten, besteht ein Wunsch nach einem Verfahren zur Direktverpressung von Citalopramhydrobromid.
Die Hindernisse, die bislang die Direktverpressung von Citalopram-Tabletten verhindert haben, wurden nun nach umfassender Forschung im Labor überwunden.
Es wurde gefunden, dass grössere Teilchen, d.h. Teilchen mit einer mit der Grösse des Füllstoffs vergleichbaren Grösse, durch ein neues und erfinderisches Kristallisationsverfahren hergestellt werden können und dass diese Teilchen nützlich zur Herstellung von direktverpressten Tabletten sind. Eine genaue Dosierung in Kapseln kann ebenfalls mit solchen grossen Teilchen erfolgen.
Es wurde ebenfalls gefunden, dass Tabletten mit einer überraschend geringen Variation im Citalo-pram-Gehalt durch Direktverpressen von Citalopramhydrobromid, das eine signifikant kleinere Teilchengrösse als der Füllstoff hat, hergestellt werden können. Die genaue Dosierung in Kapseln kann ebenfalls trotz der geringen Teilchengrösse von Citalopram erreicht werden. Aufgabe der Erfindung
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Arzneiform bereitzustellen, die Citalopram mit einer geeigneten hohen Teilchengrösse enthält, worin die Arzneiform durch Direktverpressen hergestellt werden kann.
Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, grosse Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram bereitzustellen, die zur Verwendung in der Direktverpressung geeignet sind.
Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung grosser Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram bereitzustellen. Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung umfasst damit u.a. Folgendes, allein oder in Kombination:
Eine feste Arzneiform umfassend Citalopram, welche eine Tablette ist, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen.
Kristalle, aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram zur Verwendung in einer festen Arzneiform der vorliegenden Erfindung mit einer mittleren Teilchengrösse (Median) von wenigstens 40 mu m.
Ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalo-pram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 mu m zur Verwendung in einer festen Arzneiform der vorliegenden Erfindung, worin eine Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer ersten Temperatur zuerst auf eine zweite Temperatur abgekühlt, dann durch Zugabe von Kristallen aus dem Citalopramsalz geimpft wird, gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur und einem kontrollierten Abkühlen auf eine dritte Temperatur, worauf die Kristalle durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trennungstechniken isoliert werden.
Die Direktverpressung von Citalopram, einem Füllstoff und anderen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen zu Tabletten hat den grossen Vorteil, dass die Granulierung und ein Trocknungsschritt vermieden werden. Ausserdem ist es nicht länger erforderlich, ein Bindemittel hinzuzugeben, da der Granulierungsschritt vermieden wird.
Wie hier verwendet bedeutet "Direktverpressung", dass die feste Arzneiform durch Verpressen einer einfachen Mischung aus dem Wirkstoff und Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird, ohne dass der Wirkstoff einem intermediären Granulierungsverfahren unterworfen wurde, um ihn in einem grösseren Teilchen einzubetten und seine Fliesseigenschaften zu verbessern.
Wie hier verwendet bedeutet "Bindemittel" ein Mittel, das in Nass- oder Schmelzgranulierungsverfahren verwendet wird und als Bindemittel im granulierten Produkt wirkt.
Wie hier verwendet bedeutet "Teilchengrösseverteilung" die Verteilung von äquivalenten Kugeldurchmessern, bestimmt durch Laser-Beugung bei 1 bar Dispersionsdruck in einer Sympatec Helos-Ausrüstung. "Mittlere Teilchengrösse" bedeutet entsprechend den Median der Teilchengrössenverteilung.
Wie hier verwendet bedeutet "Rückflusstemperatur" die Temperatur, bei der das Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bei Atmosphärendruck im Rückfluss steht oder siedet.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengrösse von weniger als 20 mu m umfasst.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 mu m, bevorzugt im Bereich von 40 bis 200 mu m, noch mehr bevorzugt von 45 bis 150 mu m und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 mu m umfasst.
Fliess-, Segregations- und Entmischungseigenschaften und damit die Eignung der Citalopram-Kristalle für die Direktverpressung hängen neben der mittleren Teilchengrösse von der Teilchengrössenverteilung ab.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemässen festen Arzneiformen kein Bindemittel.
Die erfindungsgemässe feste Arzneiform kann 2 bis 60% G/G Wirkstoff enthalten, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base. In geeigneter Weise enthält die feste Arzneiform der Erfindung 20% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, worin der Wirkstoff Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist. Bevorzugt ist der in der festen Arzneiform der Erfindung enthaltene Wirkstoff Citalopramhydrobromid.
Die erfindungsgemässe feste Arzneiform kann einen Füllstoff enthalten, ausgewählt aus Lactose oder anderen Zuckern, z.B. Sorbit, Mannit, Dextrose und Saccharose, Calciumphosphaten (zweibasiges, dreibasiges, wasserhaltiges und wasserfreies), Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die feste Arzneiform der Erfindung keine Lactose.
In geeigneter Weise ist der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose, wie ProSolv SMCC90, hergestellt von Penwest Pharmaceuticals, oder Avicel PH 200, hergestellt von FMC Corporation.
Neben dem Wirkstoff und Füllstoff können die festen pharmazeutischen Arzneiformen verschiedene andere herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe einschliessen, wie Tablettensprengmittel, und gegebenenfalls kleinere Mengen Gleitmittel, Farbstoffe und Süssstoffe.
Erfindungsgemäss verwendete Gleitmittel können geeigneterweise eines oder mehrere der folgenden Metallstearate (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertes pflanzliches Öl, Talkum und kolloidale Kieselerde sein.
In geeigneter Weise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat.
Tablettensprengmittel schliessen Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose, Crospovidon, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Maisstärke, vorgequollene Stärke und natürliche Stärke ein.
Die feste pharmazeutische Arzneifonn der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Tablettenpresse mit Zwangszufuhrfähigkeit hergestellt werden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram eine mittlere Teilchengrösse im Bereich von 40 bis 200 mu m, bevorzugt 45 bis 150 mu m und besonders bevorzugt 50 bis 120 mu m.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid, bevorzugt Citalopramhydrobromid.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 mu m, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, aus einer Lösung aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram in einem geeigneten Lösungssystem kristallisiert. Das Lösungsmittelsystem kann einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfassen, bevorzugt ist das Lösungsmittelsystem eine Mischung aus Methanol und Wasser, worin das Methanol:Wasser-Gewichtsverhältnis bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 50:1 ist; besonders bevorzugt 10:1 bis 30:1 und am meisten bevorzugt 15:1 bis 25:1.
Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram wird bevorzugt im Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50 DEG C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelssystems gelöst, bevorzugt zwischen 60 DEG C und der Rückflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 64 DEG C und der Rückflusstemperatur. Die verwendeten Mengen des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram und des Lösungsmittels entsprechen bevorzugt einem Gewichtsverhältnis von Lösungsmittel:gelöster Stoff im Bereich von 0,5:1 bis 5:1, besonders bevorzugt 0,7:1 bis 2:1 und am meisten bevorzugt 0,9:1 bis 1,5:1.
Die Lösung aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram wird auf eine Temperatur, die Impftemperatur, im Bereich 20 bis 40 DEG C, bevorzugt 25 bis 35 DEG C abgekühlt, worauf sie mit Citalopram-Kristallen geimpft und bei der Impftemperatur für eine Haltezeit für das Kristallwachstum im Bereich von 30 min bis 7 Tagen, bevorzugt 1 h bis 4 Tagen und besonders bevorzugt 12 bis 36 h gehalten wird. Nach der Haltezeit wird der Kristallisationsansatz allmählich in einer kontrollierten
Weise von der Impftemperatur auf die Temperatur abgekühlt, bei der die Kristalle aus der Mutterlauge isoliert werden, wobei das allmähliche Abkühlen über eine Zeitspanne im Bereich von 5 min bis 6 h, bevorzugt 15 min bis 4 h und besonders bevorzugt 30 min bis 2 h durchgeführt wird. Die Kristalle aus dem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram werden bevorzugt aus der Mutterlauge bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 20 DEG C, besonders bevorzugt 5 bis 15 DEG C isoliert, wobei herkömmliche Trennungstechniken verwendet werden, z.B. Filtration.
Die kleinen Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, die in einer Ausführungsform der Erfindung verwendet werden, können gemäss den in US-PS 4 136 193 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die in einer Ausführungsform der Erfindung verwendeten Kristalle aus Citalopram-Base können gemäss dem im niederländischen Patent Nr. 1 016 435 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im Folgenden wird die Erfindung durch Beispiele veranschaulicht. Jedoch sollen die Beispiele die Erfindung bloss veranschaulichen und sollten nicht als Beschränkung aufgefasst werden. Beispiel 1 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu grossen Kristallen
Citalopramhydrobromid (200 g) wird in einer Mischung aus Methanol (200 g) und Wasser (20 g) bei 69 DEG C gelöst. Die Lösung wird auf 30 DEG C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen geimpft und für 24 h bei 30 DEG C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 10 DEG C abgekühlt wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. Beispiel 2 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu grossen Kristallen
Citalopramhydrobromid (12,0 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (12,5 kg) und Wasser (1,2 kg) im Rückfluss gelöst. Die Lösung wird auf 30 DEG C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen (27 g) geimpft und für 16 h bei 30 DEG C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 10 DEG C abgekühlt wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit kaltem (10 DEG C) Methanol (3,5 kg) gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. Beispiel 3 Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu kleinen Kristallen
Citalopramhydrobromid (200 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (170 l) und Aceton (680 l) bei 56 DEG C gelöst. Die Lösung wird auf 15 DEG C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen (50 g) geimpft, Hexan (1600 l) wird allmählich innerhalb von 60 min hinzugegeben, worauf die Suspension unter mässigem Rühren und Abkühlen für 8 h stehen gelassen wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, zuerst mit einer kalten (10 DEG C) Mischung aus Aceton (50 l) und Hexan gewaschen, dann mit kaltem (10 DEG C) Hexan (220 l) und getrocknet. Die Teilchengrössenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt. Beispiel 4 Kristallisation von Citalopram als freie Base
Citalopramhydrobromid (101 g) wird in Wasser (500 ml) und Toluol (500 ml) suspendiert. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH>10) wird für 15 min gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen und durch ein Kissen aus Filterhilfe filtriert. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten. n-Heptan (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 70 DEG C erwärmt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Die weissen Kristalle aus Citalopram-Base werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet. Tabelle 1:
Teilchengrössenverteilung (Sympatec Helos) für Citalopramhydrobromid-Kristalle und ProSolv SCMC90
<tb><TABLE> Columns = 5 <tb>Head Col 1: Quantil (%) <tb>Head Col 2: Beispiel 1 ( mu mu ) <tb>Head Col 3: Beispiel 2 ( mu mu ) <tb>Head Col 4: Beispiel 3 ( mu mu ) <tb>Head Col 5: ProSolv SCMC90 ( mu mu ) <tb><SEP> 95<SEP> 465,43<SEP> 549,42<SEP> 96,96<SEP> 279,94 <tb><SEP> 90<SEP> 342,89<SEP> 352,23<SEP> 72,27<SEP> 231,66 <tb><SEP> 50<SEP> 96,87<SEP> 52,70<SEP> 14,04<SEP> 114,17 <tb><SEP> 10<SEP> 16,54<SEP> 11,97<SEP> 1,19<SEP> 32,10 <tb><SEP> 5<SEP> 8,23<SEP> 6,67<SEP> 0,82<SEP> 20,56 <tb></TABLE> Beispiel 5 Durch Direktverpressen von kleinen Citalopramhydrobromid-Kristallen hergestellte Tablette Tablettenbestandteile:
<tb><TABLE> Columns = 3 <tb><SEP> Citalopram, HBR<SEP> 5800 g<SEP> (20% G/G) <tb><SEP> ProSolv SMCC90<SEP> 23055 g<SEP> (79,5% G/G) <tb><SEP> Magnesiumstearat<SEP> 145 g<SEP> (0,5% G/G) <tb></TABLE>
Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 3 und ProSolv SMCC90 wurden bei 7 U/min für 10 min einem 100 l-Bohle PTM 200-Mischer vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 3 min fortgesetzt.
25 kg der resultierenden Mischung wurden auf einer Tablettenpresse Fette P 1200/IC mit 30 Stationen, ausgerüstet mit rechteckigen, erhabenen, gekerbten Stempeln von 5,5 x 8 mm tablettiert (125 000 Tabletten/Stunde). Das Tablettenkerngewicht wurde auf 125 mg eingestellt. Die Nennausbeute betrug 200 000 Tabletten. Die Tablettenpresse wurde laufen gelassen, bis das Mischungsniveau gerade oberhalb der Zwangszufuhr war, d.h. die Tablettierung wurde so lange wie möglich fortgesetzt, um mögliche Segregationstendenzen in den letzten Mengen der Mischung zu identifizieren. Tabletteneigenschaften:
Diametrische Druckfestigkeit: 70 N
Zerfallszeit: 30 s
Zerbröckelbarkeit: Nicht erhältlich
Gewichtsvariation: 0,84% relative Standardabweichung (gemessen an 20 Tabletten)
Stempeladhäsion: Nicht beobachtet Citalopram-Gehalt in der Zusammensetzung während des Verpressens
Proben der Tabletten wurden während der Kompression entnommen, um die Segregationstendenz zu messen. Da es eine signifikante Grössendifferenz zwischen dem Wirkstoff, Citalopramhydrobromid, und dem inerten Füllstoff, ProSolv SMCC90, gibt, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, würde man erwarten, dass die Komponenten ungleicher Grösse segregieren würden, d.h. sich entmischen würden, während des Übergangs vom Mischbehälter zum Füllschacht der Tablettenpresse oder während des Verbleibens im Füllschacht der Tablettenpresse während des Tablettierens.
Die Probenentnahme wurde 50-mal in regelmässigen Intervallen während des Tablettierens durchgeführt, entsprechend einer Probenentnahme bei jeweils 4000 hergestellten Tabletten. Zwei Tabletten wurden für jede Probe entnommen.
Die Tabletten wurden durch ein validiertes Verfahren unter Verwendung der UV-Absorption in einer wässrigen Lösung untersucht, wodurch insgesamt 100 Tabletten untersucht wurden. Die relative Standardabweichung im Citalopram-Gehalt betrug 1,6%.
Die Variabilität in der Tablettenfestigkeit ist überraschend gering hinsichtlich der geringen Teilchengrösse von Citalopramhydrobromid im Vergleich zum inerten Füllstoff.
Eine mögliche Erklärung für dieses überraschende und vorteilhafte Ergebnis kann sein, dass die Tendenz zur Segregation zwischen kleinen Citalopram-Kristallen und grösseren Füllstoffteilchen in besonderer Weise durch die schlechten Fliesseigenschaften der kleinen Kristalle ausgeglichen wird. Beispiel 6 Durch Direktverpressen von grossen Citalopramhydrobromid-Kristallen hergestellte Tablette
Tablettenbestandteile:
<tb><TABLE> Columns = 2 <tb><SEP> Citalopram, HBr<SEP> (20% G/G) <tb><SEP> ProSolv SMCC90<SEP> (79,5% G/G) <tb><SEP> Magnesiumstearat<SEP> (0,5% G/G) <tb></TABLE>
Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 2 und ProSolv SMCC90 wurden vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen fortgesetzt.
Tabletten (125 mg Nenngewicht) wurden hergestellt.
Die Tabletten hatten zufrieden stellende technische Eigenschaften. Beispiel 7 Durch Direktverpressen von Citalopram-Kristallen hergestellte Tablette
Tablettenbestandteile:
<tb><TABLE> Columns = 2 <tb><SEP> Citalopram-Base<SEP> (16% G/G) <tb><SEP> ProSolv SMCC90<SEP> (83,3% G/G) <tb><SEP> Magnesiumstearat<SEP> (0,7% G/G) <tb></TABLE>
Kristalle aus Citalopram-Base aus Beispiel 4 wurden durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt und mit ProSolv SMCC90 für 3 min in einem Turbula-Mischer vermischt.
Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 30 s fortgesetzt.
Die Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EK0 hergestellt. Tabletteneigenschaften:
Tablettenfestigkeit, mg: 20
Tablettennenngewicht, mg: 125
Tablettendurchmesser, mm: 7
Tablettenform: Filmüberzug, speziell gewölbt
Diametrische Druckfestigkeit: 61,6 N
Zerfallszeit, min: <1
Zerbröckelbarkeit: 0,1%
Mittleres Tablettengewicht: 125,4
Gewichtsvariation: 0,22% relative Standardabweichung
Die hergestellten Tabletten besassen zufrieden stellende technische Eigenschaften.
Claims (31)
1. Feste Arzneiform, umfassend Citalopram, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette ist, die durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt ist.
2. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kein Bindemittel enthält.
3. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 2 bis 60% G/G Wirkstoff enthält, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base.
4.
Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Füllstoff enthält, ausgewählt aus Lactose, Zuckern, bevorzugt Sorbit, Mannit, Dextrose und/oder Saccharose, Calciumphosphaten, bevorzugt zweibasigen, dreibasigen, wasserhaltigen und/oder wasserfreien, Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat.
5. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose ist.
6. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gleitmittel enthält, ausgewählt aus Metallstearaten (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertem pflanzlichem Öl, Talkum und kolloidaler Kieselerde.
7.
Feste Arzneiform gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat ist.
8. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie im Wesentlichen frei von Lactose ist.
9. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Citalopram-Base ist.
10. Feste Arzneiform gemäss Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Cita-lopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist.
11. Feste Arzneiform gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Citalopramhydrobromid ist.
12. Feste Arzneiform gemäss einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form von Kristallen mit einer mittleren Teilchengrösse von weniger als 20 mu m ist.
13.
Feste Arznei form gemäss Ansprüchen 10 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Form von Kristallen mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 mu m ist, bevorzugt im Bereich von 40 bis 200 mu m, besonders bevorzugt von 45 bis 150 mu m und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 mu m.
14. Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, zur Verwendung in einer festen Arzneiform gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse der Kristalle wenigstens 40 mu m beträgt.
15. Kristalle gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid sind.
16. Kristalle gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle aus Citalopramhydrobromid sind.
17.
Kristalle gemäss Ansprüchen 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die mittler Teilchengrösse der Kristalle im Bereich von 40 bis 200 mu m ist, bevorzugt von 45 bis 150 mu m und besonders bevorzugt von 50 bis 120 mu m.
18. Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengrösse von wenigstens 40 mu m, zur Verwendung in einer festen Arzneiform gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer ersten Temperatur zuerst auf eine zweite Temperatur abgekühlt wird, dann durch Zugabe von Kristallen des Citalopramsalzes geimpft wird, gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur und einem kontrollierten Abkühlen auf eine dritte Temperatur,
worauf die Kristalle durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trenntechniken isoliert werden.
19. Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengrösse der Kristalle im Bereich von 40 bis 200 mm ist, bevorzugt von 45 bis 150 mm und besonders bevorzugt von 50 bis 120 mm.
20. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die gelöste Substanz Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist.
21. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die gelöste Substanz Citalopramhydrobromid ist.
22. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfasst.
23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem eine Mischung aus Methanol und Wasser ist.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Methanol:Wasser-Gewichtverhältnis im Bereich von 5:1 bis 50:1 ist; bevorzugt von 10:1 bis 30:1 und besonders bevorzugt von 15:1 bis 25:1.
25. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Lösungsmittel:gelöster Stoff im Bereich von 0,5:1 bis 5:1 ist, bevorzugt von 0,7:1 bis 2:1 und besonders bevorzugt von 0,9:1 bis 1,5:1.
26. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Temperatur im Bereich zwischen 50 DEG C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittelsystems ist, bevorzugt zwischen 60 DEG C und der Rückflusstemperatur und besonders bevorzugt zwischen 64 DEG C und der Rückflusstemperatur.
27.
Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Temperatur im Bereich von 20 bis 40 DEG C ist, bevorzugt von 25 bis 35 DEG C.
28. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltezeit im Bereich von 30 min bis 7 Tage ist, bevorzugt von 1 h bis 4 Tage und besonders bevorzugt von 12 bis 36 h.
29. Verfahren gemäss Ansprüchen18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Temperatur im Bereich von 0 bis 20 DEG C ist, bevorzugt von 5 bis 15 DEG C.
30. Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das kontrollierte Abkühlen ein allmähliches Abkühlen über eine Zeitspanne im Bereich von 5 min bis 6 h ist, bevorzugt von 15 min bis 4 h und besonders bevorzugt von 30 min bis 2 h.
31.
Verfahren gemäss Ansprüchen 18 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram aus der Mutterlauge durch Filtration durchgeführt wird.
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